ЛИПИДОЗЫ

Липидозы (lipidosis; липид(ы) + -osis; устар. липоидозы) — группа заболеваний, характеризующихся нарушением липидного обмена и носящих в большинстве случаев наследственный характер. Причиной наследственных (первичных) Липидозов чаще бывает генетический дефект какого-либо фермента. Большинство Липидозов является болезнями накопления (см. липопротеидов (см.), в клетках или биол, жидкостях организма обнаруживают аномально большие количества нерасщепленного субстрата соответствующего фермента. Классификация окончательно не разработана, механизмы возникновения Липидозов продолжают изучаться.

Большая группа Липидозов — гликолипидозы (см. гликолипидов (см.). Наиболее распространенные гликолипиды в организме человека — сфингогликолипиды, поэтому заболевания, связанные с нарушением обмена углеводной части их молекул, носят самостоятельное название «сфингогликолипидозы». Таким образом, термины «гликолипидозы» и «сфингогликолипидозы» близки. Однако, строго говоря, эти термины не являются синонимами широко используемого в литературе термина «сфинголипидозы», объединяющего более широкую группу наследственных болезней с нарушением обмена (в основном распада) не только углеводного, но и липидного компонента липидов этого класса. Несмотря на то, что большинство известных сфинголипидозов представляет собой сфингогликолипидозы, к этой же группе болезней относятся заболевания, при которых генетически обусловлено отсутствие ферментов, катализирующих распад липидного компонента сфингогликолипидов (напр., при болезни Фарбера отсутствует фермент церамидаза) или катализирующих отщепление остатков неуглеводной природы, таких как фосфохолин (напр., сфингомиелиназа при болезни Ниманна—Пика) или сульфат (напр., арилсульфатаза А при метахроматической лейкодистрофии).

Наследственно обусловленное нарушение обмена ганглиозидов (гликолипидов, углеводная часть молекулы которых содержит остаток сиаловой кислоты) является причиной ганглиозидозов. К ганглиозидозам относится болезнь Тея—Сакса (GM2-ганглиозидоз, тип I), в мозге больных этой болезнью накапливаются значительные количества Ом2-ганглиозида в отсутствие гексозаминидазы А, для к-рой Gm2-ганглиозид является субстратом (см. Амавротическая идиотия). При так наз. нулевом варианте болезни Тея—Сакса — болезни Сандгоффа (Gm2-ганглиозидозе II типа) в тканях больных отсутствуют активности гексозаминидаз А и В. Кроме болезни Сандгоффа, различают юношеский GM2-ганглиозидоз III типа, или болезнь Бернгеймера—Зайтельбергера, характеризующийся уменьшением активности гексозаминидазы А, и инфантильный (детский) GM2-ганглиозидоз, вариант АВ, при к-ром активность гексозаминидаз А и В не изменяется, но отсутствует специфический термолабильный фактор, необходимый для расщепления Gm2-ганглиозида гексозаминидазой А. Этот тип GM2-ганглиозидоза может быть выявлен только в том случае, если в качестве субстрата используется природный GM2-ганглиозид, т.к. на расщепление синтетического субстрата специфический белковый фактор влияния не оказывает. К частичным ганглиозидозам, связанным с нарушением распада GM1-ганглио-зида, относятся генерализованный GM1-ганглиозидоз, или болезнь Нормана—Ландинга (отсутствуют бета-галактозидазы А, В и С), и юношеский GM1-ганглиозидоз, или болезнь Дерри (значительно снижена активность В- и С-форм бета-галактозидазы).

Имеются сведения о новом типе гликолипидоза — GM3-ганглиозидозе, развитие к-рого связано не с накоплением нерасщепившихся ганглиозидов, т. е. с генетически обусловленным блоком их катаболизма, а с нарушением их биосинтеза. Накопление в печени и мозге больных этой болезнью GM3-ганглиозида происходит в результате отсутствия специфической N-ацетилгалактозаминилтрансферазы, катализирующей превращение GM3-ганглиозида в GM2-ганглиозид.

Болезнь Фабри — единственная среди гликолипидозов, при к-рой генетический дефект определенно связан с X-хромосомой; она обусловлена дефицитом активности церамидтригексозид-альфа-галактозидазы А (см. Фабри болезнь). При болезни Фабри в тканях больных, а также в их лейкоцитах и фибробластах накапливается большое количество церамидтригексозида, который выводится с мочой.

Один из очень распространенных гликолипидозов — болезнь Гоше (см. Глюкозидазы) при этой болезни снижается в разной степени в зависимости от формы болезни вплоть до полного отсутствия. Для наиболее тяжелой инфантильной формы болезни остаточная активность глюкоцереброзидазы составляет менее 9% от активности фермента в норме. Юношеская форма болезни характеризуется 10 — 17% остаточной активности глюкоцереброзидазы, а взрослая форма — даже 40% активности фермента. Существование различных форм болезни Гоше обусловлено, по-видимому, различными мутациями в одном и том же (или сходных) генетическом локусе, контролирующем образование глюкоцереброзидазы.

В основе патогенеза глобоидноклеточной лейкодистрофии (болезни Краббе) и семейной метахроматической лейкодистрофии Гринфилда— Шольца (см. Лейкодистрофии) лежит генетически детерминированный дефицит бета-галактозидазы (церамидгалактозидазы) и цереброзидсульфатазы (арилсульфатазы А). При болезни Краббе продуктом накопления является церамидгалактозид (галактоцереброзид), а при семейной метахроматической лейкодистрофии в нервных клетках, нервных волокнах, в глие ц. н. с., а также в сетчатке глаз, канальцах ночек и лейкоцитах накапливаются цереброзид-сульфатиды.

По клинической картине на болезнь Краббе похож муколипидоз, однако при нем объем внутренних органов не увеличивается и количество мукополисахаридов в моче остается в норме.

При генетически обусловленном дефекте сфингомиелиназы в ретикуломакрофагальной системе и головном мозге, а также в мезенхимальных и эпителиальных элементах многих органов накапливается большое количество сфингомиелина. В костном мозге появляются многоядерные макрофаги — клетки Пика (см. Ниманна-Пика болезнь).

При мукополисахаридозах (см.) также отмечают значительные изменения в обмене липидов, преимущественно гликолипидов, холестерина и фосфолипидов .

В 1888 г. американский невропатолог и психиатр Деркум (F. X. Dercum) впервые описал нейроэндокринное заболевание, характерным проявлением к-рого было образование под кожей множественных болезненных липом. Предполагают, что эта болезнь носит наследственный характер, т. к. ее наблюдали у нескольких членов одной семьи (см. Деркума болезнь ).

При генетическом дефекте панкреатической липазы утрачивается способность полностью переваривать жиры. Ок. 50—80% жиров, поступающих с пищей, выделяется с калом, который отличается маслянистой консистенцией. Недостаточность кислой липазы является причиной болезни Вольмана, при к-рой во внутренних органах обнаруживаются «пенистые» клетки, содержащие большое количество триглицеридов и холестерина. Заболевание характеризуется обызвествлением надпочечников, гепатоспленомегалией и ксантом (см.).

Ксантоматоз сопровождает и липопротеинемию I типа [по Фредриксону (D. S. Fredrickson)], развивающуюся вследствие генетического дефекта Липопротеиды).

Другая наследственная патология такого типа — абеталипопротеинемия (см.) характеризуется отсутствием в крови не только бета-липопротеидов, но и пре-бета-липоиротеидов и хиломикронов. В этом случае главный метаболический дефект связан с угнетением синтеза белка апо-В в печени. Этот белок необходим для формирования перечисленных липопротеидов. Известно наследственное заболевание, вызванное недостаточностью лецитин: холестерин — ацилтрансферазы (так наз. ЛХАТ-недостаточность). Этот фермент катализирует этерификацию холестерина. В результате нарушения этерификации холестерина состав и морфология липопротеидов плазмы крови изменяются. Для этого заболевания характерно отложение неэтерифицированного холестерина в селезенке, почках, роговице, эритроцитарной мембране. Клинические проявления его — гипохромная анемия, почечная недостаточность, спленомегалия, помутнение роговицы и т. д. Кроме того, в крови появляются аномальные липопротеиды-X.

Приобретенные (вторичные) Липидозы обычно связаны с нарушением обмена холестерина. К ним относятся заболевания опухолевой природы, получившие название гистиоцитозов (см.), а также вторичный гиперхолестеринемический ксантоматоз и вторичный гиперлипемический ксантоматоз. В группу гистиоцитозов входят острый системный прогрессирующий гистиоцитоз (болезнь Леттерера—Сиве), хрон, системный прогрессирующий гистиоцитоз (болезнь Хенда—Шюллера—Крисчена) и эозинофильная гранулема. Болезнь Xенда—Шюллера—Крисчена напоминает некоторые сфинголипидозы. В основе патол, процесса при этой болезни лежит нарушение обмена холестерина. Клин, проявление ее — ксантоматоз с дистрофией костной ткани и внутренних органов, вызванной отложением холестерина и его эфиров, триглицеридов и фосфатидов в пролиферирующих гистиоцитах, приобретающих пенистый вид и превращающихся в многоядерные гигантские макрофаги.

Местным проявлением ряда патологических процессов и болезней являются вторичные локальные Л., которые могут быть связаны с деструкцией тканей, богатых липидами, с образованием аномальных количеств липидов при тех или иных патол, процессах, с местным расстройством крово- и лимфообращения, с воспалением или развитием опухоли. Морфол, признаками таких Л. являются образование липофагов и липогранулем, липосклеротических (атеросклеротических) бляшек п атером, липоидная инфильтрация как вновь образующихся субстанций (гиалин, амилоид), так и тканей при воспалении, репаративной регенерации или опухоли. Наибольшее распространение среди вторичных локальных Л. имеет атеросклероз (см.).

Экспериментальный сосудистый липидоз

По отдельным морфологическим и цитологическим признакам к Л. может быть отнесен так наз. экспериментальный сосудистый Л., при к-ром нарушается обмен холестерина и липопротеидов; механизм этих нарушений не выяснен. Экспериментальный сосудистый Л. по нек-рым данным представляет собой начальную стадию атеросклероза.

Экспериментальный сосудистый Л. может быть получен в результате скармливания животным больших количеств холестерина, насыщенного жира, а также после многократного внутривенного введения животным гомологичных липопротеидов низкой и очень низкой плотности, предложенного А. Н. Климовым и соавт. (1967). Чаще всего для этой цели используют кроликов, свиней миниатюрной породы и обезьян; в процессе эксперимента у них отмечается нарастание в плазме крови концентрации липопротеидов низкой и очень низкой плотности.

Морфологически экспериментальный сосудистый липидоз прежде всего проявляется в образовании небольших липидных пятен и полосок желтоватого цвета. В пятнах и полосках резко увеличено содержание холестерина, в меньшей степени фосфолипидов и триглицеридов.

Последовательность изменений, происходящих в сосудистой стенке, представляется следующим образом. Вначале проявляются изменения проницаемости эндотелиального барьера. В ответ на увеличение уровня бета- и пре-бета-липоиротеидов в крови повышается пиноцитозная активность эндотелиальных клеток. Одновременно с этим происходят изменения на поверхности эндотелиальных клеток — разрыхление и исчезновение защитного углеводного слоя (гликокаликса). Повышение пиноцитозной активности сопровождается частичным или полным раскрытием межэндотелиальных пространств, что позволяет беспрепятственно проникать и откладываться во внутренней оболочке артерий липопротеидам и другим белкам плазмы крови. Этому способствует образование в сосудистой стенке физ.-хим. комплекса бета- и пре-бета-липопротеидов и гликозаминогликанов основного вещества ее внутренней оболочки. Заполнение липидными вакуолями цитоплазмы эндотелиальных клеток, их сокращение или растяжение набухающей межуточной тканью вызывает гибель отдельных эндотелиальных клеток.

На этой стадии макроскопически липидные пятна еще не видны, а микроскопически наблюдается диффузное отложение липидов только в основном веществе.

В ответ на поступление в субэндотелиальный слой липопротеидов отмечается реакция со стороны основного вещества и клеток, его продуцирующих : увеличивается количество кислых гликозаминогликанов, усиливается образование коллагеновых и эластических волокон. Клеточная реакция выражается прежде всего в усиленной пролиферации гладкомышечных клеток. Гладкомышечные клетки субинтимального слоя средней оболочки артерии (миоинтимальные пенистые клетки) проникают во внутреннюю оболочку через разрыхленную внутреннюю эластическую мембрану и принимают участие в поглощении липопротеидов и липидов.

Важным моментом метаболизма липидов в цитоплазме пенистых клеток является контакт и сплавление липидных вакуолей с первичными лизосомами (см.), благодаря чему образуются вторичные лизосомы. Часть продуктов гидролиза липопротеидов (жирные к-ты, аминокислоты и др.) путем диффузии через мембрану вторичной лизосомы поступают в цитоплазму клетки, где используются либо для энергетических нужд, либо для синтеза новых макромолекул. Свободный неэстерифицированный холестерин накапливается в цитоплазме клеток, часто в виде кристаллов, окруженных уплотненной цитоплазмой. Эфиры холестерина из-за их большей гидрофобности формируют подобно триглицеридам внутриклеточные капли. Резко сниженная активность холестеринэстеразных энзимов в цитоплазме клеток приводит к избыточному накоплению холестерина в клетках и артериальной стенке в целом.

При прогрессировании Л. может иметь место гибель перегруженных липидами клеток. Выход гидролитических ферментов в межклеточное пространство вызывает некроз окружающих тканей и способствует усиленной пролиферации соединительной ткани. Этому же сопутствует понижение активности окислительно-восстановительных ферментов в сосудистой стенке. Т. о. представляется возможным переход Л. в стадию образования атеросклеротических бляшек.

При кратковременном кормлении животных холестерином на стадии экспериментального сосудистого Липидоза могут иметь место процессы регрессии липидных очагов.

Библиография: Давиденкова Е. Ф. и Либерман И. С. Клиническая генетика, с. 285, Л., 1975; Маккьюсик В. А. Наследственные признаки человека, пер. с англ., М., 1976: Харрис Г. Основы биохимической генетики человека, пер. с англ., М., 1978, библиогр.; Spranger J. W. a. Wieeclinann H. R. The genetic mucolipidoses, diagnosis and differential diagnosis, Hum. Genet., v. 9. p. 113, 1970; Stanbu-r у J. B., Wyngaarden J. B. a. Fredrickson D. S. The metabolic basis of inherited disease, N. Y. a. o., 1972.

B. B. Серов, H. Г. Будковская; А. H. Климов, B. А. Нагорнев (экспериментальный липидоз).