ЛЕКАРСТВЕННАЯ АЛЛЕРГИЯ

ЛЕКАРСТВЕННАЯ АЛЛЕРГИЯ — аллергические реакции организма, вызываемые лекарствами. Аллергические реакции, в отличие от токсических, связаны не с прямым фармакол. действием лекарственного вещества, а с его способностью образовывать комплексные антигены и сенсибилизировать организм.

Большинство лекарств может оказаться этиол, фактором Л. а., и чем шире применяют лекарственное средство, тем больше частота аллергии к нему. Частота Л. а. колеблется, по данным разных авторов, от 0,5 до 60% всех случаев применения лекарств; она неодинакова среди различных групп населения и зависит от профессии, возраста, состояния здоровья и других факторов. Л. а. распространена среди работников тех профессий, которые имеют контакт с медикаментами (медработники, работники аптек и фарм, промышленности, врачи-ветеринары, химики, некоторые работники с.-х. служб). Для выявления проф. сенсибилизации к лекарствам и другим проф. факторам Ю. К. Купчинскас с соавт, собрали анамнез у 312 лиц, работающих в некоторых б-цах Каунаса (100 врачей и 212 лиц среднего медперсонала). При стаже работы до 10 лет проф. сенсибилизация была выявлена у 10% врачей и 27,3% среднего медперсонала, при стаже до 20 лет — у 12,5% врачей и 55,4% среднего медперсонала, при стаже до 30 лет — у 23% врачей и 53,1% среднего медперсонала, т. е. чем больше стаж работы и длительнее контакт с медикаментами, тем чаще встречается Л. а.

При приеме антибиотиков аллергические осложнения наиболее часто возникают при употреблении пенициллина в любой форме. Частота их варьирует от 0,6 до 16% случаев, причем тяжелых осложнений — от 0,01 до 0,3%, смертельных — от 0,001 до 0,01%.

Непрерывное внедрение во врачебную практику новых лекарственных препаратов, а также нередко недостаточно обоснованное широкое применение антибиотиков делает проблему Л. а. особенно актуальной.

Л. а. отличается от осложнений лекарственной терапии неаллергического генеза. Ее проявления не напоминают фармакол, действия лекарства. Она возникает от минимального количества лекарственного препарата. После первого контакта с лекарством следует период сенсибилизации не менее 5—7 дней (исключение составляет так наз. скрытая сенсибилизация). Проявляется Л. а. в виде классических симптомов аллергических заболеваний, повторяющихся при последующих введениях лекарств-аллергенов. Одни и те же симптомы могут воспроизводиться несколькими препаратами, обладающими общими перекрестными хим. и аллергенными свойствами.

Перекрестные аллергические реакции наблюдаются между: 1) препаратами группы природных (пенициллин, бициллин) и полусинтетических пенициллинов (оксациллин, ампициллин и др.); 2) препаратами группы стрептомицина и аминогликозидами (неомицин, канамицин, мономицин, гентамицин и др.); 3) препаратами группы тетрациклинов (тетрациклин, рондомицин, Метациклин, Морфоциклин, ГЛИКОЦИКЛИН и др.); 4) препаратами группы фенотиазиновых производных и нек-рыми антигистаминными препаратами (аминазин и его аналоги, пипольфен, дипразин); 5) всеми препаратами, содержащими йод (р-р Люголя, сайодин, йодконтрастные препараты и др.); 6) витамином В₁ (тиаминбромидом) и кокарбоксилазой; 7) препаратами группы барбитуратов (фенобарбитал, мединал и т. д.); 8) пиразолоновыми препаратами (анальгин, антипирин, амидопирин, бутадион), ацетилсалициловой к-той и фенилпропионатами (бруфен и др.); 9) новокаином, сульфаниламидными производными, ПАСК; 10) производными этилендиамина (супрастин и др.) и эуфиллином (80% теофиллина +20% этилендиамина); 11) цефалоспоринами и препаратами группы пенициллина.

Перекрестные аллергические реакции у лиц с аллергией к пенициллину при назначении цепорина наблюдаются в 14% случаев. Групповые и перекрестные аллергические реакции вызваны общностью основных структур лекарственных веществ, особенностями их метаболизма. Это необходимо учитывать при назначении того или иного препарата лицам с лекарственной аллергией. Наблюдаемые аллергоподобные реакции на группу нестероидных противовоспалительных средств связаны не с общностью их антигенных свойств, а с единым механизмом действия, который может быть связан с их воздействием на простагландинсинтетазу.

Особенности механизмов аллергических реакций, вызываемых лекарствами, изучены в отношении периода сенсибилизации и иммунол, стадии аллергических реакций.

Леч. препарат может обладать свойствами полноценного антигена (см. гаптена (см.), т. е. неполноценного антигена. В последнем случае лекарственное вещество в результате связывания с сывороточными (альбуминами, глобулинами) или тканевыми (проколлагенами, гистонами) белками может превратиться в полноценный антиген. Так, метаболит пенициллина пенициллоидная к-та, соединяясь с белками организма — альбуминами, приобретает свойства полноценного антигена. Аллергенная активность комплекса препарат — белок зависит от хим. строения препарата (напр., лекарства, содержащие бензольное кольцо и радикал в виде аминогруппы или атома хлора, легко связываются с белками и вызывают активное образование антител) и от устойчивости связи белок — препарат, т. е. от стабильности образовавшегося в организме антигенного комплекса. Прочные ковалентные связи с белком возникают у сравнительно небольшого количества лекарств, способных образовывать при взаимодействии с карбоксильными, окси-, амино- и сульфгидрильными группами аминокислот белков устойчивые к гидролизу комплексы.

Важным вопросом для клиники является относительная неспецифичность аллергических реакций к лекарственным веществам, или так наз. поливалентность Л. а., к-рая проявляется в нескольких формах. Первой формой поливалентности, как считает А. Д. Адо, является аллергия у одного человека к нескольким близким по хим. строению лекарственным веществам. Так, Пенициллины — производные 6-аминопенициллановой к-ты отличаются друг от друга присоединенными радикалами. Результаты кожных тестов и серол. исследования показали, что существует антигенное родство различных пенициллинов. Поэтому можно ожидать развития перекрестных аллергических реакций. У больных с повышенной чувствительностью к анестезину нередки случаи аллергии к прокаину, сульфаниламидам и другим производным парааминобензойной к-ты.

Второй формой поливалентности является аллергия у одного человека ко многим лекарствам различного хим. строения и фармакол, действия, т. е. общая непереносимость лекарств. Подобных случаев в клин, практике встречается много, и их количество возрастает. Эта форма нередко сочетается или переходит в третью форму поливалентности Л. а., при к-рой повышенная чувствительность к различным лекарственным препаратам сочетается с аллергией к пищевым веществам, пыли, пыльце растений или любому другому виду инфекционных или неинфекционных аллергенов.

Иммунол, механизмы указанных форм поливалентности Л. а. различны и изучены недостаточно. При первой форме поливалентности имеется хим. близость активных гаптенных групп в различных лекарствах, к к-рым развивается аллергия v больного, напр, в производных парааминобензойной к-ты, различных пенициллинах и многих других группах лекарств, имеющих близкое хим. строение.

При второй форме аллергии можно допустить возникновение сенсибилизации (см.) одновременно к нескольким лекарственным веществам или развитие последовательной сенсибилизации вначале к одному, затем к другому препарату. Общая наследственно - конституциональная предрасположенность служит благоприятным фоном для развития поливалентной аллергии.

Так же можно объяснить и третью форму Л. а. При поливалентной Л. а. имеется общая, чаще всего наследственно-конституциональная реакция, к-рая с детства выражается различными проявлениями экссудативно-катарального диатеза (см.). В дальнейшем профилактические прививки, встреча с другими аллергенами инфекционного и неинфекционного происхождения постепенно формируют тот тип аллергической конституции, который становится особенно благоприятным фоном для воздействия любого лекарства как аллергена.

Клинические проявления

Общепринятой классификации клин, проявлений Л. а. нет. Некоторые авторы классифицируют Л. а., как и другие аллергические болезни, по патогенетическому принципу, т. е. клин, проявления аллергических реакций могут быть B-зависимого (немедленного) и T-зависимого (замедленного) типа. Однако практически в клинике встречаются синдромы, принадлежность которых к определенному типу аллергических реакций установить трудно (напр., LE-синдром, аллергический лекарственный гепатит и др.).

А. Д. Адо (1968) аллергические реакции, вызываемые различными лекарствами в сенсибилизированном организме, разделяет по быстроте их развития и течению на три группы. К первой группе относятся реакции острого типа, возникающие иногда мгновенно или в течение часа после попадания лекарств в организм (анафилактический шок, острая крапивница, отек Квинке, приступы бронхиальной астмы, острая гемолитическая анемия). Аллергические лекарственные реакции подострого типа (вторая группа) возникают в первые сутки после введения лекарства (агранулоцитоз, тромбоцитопения, макулопапулезная экзантема, иногда лихорадка). Реакции затяжного типа (третья группа) развиваются в течение нескольких суток после введения лекарства (сывороточная болезнь, аллергические васкулиты и пурпуры, воспалительные процессы в суставах, лимф, узлах и в различных внутренних органах). К этой группе относится также пан-цитопения.

Особенности клинического течения

Характерно внезапное приступообразное начало, часто с тяжелыми общими симптомами; в отдельных случаях Л. а. проявляется лихорадочной реакцией. В патол, процесс вовлекается одновременно несколько систем и органов. Наблюдается относительная независимость симптомов от воздействующего препарата. Симптомы Л. а. не являются характерными для данного препарата. Одно и то же лекарство может вызвать самые различные аллергические изменения (цвет. рис. 1, 2, 3), и один и тот же аллергический симптом может возникнуть в результате воздействия самых различных препаратов (цвет. рис. 4, 5, 6). Так, крапивница и отек Квинке возможны при воздействии различных препаратов. В то же время у одного и того же больного под влиянием одного и того же лекарства могут появляться разнообразные симптомы. Однако несмотря на критерий независимости симптомов от воздействующего лекарства, установлено, что прием отдельных препаратов сопряжен с более или менее характерными проявлениями. Напр., сывороточноподобные реакции чаще возникают на препараты депо-пенициллина (бициллин), скарлатиноподобные, кореподобные высыпания — на витамины группы В, хинин и др., полиморфная генерализованная сыпь в сочетании с поражением внутренних органов — на сульфаниламидные препараты, пиразолоновые производные, ацетилсалициловую к-ту, рецидивирующая эритема с пигментацией — на фенолфталеин, антипирин, эритема девятого дня — на сальварсановые препараты и др.

Особенности кожных проявлений

Лекарственные сыпи отличаются полиморфизмом и могут быть пятнистыми, папулезными, уртикарными, везикулезными, буллезными, папулезно-везикулезными, эритемосквамозными. Клин, проявления Л. а. могут напоминать таковые при экземе (цвет. рис. 7, 8, 9, 10), экссудативной эритеме, розовом лишае, красном плоском лишае и т. д. Часто наблюдается несколько элементов сыпи сразу (папулы, везикулы, пятна, геморрагические элементы и т. д.), а иногда одни элементы постепенно трансформируются в другие, т. е. сначала высыпания могут быть мономорфными, а в дальнейшем переходят в полиморфные (цвет. рис. 11, 12 и цвет. рис. 13, 14, 15, 16). Кожные проявления могут осложняться пиодермией.

Острая Квинке отек) — наиболее часто встречающиеся проявления Л. а., которые могут быть как единственными симптомами Л. а. (цвет. рис. 17), так и сочетаться с другими аллергическими реакциями. Причиной лекарственной крапивницы чаще всего бывает пенициллин. При первом курсе лечения и отсутствии скрытой сенсибилизации крапивница возникает на 5—50-й день лечения и позднее, при повторном курсе высыпания могут появляться сразу после приема препарата. Острая лекарственная крапивница может принимать хрон, течение даже после устранения непосредственной причины, вызвавшей ее. Причиной этого могут быть ничтожные количества аллергена, напр, поступающие с пищей антибиотики (особенно при аллергии к пенициллину). Отек Квинке часто сочетается с крапивницей.

Узловатая эритема (см. Эритема узловатая) составляет 3—4% всех аллергических проявлений Л. а. Локализуется чаще на дистальных отделах конечностей, но может распространиться по всему кожному покрову. Причиной чаще всего бывают сульфаниламидные препараты; заболевание развивается обычно на 1—2-й нед. лечения. При повторном попадании аллергена в организм узловатая эритема рецидивирует.

Многоформная экссудативная эритема (см. Эритема).

Фиксированные дерматиты — изменения, возникающие на строго ограниченных местах после повторного приема лекарства-аллергена. Фенолфталеин, сульфаниламиды, йод, антипирин, висмут — наиболее частые причины фиксированных дерматитов (цвет. рис. 18). Они характеризуются -наличием первичных элементов (папулы, пятна, везикулы, буллы и др.), которые появляются на коже разных участков тела, а также на слизистых оболочках. Сыпь может быть мономорфная или полиморфная.

Геморрагический васкулит (см. Некролиз эпидермальный токсический). После отмены лекарства-аллергена петехии держатся от 5 до 14 дней, оставляя слабую пигментацию.

Своеобразной формой реакции на некоторые препараты (сальварсановые, тиоурацил, соли висмута, препараты золота, редко антибиотики и сульфаниламиды) является эритема девятого дня. На девятый день лечения возникает диффузная или крупнопятнистая эритема на коже туловища, реже лица и конечностей. Эритема сопровождается повышением температуры, головными болями, редко нефропатией и гепатитом, течение благоприятное, и реакция завершается через 5 —10 дней.

Л. а. может проявляться реакцией типа феномена Артюса (см. анафилактическим шоком (см.), гематол, синдромами (тромбоцитопенией, гемолитической анемией, агранулоцитозом, панцитопенией).

Диагноз

Наибольшее диагностическое значение при Л. а., как и при других аллергических заболеваниях, имеет аллергический анамнез и лаб. методы специфической диагностики. Иногда рекомендуются кожные и провокационные аллергические пробы.

Перед назначением любого лекарственного препарата врач должен выяснить: 1) наличие у больного или его родственников каких-либо аллергических заболеваний; 2) получал ли ранее больной данный лекарственный препарат и были ли у него аллергические реакции при его применении; 3) какими лекарствами больной лечился ранее; 4) были ли обострения основного заболевания, сыпи, кожный зуд после приема лекарств и через какое время; 5) наблюдались ли осложнения после инъекций сывороток и вакцин; 6) наличие грибковых заболеваний кожи и ногтей, т. к. известно, что у 7—8% больных, страдающих микозами, возникают острые аллергические реакции при первом введении пенициллина за счет общих аллергенных свойств пенициллина с эпидермофитоном и трихофитоном; 7) наличие контакта с лекарственными препаратами или другими хим. веществами.

Тесты лаб. диагностики Л. а. имеют вспомогательное значение. Их оценка проводится только с учетом данных аллергол. анамнеза и клиники заболевания. Перспективным методом диагностики аллергических реакций немедленного типа к пенициллину является Розеткообразования тест).

Кожные пробы (см.) ставят только по следующим показаниям: 1) необходимость применения препаратов, с к-рыми был постоянный или длительный проф. контакт; 2) необходимость назначения препарата, который (предполагается) давал аллергические осложнения в анамнезе; 3) витальные показания к назначению 2—3 препаратов, от которых были аллергические осложнения в анамнезе; 4) витальные показания к назначению пенициллина у больных с грибковыми поражениями кожи и ногтей; 5) необходимость назначения высокоаллергенного препарата, ранее многократно применявшегося больным с аллергическими заболеваниями.

Постановку кожных проб с лекарствами проводит только врач-аллерголог. При этом испытывают один препарат в день. В аллергол. кабинете должен быть противошоковый набор. Персонал необходимо проинструктировать о возможных осложнениях.

Методика постановки кожных аллергических проб с пенициллином и стрептомицином может быть капельной, скарификационной и внутрикожной. При капельных пробах больным с Л. а. в анамнезе концентрацию веществ последовательно увеличивают в 10 раз от 0,5 —1,0 ЕД в 1 мл до 100—500 ЕД в 1 мл; для больных, не имеющих Л. а. в анамнезе, концентрация веществ составляет от 1000 до 10 000 ЕД в 1 мл. Если через 10—15 мин. реакция отрицательная, то ставят скарификационную пробу с теми же концентрациями препаратов; в случае отрицательного результата, проводят внутрикожную пробу путем введения 0,01—0,02 мл лекарства в той же концентрации.

Кожные пробы с препаратами группы тетрациклина малодостоверны, т. к. часто бывают ложноположительными за счет резко кислой реакции р-ров тетрациклинов. Новокаин для кожных проб применяют в концентрации 0,25%.

Контактные аллергические дерматиты диагностируют с помощью капельной и аппликационной проб.

Оценка кожных аллергических проб немедленного типа проводится по общепринятой методике.

Постановка кожных проб противопоказана с лекарствами, вызывавшими (и неоднократно) анафилактические реакции в анамнезе; в остром периоде любого аллергического заболевания, а также при декомпенсированных болезнях сердца, печени, почек, тиреотоксикозе, беременности, тяжелом сахарном диабете.

Провокационные пробы (см.) бывают нескольких видов. При Л. а. провокационную подъязычную пробу проводит только врач и чрезвычайно осторожно. Больной принимает 1/4 разовой терапевтической дозы испытуемого препарата (таблетку или р-р нужно держать под языком, не глотая). При положительной реакции через 5 — 15 мин. у больного появляется отек губ, кожный зуд, крапивница и другие симптомы аллергии. При появлении первых симптомов больной должен выплюнуть препарат, прополоскать рот, не глотая жидкость. Провокационные назальную и ингаляционную пробы проводят только в специализированных аллергол. стационарах по особым показаниям.

Лечение

Существуют специфические и неспецифические методы лечения. Первые направлены на устранение причины, вызвавшей лекарственную аллергическую реакцию,— исключение лекарственного аллергена. Неспецифические методы включают воздействие на все три стадии аллергической реакции (см. Аллергические болезни).

Профилактика

Профилактика тесно связана с предупреждением развития аллергии и аллергических заболеваний. Она включает мероприятия по устранению основных и дополнительных факторов, способствующих сенсибилизации организма или вызывающих развитие клин, проявлений аллергии. Профилактические меры могут быть первичными, направленными против сенсибилизации, и вторичными, предупреждающими усиление аллергической реактивности, расширение ее диапазона (полисенсибилизации) и возможность повторных реакций у ранее сенсибилизированных больных.

Различают меры индивидуальной и общественной профилактики. Первое место среди них занимает назначение лекарств строго по показаниям и с учетом индивидуальных особенностей организма. При этом врач должен помнить о вреде полипрогмазии, учитывать анамнестические указания на переносимость лекарственных препаратов и аллергические заболевания. Больным с аллергическими заболеваниями или перенесшим сывороточную болезнь следует осторожно применять антибиотики и другие препараты с выраженными аллергизирующими свойствами, т. к. их прием сопряжен с определенным риском; назначать эти препараты целесообразно с небольших доз. Лечение немедленно прекращается при появлении первых признаков лекарственной непереносимости (зуд, крапивница и т. п.). Следует своевременно проводить санацию очагов фокальной инфекции (хрон, тонзиллит, кариес и др.), лечение микозов, т. к. они вызывают развитие выраженной поливалентной сенсибилизации. Необходимо ограничить наружное применение (на кожу u слизистые оболочки) антибиотиков и других сильных аллергенов.

В общественной профилактике различают следующие направления: сан.-гиг. и сан.-техн, меры по предупреждению проф. аллергии, особенно на заводах мед. препаратов и в леч. учреждениях; уменьшение сенсибилизации населения, что достигается сокращением применения антибиотиков для лечения и откорма скота (отмена препаратов за неделю до убоя).

Значительная часть медикаментозных осложнений возникает в результате самолечения. Поэтому необходимо постоянно проводить разъяснительную работу среди населения (в стационарах, поликлиниках, диспансерах. аптеках, лекториях) о вреде самолечения. Решающее значение в предупреждении самолечения имеет резкое ограничение продажи лекарственных препаратов без рецепта врача. Население следует шире знакомить с основными проявлениями Л. а. и мерами ее профилактики, привлекая для этой цели печать, радио, телевидение.

См. также Аллергия.

Библиография: Адо А. Д. Общая аллергология, М., 1978; Клиническая иммунология. Доклад научной группы ВОЗ, пер. с англ., М., 1973; Королев Ю. Ф. и Пильтиенко Л. Ф. Медикаментозные токсидермии, Минск, 1978; Северова Е. Я. Лекарственная непереносимость. М., 1977, библиогр.; А у г о 1 1 e в С. et F о u г-n i e A. Les effets secondaires de I’indomtfta-cini, Therapie, t. 31, p. 313, 1976; G <• r-vais P. et Caramella J. P. Accidents des medications antiasthmatiques, ibid., t. 32, p. 73, 1977.

В. A. Адо, Л. А. Горячкина; В. В. Владимирок (цветн. рис. 2, 3, 6, 9, 14—16).