ЛИХОРАДКА

Научное понимание причин и механизма развития Л. как симптома стало возможным только в 19 в., после открытия зависимости образования животной теплоты от интенсивности обменных процессов и последующей разработки физиол, представлений о регуляции теплообмена организма с окружающей средой. Стало ясным, что в основе повышения температуры тела при Л. лежит своеобразное изменение в деятельности нервных центров, регулирующих теплообмен и содержание тепла в организме [Либермейстер (С. Liebermeister, 1870), С. П. Боткин (1884) и др.]. В 19 в. удавалось экспериментально вызывать у животных Л. введением разнообразных веществ (экстрактов мяса, настоев сена, молока, дистиллированной воды и др.). Позднее оказалось, что пирогенность большинства из примененных веществ была связана с загрязнением их сапрофитными бактериями и продуктами их распада. Долго не разрешался спор о том, зависит ли разогревание тела при Л. только от повышения теплопродукции или от ограничения теплоотдачи. Эти споры были разрешены А. А. Лихачевым и П. П. Авроровым (1902), применившими для изучения теплообмена человека при малярии и при мышечной работе первый в то время точный калориметр системы В. В. Пашутина. Они показали, что развитие Л. связано (рис. 1) как с ростом Терморегуляция). Выводы этих авторов получили подтверждение и развитие в работах Бенедикта и Карпентера (F. G. Benedict, E. Carpenter, 1909), H. B. Веселкина (1913—1915), Дюбуа (E. Du-Bois, 1922—1927), E. С. Граменицкой (1959), П. H. Веселкина с сотр. (1957—1963) и др.

Вместе с тем в начале 20 в. в теоретической патологии возникло стремление возвратить понятие «лихорадка» к представлению о лихорадочной инфекционной болезни. Сущность Л. усматривали в сложном симптомокомплексе глубоких нарушений обмена веществ и физиол, функций в результате инф. интоксикации; повышение же температуры тела при этом считали явлением вторичным, пассивным, связанным с повышением обмена веществ и теплопродукции на фоне токсического нарушения и недостаточности механизмов теплоотдачи. По признаку наличия глубоких расстройств обмена и функции при инф. болезни считали возможным говорить о Л. и при нормальной или даже пониженной температуре тела больного.

Эта умозрительная концепция противоречила клиническим и экспериментальным данным о механизме повышения температуры тела при Л., тормозя дальнейшее изучение Л. Очень скоро преобладающими в науке стали взгляды времен С. П. Боткина на Л. как на терморегуляторную реакцию, типовой симптом лихорадочных болезней. Лефевр (J. Lefevre, 1929), напр., определял Л. как «возмущение» терморегуляции, адаптирующее гомойотермный организм на уровне температуры более высоком, чем нормальный ее уровень.

Вторая половина 20 в. знаменательна успехами в изучении пирогенных свойств различных бактерий. Выяснилось, что между патогенностью и пирогенностью прямой зависимости нет. Культуры непатогенных микробов (напр., Вас. mesentericus), живые и убитые, обусловливают при введении в организм высокую Л., хотя инф. процесса и не возникает. Сильным пирогенным действием обладает эндотоксин грамотрицательных бактерий (носитель их специфической антигенности и токсичности), анализ структуры к-рого показал, что высоко пирогенна его липополисахаридная термостабильная фракция; освобожденная от белка, эта фракция лишена не только специфической токсичности, но в значительной мере и антигенности.

Из ряда грамотрицательных микробов стали получать очищенные от белка стандартизированные, высокоактивные пирогенные препараты, используемые в экспериментальной и клин, практике, напр. пирогенал (см.). Эти препараты обычно называют бактериальными пирогенами. Аналогичные термостабильные пирогены были затем получены и из грамположительных бактерий, пе содержащих эндотоксина. По-видимому, пирогенный термостабильный комплекс полисахаридов с липидами является неспецифическим компонентом структуры очень многих микробных клеток, в частности и многочисленных бактерий — сапрофитов воды и воздуха. Более слабой пирогенностью обладают термолабильные белковые фракции бактерий. Термолабильный пироген выделен из туберкулезных микобактерий и обнаружен в культурах пневмококка 1-го типа.

Пирогенность различных специфических экзотоксинов неодинакова. Так, введение дифтерийного токсина в эксперименте вызывает невысокую Л. лишь через 6—10 час. после инъекции. Высоко пирогенны эритрогенный экзотоксин гемолитического стрептококка и стафилококковый энтеротоксин. Механизм пирогенного действия экзотоксинов еще недостаточно изучен.

В 1950-х гг. было обнаружено появление в крови и лимфе при введении бактериальных препаратов вторичных (эндогенного происхождения) пирогенов, отличающихся от бактериальных термолабильностью. Вскоре было показано, что эндогенный пироген образуется и освобождается гранулоцитами при асептическом воспалении и при контакте гранулоцитов крови с бактериальными пирогенами. Это открытие определило новое научное направление в изучении эндогенного механизма запуска и поддержания Л. и ее биол, значения.

Сильно менялись и взгляды на значение лихорадочного жара для организма больного. В древности преобладало представление об его «очистительном» значении, облегчающем течение болезни. Позднее стали считать жар явлением опасным и вредным, вызывающим многие расстройства в организме больного. Наибольшее развитие этот взгляд получил в середине прошлого века [Бранд (Е. Brand, 1872), Либермейстер, 1874, и др.], результатом чего явилось широкое увлечение жаропонижающей терапией острых инф. заболеваний (особенно брюшного тифа). Практика показала, однако, что искусственное подавление Л. при тифе (холодными ваннами, жаропонижающими средствами) не только крайне мучительно для больного, но и не устраняет развития патол, изменений в организме, а в некоторых случаях даже усиливает (С. П. Боткин, 1885); возрастает при этом и количество рецидивов. Это заставило отказаться от жаропонижающей терапии как основного метода лечения, в частности при брюшном тифе, и привело к возрождению взглядов на Л. как на приспособительную реакцию и к попыткам применения искусственной Л. или перегревания с леч. целью (см. Пиротерапия).

Лихорадочная реакция в филогенезе и раннем онтогенезе

Способность лихорадить возникает филогенетически поздно и лишь у животных с хорошо развитой, устойчивой теплорегуляцией, причем чем выше уровень развития гомойотермных животных, тем выше их чувствительность к пирогенным раздражителям. У животных с неустойчивой гомойотермией лихорадочная реакция слаба и отличается неустойчивостью. Интересно, однако, что повышение температуры тела активно используется в борьбе с инфекцией у некоторых пойкилотермных позвоночных, которые как бы регулируют теплосодержание в теле поведенческими реакциями (активным выбором среды, оптимальной для поддержания температуры их тела в определенных границах). В опытах Меттью (J. Matthew, 1975) с соавт, ящерицам вводилась патогенная для рептилий культура бактерий Aeromonas hydrophila; заболевание развивалось быстро, и при температуре окружающей среды 34 ° к 4-му дню после заражения 100% ящериц погибало. При содержании их после заражения при температуре окружающей среды 38, 40 или 42 ° выживало соответственно 30, 70 и 79% ящериц. В условиях свободного выбора помещения большинство зараженных ящериц собиралось в помещениях с высокой температурой. Т. к. размножение бактерий данного штамма in vitro резко замедляется лишь при температуре выше 42 °, авторы объясняют выживаемость ящериц усилением борьбы организма с инфекцией при высокой температуре их тела— стимуляцией фагоцитоза, повышением активности лейкоцитов, мобилизацией гуморальных медиаторов.

У новорожденных незрелорождающих гомойотермиых животных (напр., собаки и кролика, а также человека) терморегуляция сформирована недостаточно, особенно недоразвиты механизмы, регулирующие интенсивность теплоотдачи. Гомойотермия у них неустойчива, они легко перегреваются или охлаждаются. По наблюдениям Г. М. Муравьева (1957), Е. А. Шевелько (1969), в первые два месяца жизни крольчата и щенята реагируют на введение пирогенов невысокой и атипичной Л. По наблюдениям Г. М. Казакевич (1959), у новорожденных и детей первых 3—4 мес. жизни пневмония протекает при нормальной или субфебрильной температуре, а после 4 мес. чаще с выраженной Л. Только при очень тяжелых септических формах пневмонии у новорожденных наблюдаются подъемы температуры на 1—2 ° и выше, что является прогностически неблагоприятным симптомом. Н. Б. Царюк с соавт. (1971) и некоторые другие педиатры считают такую температуру у новорожденных при септической пневмонии гипертермией, связанной с патол, ростом теплопродукции на почве интоксикации при недоразвитой еще терморегуляции.

В качестве причин гипертермического синдрома (см.) у новорожденных указывают также на так наз. инфекционный нейротоксикоз, метаболический ацидоз, нарушения микроциркуляции в головном мозге, отек мозга и др. Резкое повышение температуры тела при инф. заболеваниях у новорожденных и детей раннего возраста часто сопровождается судорогами и другими расстройствами и нуждается в подавлении.

У зрелорождающих млекопитающих, напр, морских свинок, новорожденные реагируют на введение пирогенов уже на 2—3-й день жизни лихорадочной реакцией по типу взрослых, т. е. способность гомойотермные животных лихорадить прямо зависит от уровня фило- и онтогенетического развития центрального аппарата теплорегуляции. Основная масса термочувствительных нейронов, реагирующих также и на контакт с пирогенами, расположена в области переднего гипоталамуса; интеграция температурной (и пирогенной) информации и формирование так наз. управляющего стимула начинается в нейронах заднего гипоталамуса. Оперативное разрушение переднего гипоталамуса нарушает терморегуляцию лишь на короткое время, и способность лихорадить быстро полностью восстанавливается. Разрушение заднего гипоталамуса (или всего гипоталамуса) делает организм гомойотермного животного пойкилотермным, однако терморегуляция и способность лихорадить со временем могут постепенно восстанавливаться.

Этиология и патогенетические механизмы

Поскольку лихорадка является типичным симптомом многих этиологически различных болезней, по существу неправильно говорить об этиологии лихорадочной реакции. Однако клиницисты, имея дело с больным в лихорадочном состоянии, обычно подразделяют Л. в этиологическом плане на инфекционные и неинфекционные (асептические). Поэтому такое разделение лихорадочных состояний сохраняет практическое значение. Подавляющее большинство инф. заболеваний бактериального и вирусного происхождения сопровождается Л. При инф. процессах пирогенность возбудителя в основном опосредуется образованием гранулоцитами и моноцитами эндогенного лейкоцитарного пирогена. Эндогенный пироген продуцируется ими при фагоцитозе бактерий, частиц вирусов и контакте с бактериальными пирогенами, циркулирующими в крови, или тем же процессом, протекающим в очагах инф. воспаления, возникающих на месте внедрения инф. агента, или по ходу развития инф. процесса в различных тканях и органах.

К неинфекционным Л. относят лихорадочные реакции, возникающие при асептическом воспалении, обусловленном механическим, хим. или физическим локальным повреждением тканей, а также при некрозе тканей на почве нарушения кровообращения (напр., при инфаркте миокарда). Развитие Л. в подобных случаях определяется эмиграцией в очаг воспаления лейкоцитов, активирующихся при этом и начинающих продуцировать лейкоцитарный пироген; т. о., несмотря на различие этиологии, патогенетически механизм возникновения Л. тот же, что и механизм возникновения Л. при инф. воспалении.

Без эмиграции лейкоцитов не развивается в поврежденных тканях и воспаление. Напр., в опытах А. В. Сорокина и Н. А. Калининой (1964) повторным введением эмбихина вызывалась глубокая лейкопения у кроликов; последующее внутримышечное введение скипидара на фоне лейкопении не сопровождалось ни воспалением на месте введения, ни Л., характерной для такой хим. травмы. Однако на введение лейкоцитарного пирогена эти кролики реагировали такой же Л., как и здоровые. Вестфаль (О. Westphal, 1952) с сотр. показали, что введение в очаг асептического воспаления гиалуронидазы, вызывающей повышение проницаемости сосудов, ускоряет развитие Л., свидетельствуя о поступлении в кровь из воспалительного очага пирогена. Из небактериальных веществ пирогенными свойствами обладают метаболиты стероидных гормонов (этиохоланолон, прегнан и др.). Большинство данных о пирогенности веществ этого класса получены при их подкожном введении, вызывающем слабое асептическое воспаление. Боудл и Диллард (P. Bodel, М. Dillard, 1968) показали, что этиохоланолон стимулирует выработку лейкоцитами пирогена при инкубации их in vitro. Были выдвинуты различные гипотезы о роли стероидов в возникновении Л., напр, во время менструации.

Неинфекционные лихорадочные состояния на почве функц, нарушения ц. н. с. (так наз. термоневрозы) встречаются сравнительно редко. Некоторые авторы вообще отрицали возможность такого развития Л., считая ее причиной в таких случаях нераспознанное инф. заболевание. Однако нельзя вообще отрицать возможность так наз. Л. на нервной почве. Помимо наблюдений над душевнобольными, известны случаи повышения температуры у здоровых людей, особенно у возбудимых женщин, детей, ораторов, актеров, студентов во время экзаменационной сессии и у других лиц в результате сильных эмоций. При так наз. эмоциональной Л. «возмущение» центра терморегуляции возникает без участия пирогенов. Близко к асептической Л. стоит и гипертермия при мышечной работе; у тренированных спортсменов она возникает еще в предстартовом состоянии. Показано, что степень повышения температуры тела при дозированной мышечной деятельности, как и при Л., одинакова и в холоде и в тепле, что свидетельствует о ее в основном регуляторном характере. Еще С. П. Боткин считал гипертермию при мышечной работе физиол, аналогом Л.

Физиол, суточные колебания температуры тела человека в пределах 1,0—1,2 ° также не зависят от пирогенной стимуляции центров. Л. удается вызвать и по механизму условного рефлекса (E. М. Петрунькина, 1957). Во всех этих случаях временное смещение уровня регулирования температурного гомеостаза на более высокий уровень индуцируется из высших отделов мозга. Физиол, механизм индукции эмоциональной Л. и суточной периодики колебаний температуры тела остается еще невыясненным.

Особую группу неинфекционных Л. составляют лихорадочные реакции, связанные с иммунол, и иммунопатол. процессами и аллергическими реакциями. При большом разнообразии форм и проявлений этих процессов Л. при них также связана с образованием эндогенного (лейкоцитарного) пирогена.

Асептические Л., возникающие при повреждении различных отделов мозга, напр, спинного мозга в шейном отделе, при кровоизлияниях в мозг, при опухолях, локализующихся вблизи центра терморегуляции, при так наз. тепловом уколе (в эксперименте) в область гипоталамуса и др., связаны также с развитием реактивного асептического воспаления, хотя в известных случаях играет роль и механическое раздражение центральных терморегулирующих структур мозга.

В основе развития лихорадочной реакции лежит функц, перестройка центра терморегуляции, наблюдающаяся при раздражении его пирогенами. Изменения в нервных центрах предшествуют повышению температуры тела и выражаются объективно в изменении порогов чувствительности центра терморегуляции к поступающим в него температурным (холодовым и тепловым) афферентным сигналам. Передняя область гипоталамуса обладает высокой чувствительностью к локальным изменениям в ней температуры.

В опытах на кроликах с локальным кратковременным охлаждением и нагреванием переднего гипоталамуса показано, что уже через 7 —10 мин. после введения в кровь бактериального или лейкоцитарного пирогена резко понижается порог его чувствительности к холодовому раздражению и повышается к тепловому. По данным E. М. Белявского и Е. Л. Абрамовой (1975), уже через несколько минут после внутривенного введения пирогенных препаратов биоэлектрическая активность холодочувствительных нейронов переднего гипоталамуса повышается, а активность теплочувствительных— тормозится. Полагают, что эти изменения порогов термочувствительности переднего гипоталамуса под влиянием пирогенов и определяют (на нейрональном уровне) смещение вверх установленного уровня регулирования температурного гомеостаза при Л.

Стадия подъема температуры тела при Л. характеризуется и нек-рыми другими функц, изменениями в ц.н.с. В опытах на животных и в результате наблюдений за людьми при вакцинации установлено, что повышение температуры сопровождается удлинением латентного периода сгибательного рефлекса задних конечностей у животных и коленного рефлекса у человека (рис. 2). При перерезке спинного мозга у животного на уровне C6 введение пирогенов такого эффекта не вызывает, что указывает на индукционную природу торможения спинномозговых рефлексов с вышележащих отделов мозга; П. С. Хомуло (1957) описал торможение условных рефлексов в этом периоде и восстановление их в следующем периоде. На высоте Л. порог чувствительности переднего гипоталамуса к холоду повышается, к теплу снижается и его термочувствительность уравновешивается на новом уровне. В стадии спада Л. чувствительность к холоду резко снижается, а к теплу несколько повышается. По мере возвращения температуры тела к нормотермии пороги температурной чувствительности постепенно нормализуются.

Физиол, механизм разогревания тела при Л. всесторонне изучен. В стадии подъема температуры накопление тепла в теле осуществляется механизмами физической и хим. терморегуляции (см.): ограничением теплоотдачи и возрастанием теплопродукции, особенно резкими при ознобе, когда повышение мышечного тонуса переходит в мышечную дрожь. В норме эти же терморегуляторные реакции возникают в организме при борьбе с холодом, однако при Л. они активно запускаются организмом под влиянием пирогенов. И в тепле и в холоде подъем температуры тела при Л. одинаков, т. к. лимитируется интенсивностью пирогенной стимуляции центра терморегуляции; по достижении заданного уровня повышения теплосодержания и температуры тела теплопродукция понижается нередко до исходного нормального уровня. Поддержание же высокой температуры обусловливается уравновешиванием теплоотдачи с теплопродукцией, т. е. сохранением тепла, накопленного в первой стадии Л., без дальнейших энергетических затрат. При некоторых инф. болезнях (напр., стафилококковой токсикоинфекции) теплопродукция может оставаться повышенной и на высоте Л., но у взрослых и в этих случаях температурная кривая регулируется механизмом теплоотдачи. На высоте Л. механизм терморегуляции на новом уровне теплосодержания в теле в большинстве случаев полностью сохраняет способность к адаптивным реакциям на колебания температуры окружающей среды и не связанное с механизмом Л. повышение теплопродукции в организме (напр., при мышечной работе лихорадящего). Это обусловливает давно известную независимость высоты температуры при Л. от температуры окружающей среды (рис. 3).

Интенсивность лихорадочной реакции может меняться в зависимости от функц, состояния ц. н. с. в момент воздействия пирогенов. Возбудимость центра терморегуляции и его реактивность по отношению к пирогенной стимуляции может повышаться или снижаться под влиянием различных фармакол, веществ, колебания содержания в крови некоторых гормонов и др. Напр., по данным Г. И. Медведевой (1978), реакция центра на пирогены резко повышается при гипертиреозе; у больных, страдающих тиреотоксикозом, Л. бывает необычно высокой, при гипотиреозе, напротив, ослабленной. Слабее лихорадят больные с гипофизарной недостаточностью. Введение больших доз кортизона снижает реакцию на бактериальные пирогены и тормозит образование эндогенного (лейкоцитарного) пирогена. Реактивность центра терморегуляции зависит от функц, состояния коры головного мозга и от индукционных отношений коры с подкорковыми структурами. При удалении коры головного мозга в эксперименте или угнетении ее функций обычно наблюдается повышение реактивности центра терморегуляции на пирогены. Напр., собаки, лишенные зрения, слуха и обоняния (операция В. С. Галкина) спят большую часть суток, кора головного мозга в это время бездействует; Г. М. Даудовой (1957) установлено, что реакция на пирогены на этом фоне почти вдвое выше, чем у этих же животных при бодрствовании, вызываемом механическими раздражениями извне. Повышенная реакция на пирогены наблюдается также у больных с недоразвитием коры мозга (олигофрения). а также при маниакально-депрессивном психозе в фазе возбуждения. Известны и спонтанные колебания температуры тела у душевнобольных, наблюдавшиеся еще В. М. Бехтеревым; возможны высокие ее подъемы при истерии.

На реактивность центра на температурную и пирогенную стимуляцию могут влиять и рефлексы с внутренних органов; напр., в опытах М. X. Гришуковой (1961) введение кроликам тифозной вакцины под капсулу почки тормозит дрожь у охлаждаемых животных; у интактных кроликов это вызывает снижение температуры тела на 1° и более, Л. развивается, не достигая высоких цифр, с запозданием на 1 — 2 часа. Атропин ослабляет указанные реакции, что говорит об их связи с парасимпатической иннервацией. Нельзя исключить значения рефлекторных изменений возбудимости центра терморегуляции на пирогенную стимуляцию при резких болевых раздражениях; так, подкожное введение собакам пирогенной вакцины в зоне кожной гиперестезии вызывает необычно острое развитие Л.

Повышение температуры тела при Л. принципиально отличается от перегревания организма (см.) не только по механизмам развития, но и тем, что температура тела активно регулируется при Л. на новом уровне самим организмом. При перегревании температура тела начинает повышаться лишь после того, как максимальное напряжение физиол. механизмов теплоотдачи оказывается в данных условиях недостаточным для выведения в окружающую среду тепла с той же скоростью, с какой образуется оно в теле. Степень повышения температуры тела при перегревании прямо определяется физическими условиями теплообмена организма с окружающей средой. При остром перегревании повышение температуры тела до 39,5 ° человеком переносится плохо, описаны смертельные случаи при острой гипертермии в этих пределах.

Бактериальные пирогены являются сильными стрессорными агентами, и их введение сопровождается, кроме Л., стрессорной (гормональной) реакцией; однако Г. И. Медведевой, Г. 3. Абдуллиным, Л. Н. Ниловой (1979) показано, что очищенный лейкоцитарный пироген вызывает Л. без существенного изменения уровня кортикостероидов в крови. Введение бактериальных и лейкоцитарного пирогенов вызывает в крови начальную лейкопению перераспределительного характера с последующим нейтрофильным лейкоцитозом.

В 50-х гг. 20 в. был установлен ряд принципиально важных фактов. Аткинс и Вуд (Е. Atkins, W. В.Wood, 1955) обнаружили, что через 20—30 мин. после введения бактериального пирогена в крови животного появляется термолабильный (белковый) пироген. Беннет и Бисон (J. L. Bennet, Р. В. Beeson, 1953) выявили способность лейкоцитов асептического перитонеального экссудата, состоящего вначале в основном из сегментоядерных лейкоцитов, выделять термолабильный пироген в окружающую его среду и при инкубации их in vitro. Кингом (М. К. King) и Вудом (1958) было показано, что так наз. спокойные лейкоциты крови не содержат в себе пирогена в готовом виде; он образуется в них de novo лишь при их активации.

Хасселер (F. Hasseler), Боудл и Аткинс (1977) установили, что лейкоцитарный пироген образуется как в гранулоците, так и в клетках системы макрофагов (циркулирующие моноциты крови и лимфы и фиксированные макрофаги селезенки, печени, лимф, узлов). Активация так наз. спокойных гранулоцитов возникает при контакте клеток с бактериальными пирогенами и другими агентами экзо- и эндогенного происхождения (дериваты стероидных гормонов), антигранулоцитарной цитотоксической сывороткой (по данным А. В. Сорокина, О. М. Ефремова, О. А. Элькиной, 1973), а также в процессе фагоцитоза различных частиц (микробных клеток, частиц вирусов и индифферентных частиц латекса, обработанных глутаральдегидом птичьих эритроцитов). Как установлено Боудлом и Миллером (Н. Miller) в 1977 г., моноциты (предположительно и гранулоциты) активируются также при фагоцитозе ими иммунных комплексов антиген— антитело.

Лимфоциты, реагируя на специфическое антигенное раздражение, пирогена не образуют; Аткинс и Боудл (1971) полагают, что они выделяют при этом неспецифический так наз. митоген (или лимфокин), стимулирующий активацию моноцитов и образование ими лейкоцитарного пирогена. Однако этот механизм еще нуждается в подтверждении. Специфические иммунные реакции на уровне стимуляции антигенами продукции лейкоцитарного пирогена макрофагами тесно связаны с возникновением неспецифической лихорадочной реакции.

В процессе образования и выделения фагоцитами лейкоцитарного пирогена различают фазу активации лейкоцита, связанную с повышением и перестройкой типа его метаболизма (преимущественное использование энергии анаэробного гликолиза и запуск нового белкового синтеза в фазе активации с выделением в дальнейшем пирогена в окружающую лейкоциты среду). Мур (D. Moore) и Вуд в 1970 г. установили, что блокада цианидами аэробного дыхания лейкоцитов, помещение их в бескислородную среду не влияют на фагоцитарную активность лейкоцитов и образование пирогена. Фаза активации длится в опытах с инкубацией лейкоцитов in vitro 1—2 часа. Фаза выделения пирогена у гранулоцитов 16—18 час., у моноцитов до 35 час. Воздействие блокаторов белкового синтеза (напр., циклогексемида и др.) в фазе активации блокирует процесс образования и последующего выделения лейкоцитами пирогена, но почти не влияет на него при введении блокаторов в фазе выделения, когда синтез пирогена (или его предшественника пропирогена) уже начат. В одинаковых условиях активации моноциты продуцируют значительно больше пирогена, чем гранулоциты. Моноцитариый и гранулоцитарный пирогены представляют собой массивный белковый комплекс, лишь ничтожная низкомолекулярная часть к-рого обладает видонеспецифической пирогенной активностью. Их хим. состав сходен, но не тождествен.

Несколько иначе, чем в гранулоцитах, по-видимому, протекает синтез пирогена в моноцитах. Роль моноцитарного пирогена в развитии Л. привлекает сейчас к себе особенно большое внимание. Полагают, что его продукция обусловливает, в частности, возможность высокой Л. при агранулоцитозе или гранулоцитопении различного происхождения и развитие Л. в сенсибилизированном организме.

Начатое Н. А. Федоровым и A. В. Сорокиным (1977) с сотр. изучение биол, свойств различных фракций гранулоцитарного пирогена показало, что его высокомолекулярная (апирогенная) фракция стимулирует лейкоцитопоэз, а низкомолекулярная (пирогенная) фракция тормозит его. Фазе выделения пирогена предшествует выделение гранулоцитами ряда биологически активных веществ, обладающих бактерицидным действием. Продукты распада ядер гранулоцитов при воспалении (гистоны) также обладают антимикробным действием [И. П. Ашмарин , В. Н. Кокряков и B. Е. Пигаревский, 1973, 1978].

Активные макрофаги, кроме пирогена, продуцируют простагландины (см.), возможно, и другие биологически активные вещества.

В механизме перестройки установленного уровня функции центра терморегуляции при Л. первичное значение придают аккумуляции в самих нервных клетках циклической 3',5'-АМФ в результате ингибиции фермента фосфодиэстеразы, разрушающего циклическую 3',5'-АМФ и лимитирующего в норме постоянное ее содержание в клетках. Филипп-Дормстоном (W. К. Philipp-Dormston, 1976) и Розендорффом (С. Rosendorff, 1976) было показано, что естественным ингибитором фосфодиэстеразы является простагландин Е1, сецернируемый клетками переднего гипоталамуса под влиянием лейкоцитарного пирогена и накапливающийся при Л. в цереброспинальной жидкости.

Современные представления о механизмах опосредованного действия бактериальных и других экзогенных пирогенов на терморегулирующие структуры схематически представлены на рисунке 4.

В проблеме представлений о молекулярном уровне пускового механизма Л. еще немало неясностей и противоречий. Так, напр., Кранстон (W. I. Cranston, 1975) с соавт, в опытах на животных с длительным капельным введением в вену эндогенного пирогена подтвердили многократно описанное в литературе повышение при Л. содержания простагландина Е1 в цереброспинальной жидкости параллельно с ростом температуры. Однако капельное введение салицилата натрия за час до введения пирогена, не влияя существенно на развитие Л., в их опытах блокировало повышение простагландина E1, что не позволяет считать простагландин Е1 медиатором развития Л. Применяя фарм, препарат — антагонист простагландин, Сейнер (J. H. Senner, 1974) показал, что этот препарат блокирует Л., вызванную простагландином Е1, но не влияет на Л., вызванную пирогеном.

Недостаточно выяснена еще роль простагландина Е1 в индукции нормальных срочных терморегуляторных реакций на холод или тепло. Так, напр., показано, что при внутримозговом введении горным овцам простагландина Е1 стимулируется дрожь при охлаждении, но ограничивается теплоотдача при высокой температуре окружающего воздуха. Этот эффект уже нельзя считать адаптивным в данных условиях; скорее он отражает тенденцию к развитию Л. Не выяснена и роль циклической 3',5'-АМФ и простагландина Е1 в механизме суточного ритма колебаний температуры, а также в развитии эмоциональной (и условнорефлекторной) лихорадки. Еще не выяснено, могут ли какие-то факторы влиять в естественных условиях на уровень циклической 3',5'-АМФ в клетках центра терморегуляции и в обход звена секреции простагландина. Выработанный в процессе эволюции эндогенный механизм запуска и поддержания Л. посредством продукции лейкоцитарного пирогена интимно связан, как это предполагал еще И. И. Мечников, с фагоцитозом и воспалением; он включается вторично и при различных нарушениях иммунного гомеостаза и иммунол, реакциях как их типовой неспецифический компонент.

Симптоматика лихорадки и ее влияние на организм

Лихорадочная реакция проходит три стадии: подъем температуры (stadium incrementi), стояние температуры на высоких цифрах (stadium fastigii) и спад температуры (stadium decrementi). Если лихорадочный приступ заканчивается через несколько часов (напр., при малярии), то эти стадии очень четки. При длительных лихорадочных заболеваниях колебания высокой температуры подчиняются и суточному (двухфазному) ритму колебаний температуры тела: максимум подъема температуры в 5—7 час. вечера, минимум — в 4—б час. утра.

При длительных лихорадочных заболеваниях различают следующие основные типы лихорадки: а) постоянная (febris continua), когда суточные колебания температуры не превышают 1°; б) ремиттирующая, или послабляющая (febris remittens), суточные колебания более 1°; в) перемежающаяся (febris intermittens)— в пределах суток повышение температуры сменяется снижением ее до нормы; г) гектическая, или истощающая (febris hectica),— очень большие подъемы с быстрым спадом температуры, иногда повторяющиеся два или три раза в течение суток; д) извращенная (febris inversa) — извращение суточного ритма с более высокими подъемами температуры по утрам; е) неправильная (febris atypica) — колебания температуры в течение суток без определенной закономерности. Границы между последними тремя типами температурных кривых бывают не очень четкие. Так, при сепсисе и некоторых формах туберкулеза гектическая Л. может временами иметь черты извращенного и неправильного типа.

Приведенные типы Л. и соответственно температурные кривые в 19 в. вошли в учебники, хотя и тогда указывалось на относительность их значения. С. П. Боткин (1885), анализируя Л. при брюшном тифе, пришел к выводу, что «классическая» усредненная характеристика Л. при тифе (постоянная вначале, с переходом к концу болезни в ремиттирующего и интермиттирующую) является абстракцией; перемежающаяся и возвратная Л. вообще не являются типами лихорадочной реакции, они отражают лишь особенности течения немногих инф. болезней (напр., малярии, возвратного тифа), протекающих в виде отдельных приступов, отражающих цикличность размножения и разрушения возбудителя; так, напр., короткие (многочасовые) приступы Л. при малярии могут повторяться ежедневно, через день, через 2 или 3 дня и т. д., чередуясь с периодами апирексии.

В первой стадии Л. возникает ряд явлений, свидетельствующих об ограничении теплоотдачи: сужение кожных сосудов и ограничение кровообращения на периферии тела, прекращение озноб (см.). Возрастают газообмен и теплопродукция в скелетных мышцах; несколько повышается температура и в печени. Эти явления сопровождаются общим недомоганием, тянущими болями в мышцах, головной болью.

С прекращением подъема температуры и переходом Л. во вторую стадию (стояния температуры) эти ощущения проходят или ослабевают, если только не прогрессирует развитие болезни. Напр., при возвратном тифе на высоте Л. больные находятся даже в состоянии эйфории; теплообразование относительно понижается, иногда почти до нормальных величин; теплоотдача относительно возрастает и уравновешивается с теплопродукцией на новом уровне; спазм кожных сосудов постепенно прекращается, бледность кожи может сменяться гиперемией (см.), кожа теплеет. Эти явления сильно варьируют при разных болезнях и различной температуре окружающего воздуха. При охлаждении или согревании лихорадящих больных терморегуляторные реакции на холод или тепло возникают в этой стадии Л. так же быстро, как и у здоровых. Повышение теплопродукции, не связанное с Л., напр, при мышечной работе лихорадящего, столь же быстро компенсируется параллельным увеличением теплоотдачи и практически не влияет на температурную кривую (рис. 5). Ограничение приспособительных возможностей терморегуляции при лихорадочных заболеваниях наблюдается лишь при некоторых тяжелых токсико-инфекционных процессах, особенно на поздней их стадии (совпадает с ослаблением Л.), или при недоразвитии механизмов терморегуляции (напр., у детей раннего возраста).

Третья стадия (спада температуры) характеризуется относительным преобладанием теплоотдачи над теплопродукцией, усиливается потоотделение, расширяются периферические сосуды, особенно это выражено при быстром (критическом) снижении высокой температуры тела до нормы. При этом нередко развивается острая сосудистая недостаточность, особенно у детей (см. Лизис). Состояние центров теплорегуляции в конце этого периода характеризуется неустойчивостью тонуса и повышенной возбудимостью по отношению к пир о генам.

По степени повышения температуры тела различают субфебрильную Л. (температура не выше 38°), умеренную (t° 38—39°), высокую (t° 39—41°) и чрезмерную Л., или гиперпирексию (температура выше 41°). Случаи повышения температуры тела до 43° и даже до 45° с последующим выздоровлением относятся к разряду казуистических. Характерные особенности температурных кривых издавна имели диагностическое и прогностическое значение. Однако при современных методах лечения врачу не часто приходится видеть типичные формы температурных кривых. В связи с широким применением антибактериальных средств и антипиретиков резко изменились характер и течение острых инф. заболеваний, вплоть до полного подавления Л. Все же следует помнить, что острота температурной реакции зависит как от тяжести и формы заболевания, так и от реактивности организма (см.), к-рая в свою очередь обусловливается конституциональными и возрастными особенностями больного, его иммунным статусом, функц, состоянием ц. н. с. и эндокринной системы.

Принято считать, что легкие формы острых инф. болезней сопровождаются незначительной Л., более тяжелым формам сопутствует выраженная лихорадочная реакция. Однако С. П. Боткин (1885) считал острую высокую Л. в начале брюшного тифа и дифтерии прогностически благоприятным симптомом, т. к., по его наблюдениям, если Л. при тифе возникает поздно и медленнее достигаются высокие цифры или Л. субфебрильна при дифтерии, то болезнь течет тяжелее и чаще заканчивается летально. Тяжелые, токсические формы некоторых инф. болезней, а также инф. болезни у стариков, истощенных людей, детей раннего возраста часто протекают почти без Л. и даже с гипотермией, что является, как и гиперпиретическая Л., неблагоприятным признаком. С другой стороны, по данным Н. А. Шерешевского (1962), больные тиреотоксикозом очень легко переносят гиперпиретическую Л. (до t° 42°) при интеркуррентных заболеваниях.

Многие укоренившиеся представления о зависимости от Л. ряда нарушений функций и обмена веществ, наблюдаемых при инф. лихорадочных состояниях, оказались преувеличенными или неверными. Так, отрицательный баланс азота уже нельзя связывать с влиянием только высокой температуры; между повышением распада белков и высотой Л. параллелизма не существует. Отрицательный баланс азота при инф. заболеваниях в основном зависит от степени сопутствующего голодания больного, однако благодаря рациональному питанию часто его удается предотвратить. Повышенный распад белка может быть иногда связан с влиянием на обмен веществ бактериальных токсинов. Возникающие при многих лихорадочных заболеваниях изменения секреции и моторики жел.-киш. тракта сильно варьируют без прямой связи с высотой Л. Напр., пирогенные препараты бактериальных липополисахаридов и в субпирогенных дозах тормозят желудочную секрецию, а подавление Л. антипиретиками не устраняет этого их влияния.

В возникновении тахикардии (см.) играет известную роль прямое влияние повышенной температуры тела на синусовый узел сердца; однако старое правило о том, что пульс учащается на 10 ударов при повышении температуры на 1 ° приложимо (и то весьма относительно) не ко всем лихорадочным заболеваниям (напр., при брюшном тифе наблюдается брадикардия) и даже не ко всем больным при одном и том же заболевании. В известной степени с механизмом развития Л. связаны общие изменения кровообращения. АД при высокой Л. может не изменяться или понижается; повышение сопротивления в периферических сосудах, особенно резкое в первой стадии Л., сопровождается снижением его в сосудах внутренних органов и увеличением минутного объема циркуляции крови в них, особенно в почках и печени (этим объясняется, в частности, повышение диуреза в начале Л.). Функция почек заметно не нарушается. По наблюдениям E. М. Тареева и Л. М. Соловьева (1948), улучшение кровообращения в почках при Л. оказывает даже благоприятное влияние, напр., на связанные со злокачественной гипертензией расстройства их функции.

С. П. Боткин указывал, что расстройства ц. н. с. (спутанность сознания, бред), возникающие при некоторых острых инф. заболеваниях, нельзя объяснить влиянием именно Л., т. к. при других болезнях их может не быть даже при более высокой температуре тела. Подтверждением взглядов С. П. Боткина являются современные экспериментальные данные о влиянии на организм высокой Л. Так, препараты бактериальных липополисахаридов (пирогенал и др.) благодаря способности вызывать Л. обладают леч. действием, не оказывая отрицательного влияния на ц. н. с. (см. Пиротерапия). Введение этих препаратов в микродозах через канюли в желудочки мозга позволяет локализовать их действие влиянием на терморегулирующие структуры, исключив влияние на периферию. Индифферентные при внутривенном введении микродозы пирогенов вызывают у кроликов при внутримозговом введении высокую Л. (t° 40—42°), длящуюся до 18—20 час., а при повторных ежедневных введениях— до нескольких суток. И. С. Репиным с сотр. отмечено, что по поведению и активности таких кроликов трудно отличить от здоровых: они охотно съедают пищу и не теряют в весе за время лихорадочного периода. На то, что организм человека может быть адаптирован к гиперпиретическим температурам (порядка 42°), указывают клин, наблюдения.

Это не противоречит тому, что гиперпиретическая, иногда и умеренно высокая Л. может приносить вред больному, особенно детям младшего возраста, склонным к возникновению судорог, или при тяжелых токсических нарушениях обмена веществ и функций. Однако известно, что тяжелые и даже смертельные судорожные припадки у детей могут возникать иногда и при нормальной температуре тела, напр, при длительно текущей с токсикозом дизентерии. Доказательств отягчающего влияния высокой температуры на морфол, и функц, расстройства, возникающие при инф. болезнях, по существу нет. Клин, наблюдения, как и экспериментальные исследования 19—20 вв., скорее говорят об обратном.

Еще в 19 в. Крель (L. Krehl) справедливо указывал, что с влиянием Л. на больной организм можно соотносить лишь такие изменения функций и обмена веществ, которые обусловлены высокой температурой тела, составляющей сущность Л. как симптома, либо связаны с механизмом развития Л. Реализовать на практике этот верный подход к вопросу о влиянии на организм лихорадочной реакции является трудной задачей; до конца она не решена и сейчас. Возможность сохранения на высоте Л. нормального уровня общего газообмена, термогенеза и обмена энергии свидетельствует о том, что регулирующие обмен механизмы исключают прямое подчинение интенсивности обменных процессов влиянию температурного фактора. Такая регуляция осуществляется, по-видимому, и на тканевом и клеточном уровнях. Так, есть указания, что потребление кислорода тканями мозга в диапазоне изменений температуры 38—42° нарастает лишь весьма незначительно. Дыхание, термогенез и фосфорилирование в скелетных мышцах при перегревании даже несколько снижаются. Напротив, при Л. в клетках печени отмечено повышение процессов фосфорилирования и скорости обновления кислотонерастворимых фосфорных фракций (фосфолипидов) на 20—30%. Наблюдается повышение барьерной и антитоксической функции печени, усиление мочевинообразования и увеличение выработки фибриногена. Возрастает фагоцитарная активность лейкоцитов и фиксированных макрофагов, в связи с чем введенный в кровь чужеродный белок быстрее исчезает из крови. Возрастает также интенсивность продукции иммунокомпетентных клеток (см.) к антигенному раздражению под влиянием высокой температуры особенно ярко обнаруживается у пойкилотермных животных, при низкой температуре тела вообще не образующих антител.

Влияние высокой температуры, стимулирующее реактивность клеток и функцию, по-видимому, проявляется выборочно, в основном ограничивается клеточными структурами, обеспечивающими защитные в отношении инфекции функции организма. Защита реализуется при этом с минимальными энергетическими затратами организма. Температурный фактор имеет значение и в создании в организме менее благоприятных условий для размножения и агрессии многих патогенных вирусов и бактерий. А. А. Смородинцевым с сотр. в 1948—1975 гг. показано, что вирус гриппа термолабилен и инактивируется в крови частично и при нормальной температуре тела (37°), но гораздо быстрее при Л. (как в крови, так и в клетках). Помимо прямого повреждающего действия высокой температуры тела на вирусы, в противовирусной защите имеет значение усиление образования интерферона (см.), а также температурная активация внутриклеточных ферментов, участвующих в подавлении репродукции вирусов. Патогенные микробы в большинстве своем достаточно адаптированы генетически к нормальной и повышенной температуре тела человека. Однако резистентность культур некоторых бактерий (напр., микобактерий туберкулеза) к повреждающим их агентам (в частности, к антибиотикам) при t° 40° значительно понижается. Этот важный факт нашел подтверждение в клин, практике.

Большой интерес в этом плане представляет опыт лечения некоторых болезней индукцией Л. или перегреванием. Применение пиротерапии в сочетании со специфическими антимикробными средствами при лечении сифилиса позволило значительно сократить срок лечения и количество антибиотиков на курс. Хорошие результаты были получены Ф. X. Кучерявым (1961) при сочетании специфического лечения костно-суставного туберкулеза с введением пирогенов и рядом авторов при лечении легочного кавернозного туберкулеза. Лапорт (A. Laporte) с сотр. (1950) наблюдали снижение количества рецидивов тифа в 4—5 раз при лечении больных антибиотиками в сочетании с пирогенной вакциной. Есть указания, что лейкоцитарный пироген снижает концентрацию в организме микроэлементов железа и цинка, повышает концентрацию меди, что, по мнению Вейнберга (Е. Weinberg, 1974), является дополнительным антимикробным механизмом. Указанные комбинированные методы лечения перспективны и заслуживают широкого изучения.

С другой стороны, экспериментальные исследования и клин, опыт заставляют обратить внимание врачей на отрицательные последствия влияния антипиретиков на течение и исход болезней, особенно вирусной этиологии, в частности гриппа. Возникающее при этом затяжное течение болезни, частые осложнения не компенсируются улучшением самочувствия больного. Осторожность здесь уместна тем более, что салицилаты действуют на секрецию простагландинов. Возможно, что и, помимо подавления Л., это может иметь отрицательное влияние на резистентность организма, особенно при их длительном и интенсивном применении.

Л. является неспецифической приспособительной реакцией; биол, доказательством этого положения является то, что, если бы она приносила только вред для особей данной популяции, она не могла бы закрепиться в процессе эволюции. Но отсюда вытекает и то, что лихорадочная реакция, как и всякая другая приспособительная реакция (воспаление, адаптационный синдром и др.), развиваясь при наличии пирогенной стимуляции стереотипно по генетически обусловленным закономерностям, не может быть всегда и безусловно полезной. В зависимости от характера болезни, от возраста и индивидуальных особенностей, преморбидное состояния больного в различных конкретных ситуациях Л. может оказаться в каких-то отношениях вредной, хотя привести примеры этого из области инф. патологии взрослого человека не так легко, как может показаться на первый взгляд. В связи с этим предопределяется необходимость гибкой врачебной тактики в отношении Л.: отказ от применения антипиретиков при всех лихорадочных болезнях и во всех частных случаях, конечно, недопустим, но недопустимо и шаблонное подавление Л. при любом заболевании.

Библиография: Белявский Е.М. К анализу изменений возбудимости теплорегулирующего центра в процессе развития лихорадочной реакции, Пат. физиол, и Эксперим, тер., т. 9, № 2, с. 30, 1965; Боткин С. П. Курс клиники внутренних болезней и клинические лекции, т. 1, с. 155, М., 1950;

Горбацевич Л. И. Роль высших отделов головного мозга в патогенезе лихорадки, Л., 1971, библиогр.;

Пигаревский В. Е. Зернистые лейкоциты и их свойства, М., 1978, библиогр.; Простагландины, под ред. И. С. Ажгихина, М., 1978; Репин И. С. Азотистый обмен при лихорадочных состояниях, Л., 1961, библиогр.; Сорокин А. В. Пирогены, Л., 1965, библиогр.; Сорокин А. В., Ефремов О.М. и Элькина О. А. Использование антилейкоцитарной сыворотки для изучения роли эндогенных пирогенов в механизме лихорадочной реакции при иммунопатологических процессах, Бюлл. Эксперим, биол, и мед., т. 76, № 10, с. 77, 1973; Студницин А. А. Пенициллино-пиротерапия больных сифилисом, М., 1958; Физиологические механизмы лихорадочной реакции, под ред. П. Н. Веселкина, Л., 1957; Шевелько Е.А. Эволюция лихорадочных реакций, Л., 1969, библиогр.; Воdel P.T. а. Miller H. Differences in pyrogen production by mononuclear phagocytes and by fibroblasts or Hela cells, J. exp. Med., v. 145, p. 607, 1977, bibliogr.; Сranston W. I., Helion R. F. a. Mitchell D. Adissociation between fever and prostaglandin concentration in the cerebrospinal fluid, J. Physiol. (Lond.), v. 253, p. 583, 1975; Murphy P. A., Ghesney P. J. a. Wood W. B. Further purification at rabbit leukocyte pyrogen, J. Lab. clin. Med., v. 83, p. 310, 1974; Philipp-Dormston W. K. Prostaglandins as possible mediators of fever genesis in man, Zbl. Bakt., I Abt. Orig., Bd 236, S. 415, 1976.

П. H. Веселкин.