ТЕТРАЦИКЛИНЫ

Тетрациклины — группа антибиотиков, характеризующихся общностью химической структуры (четырехчленное нафтаценовое ядро), широким спектром и сходным механизмом антибактериального действия.

Различают природные (биосинтетические) и полусинтетические Тетрациклины. Природные Тетрациклины получают в результате биосинтеза, полусинтетические — путем химической трансформации природных Тетрациклинов. К природным Тетрациклинам относятся окситетрациклин (см.), тетрациклин, деметилхлортетрациклин; к полусинтетическим — метациклин (син. рондомицин), доксициклин (син. вибрамицин), морфоциклин (син. морфолинометилтетрациклин), дитетрациклин, а также выпускаемые за рубежом препараты — миноциклин, пирролидинометилтетрациклин (син. реверин), лизинометилтетрациклин и др.

Первыми из Тетрациклинов были открыты хлортетрациклин (1948), образуемый при биосинтезе Streptomyces aureofaciens, и окситетрациклин (1950), продуцируемый Streptomyces rimosus. Тетрациклин был получен сначала в результате восстановительного дегалоидирования хлортетрациклина, а затем, после выделения высокоактивных штаммов продуцентов (представителей рода Streptomyces), — путем биосинтеза. Природные и полусинтетические Т. сходны между собой по основным свойствам и применению. Тетрациклин — наиболее широко распространенный в медицине антибиотик данной группы, хлортетрациклин в мед. практике не применяют; окситетрациклин используют гл. обр. для получения полусинтетических производных — метациклина и доксициклина.

Тетрациклины — кристаллические порошки желтого цвета; в виде основания плохо растворимы в воде; различные соли. гл. обр. гидрохлориды, растворяются лучше. Наименьшей липофильностью обладает окситетрациклин, средней — тетрациклин, высокой — метациклин и доксициклин, что определяет их разную всасываемость при приеме внутрь.

Различия в спектре антимикробного действия отдельных Т. несущественны и не имеют практического значения. Т. более активны в кислой среде; ионы двух- и трехвалентных металлов, гомогенаты органов и тканей снижают их активность. Т. связываются белками сыворотки крови (22 — 25% введенной дозы), однако эта связь обратима. Т. действуют на вне- и внутриклеточно расположенные микроорганизмы.

Тетрациклины — препараты бактериостатического типа действия. Они ингибируют в бактериальных клетках синтез белка (связываются с 30 S-субъединицами рибосом бактериальных клеток, нарушая трансляцию генетической информации) и подавляют действие ферментов, катализирующих связывание аминоацил-транспортной РНК с акцепторами рибосом. Т. нарушают проницаемость микробной клетки. Они образуют комплексы с двухвалентными катионами металлов. Устойчивость грамотрицательных бактерий к Т. чаще обусловлена внехромосомными факторами — R-плазмидами (см. Конъюгация у бактерий). Устойчивость к Т. обычно сопровождается устойчивостью к другим антибиотикам широкого спектра действия.

Тетрациклины — антибиотики широкого спектра действия (табл.). Они высокоактивны in vitro в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, спирохет, лептоспир, риккетсий, хламидий, нек-рых простейших, малоактивны или не активны в отношении протея, псевдомонад, большинства грибков и вирусов. Стафилококки, в т. ч. анаэробные, чувствительны к 1 мкг/мл антибиотика и менее; возбудители сибирской язвы, газовой гангрены, дифтерии, актиномикоза— к 0.3—1,5 мкг/мл. Рост большинства чувствительных к Т. энтеробактерий (эшерихий, энтеробактера, клебсиелл, сальмонелл, шигелл) подавляется при концентрациях 1 — 25 мкг/мл. В концентрациях 0,5 — 5 мкг/мл тетрациклины подавляют большинство штаммов нейссерий, хотя чувствительность к их действию возбудителя гонореи отличается вариабельностью. Среди неспорообразующих грамотрицательных анаэробов (бактероидов) встречаются чувствительные и устойчивые штаммы. Иногда Т. неэффективны при инфекционных болезнях, вызванных возбудителями, напр. сальмонеллами, чувствительными к ним in vitro.

Применение тетрациклинов в клинике

Тетрациклины применяют при заболеваниях, вызванных чувствительными к ним возбудителями,— ангине, бронхите, плеврите, пневмонии, септическом эндокардите, холецистите, бактериальной и амебной дизентерии, коклюше, гонорее, сыпном и возвратном тифе, трахоме, пситтакозе, инфекциях мочевыводящих путей. Т. эффективны при лечении острого и хронического бруцеллеза (в сочетании со стрептомицином), туляремии, сибирской язвы, при профилактике и лечении холеры, заболеваний, обусловленных микоплазмами. Т. в сочетании с антибиотиками группы аминогликозидов назначают при лечении эндотоксического шока и бактериемии, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. Т. могут быть эффективными при лечении заболеваний, обусловленных микроорганизмами, устойчивыми к бензилпенициллину и стрептомицину.

В связи с широким распространением тетрациклиноустойчивых штаммов микроорганизмов, бактериостатическим типом действия Т., относительно высокой частотой побочных реакций и внедрением в практику новых антибиотиков клин, применение природных Т. ограничено. Их назначают в основном при инфекциях дыхательных путей, мочевыводящих путей, а также в случаях повышенной чувствительности больных к другим антибиотикам. При лечении заболеваний мочевыводящих путей предварительное изучение чувствительности возбудителей к тетрациклинам является обязательным.

Тетрациклины назначают внутрь, а также вводят внутримышечно, внутривенно, в полости. Т. хорошо всасываются при применении внутрь (особенно при приеме натощак): при дозе 0,5 — 1 г максимальные концентрации их в крови (1,5—3,5 мкг/мл) обнаруживают через 2 — 3 часа после приема. Терапевтические концентрации в крови наблюдаются при приеме Т. внутрь в дозе 0,25—0,5 г через каждые 6 — 8 час. Масть Т. не всасывается и выделяется через жел.-киш. тракт.

При внутримышечном введении Т. происходит более полное всасывание и накопление антибиотиков в крови в высоких концентрациях, поэтому их вводят в меньших дозах. Т. плохо проникают через гемато-энцефалический барьер и обнаруживаются в цереброспинальной жидкости в концентрации, составляющей 5 — 10% от наблюдаемой в крови. Концентрация Т. в цереброспинальной жидкости повышается при воспалительных заболеваниях мозга и его оболочек; при длительном внутривенном введении может достигать 5 мкг/мл и более. Терапевтические концентрации Т. создаются в асцитической жидкости, экссудате плевральных и синовиальных полостей. Т. проникают через плаценту и в грудное молоко. В значительных количествах Т. накапливаются в печени, почках, селезенке, легких, в костной ткани, особенно пролиферирующей, в дентине и эмали молочных зубов. Содержание Т. в желчи в 5 — 10 раз превышает концентрацию в крови. Т. выводятся из организма гл. обр. почками путем клубочковой фильтрации и через желудочно-кишечный тракт. С мочой выводится 10—25% принятого внутрь антибиотика и 20—70% введенного внутривенно. В среднем через жел.-киш. тракт выводится 20—50 % принятой дозы. При нарушении выделительной функции почек экскреция тетрациклинов уменьшается, а концентрация их в крови увеличивается.

Тетрациклин в таблетках или капсулах принимают внутрь натощак, 3—4 раза в сутки. Для взрослых разовая доза 0,25 г, высшая суточная доза 2 г. Детям до 8 лет Т. не назначают; суточная доза для детей старше 8 лет 20—25 мг/кг. Продолжительность курса лечения 5—10 дней и более; после 4—7-дневного перерыва возможны повторные курсы. Формы выпуска тетрациклина (основания или гидрохлорида) для приема внутрь: таблетки и капсулы, содержащие 0,05; 0,1 и 0,25 г антибиотика. Для предупреждения кандидоза выпускают таблетки препарата с нистатином.

Тетрациклина гидрохлорид для внутримышечного введения (можно вводить также в полости) назначают при невозможности пли затруднении приема внутрь, а также при тяжелом течении заболевания. Разовая доза для взрослых 0,05—0,1 г; для детей 8—10 лет 0,05 г, 10—14 лет 0,06 г. Препарат вводят 2—3 раза в день с 1 — 2% р-ром новокаина. Форма выпуска: стерильный порошок во флаконах по 0,1 г.

Глазная мазь тетрациклина содержит 10 мг тетрациклина основания в 1 г основы; ее назначают 3—5 раз в день при лечении конъюнктивита, блефарита, кератита, язв роговицы, трахомы и других заболеваний глаз, вызванных чувствительными к тетрациклину возбудителями.

Кожная мазь тетрациклина содержит 30 мг тетрациклина основания в 1 г основы; ее используют при лечении заболеваний кожи (угревидной сыпи, стафилодермии, фолликулитов, трофических язв и др.), вызванных чувствительными к тетрациклину возбудителями.

Дитетрациклиновая глазная мазь содержит 1,5 мг дитетрациклина (N,N'-дибензилэтилендиамино - диметилдитетрациклина) пролонгированного действия в 1 г основы. Местно при однократном применении обеспечивает терапевтическую концентрацию, к-рая сохраняется в течение 48— 72 час.

Морфоциклин (N - морфолинометилтетрациклин) — карбоксамидное производное тетрациклина для внутривенного введения. Морфоциклин назначают при тяжелом течении заболеваний, вызванных чувствительными к Т. возбудителями. Морфоциклин вводят 1—2 раза в день в дозе 0,1 — 0,15 г в виде 1,25 — 2,5% р-ра, приготовленного непосредственно перед введением на 5% р-ре глюкозы. Форма выпуска: стерильный порошок во флаконах по 0,1 и 0,15 г.

Олететрин (тетраолеан, сигмамицин) — комбинированная лекарственная форма тетрациклина основания и олеандомицина фосфата в соотношении 2:1. Препарат обладает более широким спектром действия по сравнению с другими Т. Показания и противопоказания к назначению олететрина, дозы, формы выпуска — см. Олететрин.

Метациклин — полусинтетическое производное окситетрациклина. По спектру и механизму антибактериального действия аналогичен тетрациклину. Основной особенностью метациклина является хорошая всасываемость при приеме внутрь и длительное сохранение терапевтических концентраций в крови (в течение 12 час.). После приема внутрь в дозе 0,15 г максимальные концентрации в крови создаются через 2—3 часа. Он хорошо проникает в ткани и жидкости организма. При заболеваниях средней тяжести суточная доза для взрослых составляет 0,6 г, при тяжелом течении она может быть удвоена; препарат применяют 2 — 3 раза в день. Детям старше 8 лет метациклин назначают из расчета 7,5—10 мг/кг 2—3 раза в день. Форма выпуска: капсулы по 0,15 и 0,3 г.

Доксициклин — полусинтетическое производное окситетрациклина. По спектру и механизму антибактериального действия близок другим Т.; по степени активности в отношении стафилококков, стрептококков, энтерококков в ряде случаев превосходит другие Т. Важными преимуществами доксициклина являются его лучшая всасываемость при приеме внутрь по сравнению с тетрациклином и метациклином, пролонгированное действие, лучшее проникновение через тканевые барьеры. Показания к назначению доксициклина такие же, как при применении других Т., однако эффект достигается при использовании значительно более низких доз и 1—2-разовом введении в день. Для взрослых суточная доза составляет 0,1 г один раз в день (начальная доза 0,1 г 2 раза в день). При тяжелом течении болезни препарат вводят по 0,1 г 2 раза в день. Детям старше 8 лет препарат назначают из расчета 5 мг/кг в первые сутки и 2 мг/кг в последующие. Продолжительность курса 7—10 сут. Прием препарата во время еды снижает возможное раздражающее действие. Форма выпуска: капсулы по 0,05 и 0,1 г.

Побочное действие наблюдается весьма часто (до 30% случаев применения Т.). Наименее токсичны тетрациклин и доксициклин, промежуточное положение занимает окситетрациклин. Токсическое действие Т. чаще наблюдается при внутривенном введении препаратов в высоких дозах. При нормальной функции почек и печени токсические явления носят обратимый характер. В случаях нарушения выделительной фу и кцп и почек и нефропатии беременных возможно тяжелое гепатотоксическое действие, вплоть до жировой дистрофии печени. При пероральном введении наблюдаются нарушения со стороны жел.-кши. тракта — пониженно аппетита, тошнота, рвота, метеоризм, понос (до 15% случаев). Диспептические явления могут быть связаны с прямым раздражающим действием Т. на стенку кишечника или обусловлены дисбактериозом. К проявлениям раздражающего действия Т. относится язвенный или везикулярный стоматит (см.). В ряде случаев после 4—7 дней лечения Т. развивается аноректальный или гениторектальный синдром (колит, проктит, прурит, вульвовагинит и др.). Аллергические реакции наблюдаются в 4% случаев и проявляются кожными высыпаниями, дерматитами, поражением слизистых оболочек (см. Аллергия). Частота возникновения фотодерматозов зависит от дозы антибиотика и интенсивности инсоляции. При приеме Т. возможно нарушение нормальной микрофлоры, при этом у ослабленных больных с тяжелыми заболеваниями развиваются суперинфекции, вызываемые устойчивыми к Т. штаммами микроорганизмов (стафилококк, протей, грибки рода Candida и др.).

Способность Тетрациклинов накапливаться в костной ткани особенно опасна при их назначении беременным (накопление в костном скелете плода может сопровождаться замедлением роста костей). Накопление Т. в дентине и эмали молочного зуба приводит к их потемнению, гипоплазии эмали, увеличению частоты кариеса (составляет до 20% случаев применения Т. и редко возникает при назначении доксициклина). Возможно действие Т. на кроветворение. Тяжелые побочные реакции (синдром Фанкони) могут развиваться под действием продуктов распада Т., особенно у лиц с почечной недостаточностью (см. Фанкони нефронофтиз).

Таблица. Антимикробный спектр тетрациклинов

* Большой диапазон МПК объясняется неодинаковой чувствительностью различных штаммов, входящих в данный вид микроорганизмов.

** Spp.- множественное число от слова species — вид; напр. Brucella spp. означает, что в ату рубрику включены различные виды рода Brucella.

Библиогр.: Навашин С. М. и Фомина И. Рациональная антибиотикотерапня, М., 1982.

С. М. Навашин, И. Фомина