ЛИПОПРОТЕИДЫ

Липопротеиды (греч. lipos жир + протеиды; син. липопротеины) — комплексы липидов с белками; входят в состав всех живых организмов, выполняют важнейшую функцию транспорта и запасания липидов, являются необходимой составляющей различных морфологических структур клетки; содержание липопротеидов в крови является важным диагностическим тестом при ряде заболеваний. Липопротеиды, как и другие группоспецифические вещества, используются в суд.-мед. практике для идентификации вещественных доказательств, а также при установлении спорного отцовства или материнства.

Липопротеиды условно делят на свободные, или растворимые в водной среде (Липопротеиды плазмы крови, молока, желтка яиц и др.), и структурные (Липопротеиды мембран клеток, миелиновой оболочки нервов, хлоропластов растений и др.).

Классификация Липопротеидов основана гл. обр. на их поведении при электрофорезе (см.). Л., в отличие от других белков, имеют сравнительно низкую плотность, поэтому при ультрацентрифугировании в солевых р-рах они флотируют (всплывают). Скорость флотации характеризуется коэффициентом флотации sf и выражается в сведбергах (S). Символ sf обычно используют тогда, когда плотность растворителя равна 1,063 г/мл; если же плотность растворителя равна 1,21 г/мл, для обозначения коэффициента флотации исиользуют символ F_1,21. При электрофорезе Л. движутся в зоне α- и β-глобулинов, отсюда и обозначения: альфа-липопротеиды, пре-бета-липопротеиды, бета-липопротеиды. Белковые компоненты Л. (аполипопротеиды) по одной номенклатуре обозначают как апо-А, апо-В, апо-С и т. д., по другой — по их С-концевым аминокислотным остаткам: аполипопротеид-ала, аполипопротеид-глу и т. п. В каждом классе Л. имеется обычно несколько аполипопротеидов.

Наиболее изученными являются Л. плазмы крови человека. Они делятся на четыре класса: хиломикроны, Л. очень низкой плотности (ЛОНП), Л. низкой плотности (ЛИП) и Л. высокой плотности (ЛВП). По электрофоретической подвижности Л. подразделяют на пре-бета-липопротеиды (ЛОНП), бета-липопротеиды (ЛНП), альфа-липопротеиды (ЛВП).

Помимо этих классов Липопротеидов, в плазме крови иногда обнаруживают необычные Л. Примером могут служить так наз. флотирующие (всплывающие) бета-липопротеиды. Такие Л. флотируют подобно липопротеидам очень низкой плотности при плотности р-ра 1,006 г/мл, но обладают электрофоретической подвижностью, близкой к электрофоретической подвижности (бета-липопротеидов.

Л. значительно различаются по хим. составу, напр, отношение количества белка к количеству липидов в хиломикронах составляет примерно 1 : 99, а у Л. высокой плотности — 50 : 50. В норме Л. сыворотки крови содержат —350 мг% альфа-липопротеидов и —450 мг% липопротеидов.

Большие различия наблюдаются и в физ.-хим. свойствах Л. (табл. 1).

Липопротеиды имеют мицеллярное строение. Возможно, что мицеллы состоят из ядра, образованного гидрофобными компонентами липидов, и наружного слоя, состоящего из белка и полярных групп фосфолипидов. Детали строения Л. пока не известны.

Образование хиломикронов и небольшой части Л. низкой и очень низкой плотности происходит в эпителиальных клетках тонкой кишки; Л. очень низкой плотности и Л. высокой плотности синтезируются гл. обр. в печени; Л. низкой плотности образуются в крови в результате действия на Л. очень низкой плотности фермента липопротеидлипазы (см.). Период полураспада хиломикронов меньше часа, Л. очень низкой плотности — 2—4 часа, Л. низкой плотности — 2—4 сут., Л. высокой плотности — 5 сут.

Функции Л. в организме весьма разнообразны. Хиломикроны осуществляют транспорт жиров нищи, Л. очень низкой плотности переносят к месту утилизации триглицериды эндогенного происхождения, а Л. низкой плотности переносят в клетки холестерин; функции Л. высокой плотности пока полностью пе выяснены, однако некоторые авторы отмечают их антиатерогенные свойства.

Для определения концентрации Л. в плазме крови необходимо предварительно провести их фракционирование. Напр., Л. очень низкой плотности и Л. низкой плотности можно осадить гепарином (см. Бурштейна метод), при этом Л. высокой плотности остаются в надосадочной жидкости. Лучшим способом разделения Л. является препаративное ультрацентрифугирование.

Гистохимические методы определения липопротеидов в тканях

Л. входят в состав клеточных мембран, мембран митохондрий, ядра, микро-сом, пластинчатого комплекса (аппарата Гольджи). Гистохим, методы определения Л. в тканях основаны на экстрагировании липидов из липидно-белкового комплекса Л., поэтому методы определения Л. идентичны методам определения липидов в тканях (см .Липиды). Однако в связи с гем, что липиды в Л. прочно связаны с белком, ткани нуждаются в предварительной обработке. Так, именно при окраске мазков крови на липиды было обнаружено, что при обработке мазков органическими к-тами (уксусной, лимонной, щавелевой, муравьиной) с последующим окрашиванием созревающим р-ром судана черного В в 70% спирте усиливается окраска митохондрий в лимфоцитах, начинают окрашиваться тромбоциты. Многие структуры, содержащие Л., начинают окрашиваться также после длительного промывания срезов или после сушки их в горячем воздухе, а также после нагревания до кипения в спиртовом р-ре судана черного В.

Число методов определения Л. в тканях (связанных липидов) очень невелико. Наиболее распространен метод Беренбаума с применением судана черного В, растворенного в ацетоне, при окрашивании к-рым связанные липиды хроматина, ядрышек, гранул нейтрофильных лейкоцитов приобретают черный цвет. Для научно-исследовательской работы при определении Л. в замороженных срезах рекомендуют бенз(а)пирен — кофеиновый метод Берга. Среди методов электронной гистохимии также существует очень небольшое число методов для определения Л. При этом часто приходится прибегать к параллельному исследованию с помощью световой микроскопии. При фиксации тканей для электронно-микроскопического исследования в р-ре четырехокись осмия - йодид цинка интенсивно контрастируются такие компоненты клетки, как пластинчатый комплекс, лизосомы, гранулярная эндоплазматическая сеть, митохондрии. Считают, что эту реакцию дают Л., входящие в состав мембран клеточных органелл.

Нарушения липопротеидного обмена

Нарушения обмена Липопротеидов разнообразны. Они могут быть связаны с нарушением скорости образования Л. в печени и катаболизма Л. в организме или скорости трансформации одного класса Л. плазмы крови в другой, а также с образованием в печени аномальных или патологических Липопротеидов и, наконец, с формированием аутоиммунных комплексов липопротеид — антитело. В целом концентрация в крови того или иного класса Л. зависит гл. обр. от сбалансированности двух процессов: скорости их образования и поступления в кровь и быстроты их элиминации из крови.

О нарушениях обмена Л. обычно судят по качественным и количественным изменениям их содержания в плазме (сыворотке) крови. Такие изменения объединяют общим термином «дислипопротеинемии». Сюда входят такие понятия, как гипер- и гиполипопротеинемия — повышенное или пониженное содержание в плазме крови одного, реже двух классов Л.; алипопротеинемия — отсутствие какого-то класса Л. в крови.

Гиперлипопротеинемия

Фредриксон (D. S. Fredrickson) и соавторы предложили классификацию гиперлипопротеинемий, включающую наиболее часто встречающиеся нарушения обмена Липопротеидов у человека. В 1970 г. она была одобрена экспертами ВОЗ с небольшими дополнениями. В соответствии с этой классификацией различают следующие пять типов гиперлипопротеинемии.

I тип — гиперхиломикронемия («индуцированная жирами Липемия»). Основное изменение в Л. крови заключается в постоянном и высоком содержании хиломикронов. Концентрация триглицеридов в крови резко повышена, концентрация холестерина либо в пределах нормы, либо слегка повышена, величина отношения холестерин : триглицериды всегда меньше 0,15. В основе этого типа гиперлипопротеинемии лежит недостаточность фермента липопротеидлипазы, носящая, очевидно, наследственный характер.

Клинически этот тип нарушения обмена Л. проявляется в раннем детском возрасте прежде всего отложением липидов в коже в виде эруптивных ксантом (см.), в печени и селезенке (гепатоспленомегалия). Часто наблюдаются приступы кишечной колики. Этот тип гиперлипопротеинемии встречается крайне редко, обычно носит семейный характер и для него не характерно развитие атеросклероза.

II тип — гипербеталипопротеинемия. Этот тип гиперлипопротеинемии делят на два подтипа: Па, характеризующийся высоким содержанием в крови Л. низкой плотности бета-липопротеидов), и IIб, характеризующийся высоким содержанием одновременно двух классов Л.— Л. низкой плотности (бета-липопротеидов) и Л. очень низкой плотности (пре-бета-липопротеидов). При II типе гиперлипопротеинемии отмечается высокое, а в некоторых случаях очень высокое содержание холестерина в крови. Иногда при высокой гиперхолестеринемии (см.) может наблюдаться отложение холестерина в кожу в виде бугорчатых и плоских ксантом, а также в сухожилия и роговицу глаза (липоидная дуга роговицы). Содержание триглицеридов в крови может быть либо нормальным (IIа тип), либо повышенным (IIб тип).

При II типе гиперлипопротеинемии развивается ишемическая болезнь сердца (см.). Внезапная смерть от инфаркта миокарда в детском и юношеском возрасте наблюдается, как правило, у лиц со II типом гиперлипопротеинемии с гомозиготной наследственностью. У гетерозигот со II типом гиперлипопротеинемии ишемическая болезнь сердца развивается в более позднем возрасте и протекает пе столь остро.

III тип — «флотирующая» гиперлипопротеинемия, или дисбеталипопротеинемия. Основное изменение в качественном составе Л. крови заключается в появлении Л. с необычно высоким содержанием холестерина и высокой электрофоретической подвижностью (патологические, или флотирующие, бета-липопротеиды или Л. очень низкой плотности). Эти патол. Л. накапливаются в крови вследствие нарушения превращения пре-бета-липопротеидов в бета-липопротеиды.

При этом типе гиперлипопротеинемии в крови повышено содержание холестерина и триглицеридов, причем величина отношения концентрации холестерина к концентрации триглицеридов часто бывает близка к 1, хотя может варьировать от 0,3 до 2.

Нередко у больных с III типом гиперлипопротеинемии наблюдается патол, толерантность к углеводам. Углеводная диета у таких больных приводит к стойкому и наиболее выраженному по сравнению с другими типами гиперлипопротеинемии нарастанию содержания триглицеридов в крови. III тип гиперлипопротеинемии часто сочетается с различными проявлениями атеросклероза (см.), в т. ч. с ишемической болезнью сердца и поражением сосудов ног. У части больных при особенно высоком содержании холестерина и триглицеридов в крови наблюдается отложение липидов в коже в виде плоских, бугорчатых и эруптивных ксантом.

III тип гиперлипопротеинемии встречается редко и преимущественно у взрослых.

IV тип — гиперпребеталипопротеинемия («индуцированная углеводами Липемия»). Основное изменение в Л. крови состоит в повышении концентрации Л. очень низкой плотности (пре-бета-липопротеидов). Этот тип гиперлипопротеинемии характеризуется высоким содержанием в крови триглицеридов при нормальном или относительно невысоком уровне холестерина.

V части больных с IV типом гиперлипопротеинемии отмечается снижение толерантности к углеводам; в ответ на углеводную диету у таких больных нарастает концентрация триглицеридов в крови, однако в меньшей степени, чем у больных с III типом гиперлипопротеинемии. Клинически IV тип гиперлипопротеинемии характеризуется развитием атеросклероза коронарных сосудов, проявляющегося ишемической болезнью сердца. У ряда больных гиперпребеталипопротеинемия сочетается с Диабет сахарный).

При очень высокой концентрации триглицеридов в крови липиды могут откладываться в коже в виде эруптивных ксантом. Гиперлипопротеинемия IV типа развивается преимущественно у взрослых людей и представляет собой весьма распространенный тип гиперлипопротеинемии.

V тип — гиперхиломикронемия и гиперпребеталипопротеинемия («смешанная гиперлипемия»). Основные изменения в Л. крови заключаются в повышении концентрации хиломикронов и Л. очень низкой плотности (пре-бета-липопротеидов), причиной к-рого является пониженная активность липопротеидлипазы. Содержание триглицеридов в крови таких больных повышено, в некоторых случаях до очень высоких цифр, концентрация холестерина в норме или несколько повышена. Величина отношения холестерин : триглицериды колеблется от 0,15 до 0,6. Клинически V тип гиперлипопротеинемии проявляется теми же симптомами, что и I тип. Иногда V тип гиперлипопротеинемии сочетается со скрытым или умеренно выраженным сахарным диабетом. Обычно при этом типе нарушения обмена Л. реже наблюдается ишемическая болезнь сердца, чем при II, III и IV типах. В отличие от I типа гиперлипопротеинемии, при к-ром наблюдается резко выраженная недостаточность липопротеидлипазы, при V типе активность этого фермента только слегка понижена. Первичная гиперлипопротеинемия V типа встречается у взрослых и не имеет широкого распространения.

Перечисленные типы гиперлипопротеинемии могут быть генетически обусловленными, и в этом случае они относятся к первичным заболеваниям семейного характера. Однако, несмотря на наследственную природу, течение и выраженность семейных гиперлипопротеинемий во многом зависят от алиментарных, гормональных, эмоциональных и других факторов. Повышение содержания Л. в крови, обусловленное какими-либо заболеваниями, относится к категории вторичных гиперлипопротеинемий и их течение во многом определяется этими заболеваниями.

Гиперальфалипопротеинемия. Описаны случаи семейной гиперальфалипопротеинемии, а также повышение относительного содержания Липопротеидов этого класса в крови у спортсменов — бегунов на дальние дистанции. Обычно критерием гиперальфалипопротеинемии служит содержание холестерина и фракции альфа-липопротеидов, легко определяемое в плазме крови после предварительного осаждения бета- и пре-бета-липопротеидов гепарином в присутствии ионов марганца или кальция (см. Бурштейна метод). Так, если концентрация альфа-липопротеидного холестерина в крови мужчин среднего возраста превышает 80 мг%, есть основания расценивать это как признак гиперальфалипопротеинемии. Гиперальфалипопротеинемию следует рассматривать как благоприятную для организма «патологию», поскольку альфа-липопротеиды обладают антиатерогенным действием. Некоторые авторы относят гиперальфалипопротеинемию к факторам долголетия.

Алипопротеинемия

Реже, чем повышение содержания Липопротеидов некоторых классов в крови, встречается другое нарушение обмена, проявляющееся снижением или даже полным отсутствием в крови Л. того или иного класса.

Известно наследственное заболевание — танжерская болезнь, или аальфалипопротеинемия, впервые обнаруженная у жителей Танжера и характеризующаяся отсутствием в крови нормальных Л. высокой плотности (a-липопротеидов) и появлением аномальных Л., обозначаемых как Л. высокой плотности Т. Концентрация общего холестерина в крови у больных танжерской болезнью ниже нормы, однако относительное содержание этерифицированного холестерина повышено. В связи с этим отмечают накопление эфиров холестерина в ретикулоэндотелиальной системе, сопровождающееся гепатоспленомегалией. Для танжерской болезни характерны изменения со стороны небных миндалин — тонзиллит с оранжевым и желто-серым налетом. Несмотря на низкую концентрацию общего холестерина в крови, у больных танжерской болезнью наблюдают раннее развитие атеросклероза и ишемической болезни сердца, что, очевидно, связано с отсутствием в крови нормальных Л. высокой плотности.

Другая наследственная патология такого типа — абеталипопротеинемия (см.) характеризуется отсутствием в крови не только бета-липопротеидов, как считали ранее, но и пре-бета-липопротеидов и хиломикронов. Главный метаболический дефект в этом случае связан с угнетением в печени синтеза белка апо-В, необходимого для формирования Л. перечисленных выше классов. У лиц, страдающих абеталипопротеинемией, отмечается нарушение всасывания пищевых жиров. Часто наблюдается атаксическая невропатия, пигментный ретинит и акантоз.

Гиполипопротеинемия

Менее выражено с клин, точки зрения протекают гипоальфа- и гипобеталипопротеинемия. Гипоальфалипопротеинемия нередко встречается у лиц с повышенным содержанием бета- или пре-бета-липопротеидов в крови (соответствует II, IV и V типам гиперлипопротеинемии). Долгое время гипоальфалипопротеинемия не привлекала к себе пристального внимания, особенно если она обнаруживалась на фоне гипер-бета- и гиперпре-бета-липопротеинемии, которые в основном и вызывали озабоченность врача. Вместе с тем сочетание гипоальфалипопротеинемии с перечисленными выше типами гиперлипопротеинемии в значительной степени усиливает риск развития атеросклероза и связанных с ним осложнений. По-видимому, в большинстве случаев гипоальфалипопротеинемия имеет вторичную природу.

Семейная гипобеталипопротеинемия чрезвычайно редкое заболевание. Оно характеризуется низким содержанием p-липопротеидов в крови. Клин, признаки гипобеталипопротеинемии или отсутствуют или проявляются нарушением всасывания жиров в кишечнике. У взрослых людей с гипобеталипопротеинемией ишемическая болезнь сердца не выявлена.

Известно наследственное заболевание, называемое ЛХАТ-недостаточность. В основе его лежит врожденное подавление синтеза фермента лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), который катализирует этерификацию холестерина в плазме крови. Вследствие нарушения этерификации холестерина изменяется хим. состав и морфология Л. всех классов. Наиболее характерное изменение в Л. высокой плотности — это появление фракции дискообразных частиц, представляющих собой двухслойные мембраны, содержащие неэтерифицированный холестерин, фосфолипиды и белки — апопротеиды. Во фракции Л. низкой плотности появляются так наз. липопротеиды-X, состоящие в основном из неэтерифицированного холестерина, фосфолипидов, апопротеидов С и альбумина. Для этого заболевания характерно отложение и накопление неэтерифицированного холестерина в почках, селезенке, роговице глаза, мембране эритроцитов. Клинически эти изменения проявляются гипохромной роговицы (см.) и др. Появление липопротеидов-Х наблюдается также при обтурационной болезни печени.

При определенных условиях Липопротеиды плазмы крови могут функционировать как аутоантигены (см.), вызывая образование антител и в конечном счете — аутоиммунных комплексов антиген — антитело. Появление таких комплексов установлено при миеломной болезни, ревматоидном синдроме, макроглобулинемии, а также при атеросклерозе. Существует, по-видимому, несколько разновидностей аутоиммунных комплексов липопротеид — антитело, отличающихся как по антигену, так и по антителу. Антиген в таких комплексах содержит значительные количества липидов и образование комплексов часто сопровождается гиперлипидемией. Согласно аутоиммунной теории патогенеза атеросклероза, предложенной А. Н. Климовым с сотр., аутоиммунные комплексы обладают большей атерогенностью, чем сами Л., и способны инициировать атеросклеротический процесс.

Лечение нарушений липопротеидного обмена. Если нарушения обмена Л. имеют вторичную природу, т. е. вызваны каким-то заболеванием или действием таких факторов, как переедание, малоподвижный образ жизни, хрон, употребление алкоголя и т. п., главное внимание должно быть направлено на лечение основного заболевания или устранение вредных факторов. Уже одно это часто приводит к нормализации содержания Л. в крови. При V типе гиперлипопротеинемии успешно применяют внутривенное введение гепарина, который активирует липопротеидлипазу, в результате чего плазма крови просветляется (при I типе гиперлипоиротеинемии, при к-рой нарушен синтез липопротеидлипазы, введение гепарина не дает эффекта).

При лечении первичных гиперлипопротеинемий на первое место следует поставить диетотерапию, напр, замену природных жиров синтетическими, содержащими короткоцепочечные жирные к-ты, при гиперлипопротеинемии I типа. В тех случаях, когда диета недостаточно корригирует нарушения обмена Л., рекомендуется применение средств, снижающих концентрацию холестерина и триглицеридов в крови (табл. 2)

Методы лечения алипопротеинемий пока не разработаны.

Таблицы

Таблица 1 Показатели, характеризующие физико-химические свойства липопротеидов плазмы крови человека

Таблица 2. Лечебные подходы при различных типах гиперлипопротеинемии

Библиография: Гайер Г. Электронная гистохимия, пер. с нем., с. 49, М., 1974; Карманский И. М., Левитова E. Н. и Шпикитер В. О. Свойства, строение и роль липопротеидов сыворотки крови, в кн.: Успехи биол, хим., под ред. Б. Н. Степаненко, т. 16, с. 89, М., 1975; Климов А. Н. Липопротеиды плазмы крови, в кн.: Липиды, Структура, биосинтез, превращения и функции, под ред. С. Е. Северина, с. 57, М., 1977; Климов А. H. и Никульчева H. Г. Типы гиперлипопротеинемий, их связь с атеросклерозом и лечение, Кардиология, т. 12, № 6, с. 133, 1972, библиогр.; Климов А. Н., Никульчева Н. Г. и Криворученко И. В. Фенотипирование гиперлипопротеинемий, там же, т. 14, № 12, с. 103, 1974; Превентивная кардиология, под ред. Г. И. Косицкого, с. 260, М., 1977; Туманов А. К. и Томилин В. В. Наследственный полиморфизм изоантигенов и ферментов крови в норме и патологии человека, М., 1969; Blood lipids and lipoproteins, quantitation, composition and metabolism, ed. by G. J. Nelson, N. Y.— L., 1972; Hyperlipidemia, diagnosis and therapy, ed. by B. M. Rifkind a. R. I. Levy, N. Y.. 1977; The metabolic basis of inherited disease, ed. by J. B. Stanbury a. o., N. Y., 1972; Structural and functional aspects of lipoproteins in living systems, ed. by E. Tria a. A. M. Scanu, L.— N. Y., 1969.

В. О. Шпикитер; T. H. Дрозд (гист.), А. Н. Климов (нарушение обмена).