ИММУНОЛОГИЯ РАДИАЦИОННАЯ

ИММУНОЛОГИЯ РАДИАЦИОННАЯ (лат. immunis свободный, избавленный от чего-либо + греч, logos учение; радиация) — раздел иммунологии, изучающий действие ионизирующих излучений на иммунитет. И.р. возникла в 50-х гг. 20 в. в связи с обнаружением чрезвычайно высокой восприимчивости к инфекциям у животных и человека при острой лучевой болезни. В последующие годы вопросы иммунологии (см.) в проблеме биол, действия радиации вышли далеко за пределы изучения невосприимчивости к возбудителям инфекционных болезней. Чрезвычайно актуальными стали направления по исследованию действия ионизирующих излучений на трансплантационный иммунитет, возможности создания иммунол, толерантности, успешности лечения лучевых поражений трансплантациями кроветворных тканей, значимости пострадиационных аутоиммунных расстройств в патогенезе лучевой болезни и другие вопросы неинфекционной иммунологии.

Повышенная чувствительность облученных животных к возбудителям инфекционных заболеваний подтверждена в экспериментах с различными возбудителями бактерийных, вирусных, риккетсиозных и грибковых заболеваний. Исключением из этого правила являются возбудители заболеваний, не свойственных данному виду животных. Видовая невосприимчивость сохраняется после облучения, хотя чувствительность к неспецифической интоксикации при введении больших количеств микробной массы повышается.

Изучение сроков повышения чувствительности к заражению показало, что они неодинаковы и зависят от дозы радиации, вида животных и характера инфекционного процесса. Напр., восстановление естественной невосприимчивости белых мышей к возбудителю газовой гангрены происходит через 2 нед. после облучения. В аналогичных условиях восстановления резистентности к возбудителю желтушного лептоспироза не происходит в течение 10 нед.

Повышение чувствительности к инфекционным агентам сопровождается количественными и качественными изменениями нормальной микрофлоры тела животных после облучения. Наиболее детально исследована флора кишечника: происходит увеличение общего числа микробов в кишечнике, изменение соотношения между отдельными представителями, появление большого количества бактерий, обладающих гемолитическими, протеолитическими, индол- и сероводородообразующими свойствами. Развивающийся лучевой болезни (см.). Это понятно, поскольку быстро развивающееся повышение проницаемости биол, барьеров обеспечивает уже через 2 сут. после облучения проникновение больших количеств микробов в мезентериальные лимф, узлы, а затем в кровь. Выделены следующие периоды в развитии аутоинфекции при лучевой болезни:

1. Период стерильности. Продолжительность его 1 сутки. Характеризуется отсутствием микробов во всех тканях.

2. Период обсемененности регионарных лимф, узлов. Он охватывает время со 2-х по 3-и сутки после облучения. Характеризуется наличием бактерий только в лимф, узлах.

3. Бактериемический период. Характеризуется появлением большого количества микробов в селезенке. В крови бактерий мало или они не выделяются совсем. Этот период продолжается с 3-х по 7-е сутки и может быть назван периодом относительной компенсации защитных механизмов, т. к. способность очищения крови от бактерий полностью не утрачена, хотя снижение поглотительной и особенно переваривающей способности ретикулоэндотелиальной системы по отношению к живым микроорганизмам, безусловно, имеет место.

4. Период декомпенсации защитных механизмов. Он охватывает последние дни (8—10) жизни животного и характеризуется резким возрастанием количества микробов и в органах, и в крови. Это возрастание объясняется активным размножением микробов в тканях облученного животного. Этот период может быть назван септическим.

Повышение чувствительности облученных животных к возбудителям инфекционных болезней и развитие аутоинфекции, являющейся во многих случаях непосредственной причиной их гибели, является следствием угнетающего действия радиации на все основные факторы естественной резистентности. При этом повышается проницаемость биол, барьеров, угнетаются неспецифические бактерицидные системы — снижается бактерицидная активность кожи, уменьшается количество лизоцима, комплемента в жидкостях облученных организмов. Резко подавляется фагоцитарная активность макро- и микрофагоцитов (см. Фагоцитоз).

Характеризуя действие ионизирующей радиации на образование антител, прежде всего необходимо остановиться на двух наиболее общих эффектах — эффекте дозы и эффекте времени иммунизации по отношению к моменту облучения. Кривая доза — эффект имеет S-образную форму, типичную для соответствующих кривых гибели размножающихся клеток под влиянием разных доз радиации. Время иммунизации по отношению к моменту облучения оказывает существенное значение на степень подавления антителообразования. В общем виде это формулируется следующим образом: облучение животных в летальных и сублетальных дозах ионизирующей радиации перед иммунизацией угнетает выработку антител; облучение, проведенное после иммунизации, или не влияет на продукцию антител, или несколько замедляет, ее, но не препятствует накоплению высоких титров антител в крови. Максимальное угнетение синтеза антител наблюдается при иммунизации через 1 — 2 сут. после облучения. Введение антигенов в более поздние сроки свидетельствует о начале восстановления функции. Нормализация наступает не ранее чем через 1 — 2 месяца.

Что касается значения интервала времени при иммунизации до облучения, то критическими являются последние сутки перед облучением— значительное угнетение иммунол, ответа развивается только при введении антигена за 12—24 часа до облучения.

Анализ экспериментов по исследованию временных соотношений иммунизации и облучения позволил постулировать наличие двух фаз синтеза антител: начальной, радиочувствительной — короткой, связанной с рецепцией антигена, и последующей — радиорезистентной — охватывающей весь период продукции антител.

Радиочувствительный период совпадает с латентной фазой выработки антител, к-рая начинается с момента контакта с антигеном и длится до появления Иммунокомпетентные клетки).

В связи с резким угнетающим воздействием радиации на основные механизмы иммунитета большую практическую важность приобретают исследования по изысканию способов восстановления нарушенных функций, наиболее эффективных путей активной и пассивной иммунизации при лучевой болезни: борьба с повышением тканевой проницаемости, мероприятия, направленные на поднятие уровня бактерицидных субстанций в крови, активация фагоцитоза, переливание крови и лейкоцитной массы, трансплантация кроветворных тканей.

Эксперименты по искусственной иммунизации в условиях лучевого поражения организма дали результаты, различные для антитоксического и антимикробного (включая противовирусный) иммунитета. Установлено, что облучение иммунизированных животных приводит к значительному угнетению степени их невосприимчивости при заражении живыми возбудителями в первые дни после облучения и к полному подавлению приобретенного иммунитета при испытании его путем заражения в период развернутой клин, картины острой лучевой болезни. Хотя активный антимикробный иммунитет и угнетается очень резко, он обеспечивает несколько более высокую резистентность облученных животных к соответствующему возбудителю по сравнению с облученными неиммунизированными животными. Что касается активного антитоксического иммунитета, его напряженность, созданная до облучения, в большей степени сохраняется после облучения.

Эффективность активной иммунизации облученных животных зависит от сроков введения антигена. Вакцинация в первые 2—3 сут. после облучения не повышает сниженной в результате облучения резистентности. Более поздняя иммунизация приводит к возрастанию невосприимчивости. Это правило является общим для антибактериального и антитоксического иммунитета. При этом следует иметь в виду, что в острый период лучевой болезни животные проявляют повышенную чувствительность к вакцинации. Иммунизация отягощает течение лучевой болезни и увеличивает смертность.

Различия в эффективности антитоксического и антибактериального иммунитета выявляются при пассивной иммунизации облученных животных. Введение готовых антител не предохраняет их от последующего заражения живыми микроорганизмами, но оказывается весьма эффективным при введении токсинов. Если чувствительность иммунизированных животных под влиянием облучения повышается по отношению к живым возбудителям в сотни раз, то двух-, трехкратных доз антитоксических сывороток оказывается достаточно для создания нормального уровня антитоксического иммунитета. Описанные различия могут быть объяснены особенностями антибактериального и антитоксического иммунитета (см. Иммунитет).

Поскольку отторжение пересаженных тканей и органов является функцией иммунол, системы организма, воздействие ионизирующими излучениями является мощным фактором подавления трансплантационного иммунитета. При этом есть все основания ожидать возможности приживления трансплантатов у облученных иммунологически инертных реципиентов. Однако механизмы этого явления более сложны, чем простое лучевое подавление иммунитета.

Основной феномен действия радиации на трансплантационный иммунитет заключается в удлинении периода переживания аллогенных и ксеногенных трансплантатов, пересаженных облученным животным (см. Иммунитет трансплантационный). Так, напр., у необлученных мышей средняя продолжительность жизни аллогенных трансплантатов 12,6 ± 0,8 дней. После рентгеновского облучения реципиентов в дозе 870 рад продолжительность жизни кожных лоскутов удлинялась: при пересадке через 5 час. после облучения до 22,0±4,8 дней, а при пересадке через 13 дней после облучения до 15,4±2,9 дней. Нормализация средней продолжительности жизни трансплантата (11,2±2,0) зафиксирована при пересадке на 30-й день после лучевого воздействия. Средняя продолжительность жизни ксеногенных (крысиных) трансплантатов, равнявшаяся у необлученных мышей 7,6±0,7 дня, удлинялась до 25,8±3,3 дня при пересадке через 5 час. после облучения и до 14,5±3,4 дня при пересадке через 13 дней после облучения. Во всех случаях лучевое воздействие лишь удлиняет продолжительность жизни трансплантата, но не может обеспечить истинного приживления. Объясняется это по крайней мере двумя особенностями действия радиации на иммунитет. Во-первых, дозовой зависимостью, в соответствии с к-рой подавление иммунитета тем сильнее, чем больше доза облучения; столь высокая степень подавления иммунитета, к-рая необходима для приживления чужеродной ткани, достигается только при смертельных и сверхсмертельных дозах радиации. Во-вторых, подавление иммунитета при лучевом поражении носит неспецифический характер. Вместе с увеличивающейся возможностью приживления чужеродного трансплантата в еще большей мере возрастает возможность возникновения инфекционного осложнения. Т. о., прежде чем достигается эффект истинного приживления чужеродной ткани, животное погибает от лучевой панцитопении или присоединившейся инфекции.

Именно поэтому использование облучения реципиентов не решает проблемы преодоления барьера несовместимости тканей. Исследования в этой области идут по пути создания специфической иммунол, толерантности облученного организма посредством трансплантации ему клеток кроветворных тканей, защищающих его от лучевой смерти. При этом облучение реципиента, обеспечивая угнетение иммунитета и продление жизни трансплантатов, не индуцирует состояния истинной толерантности. Это связано с резким удлинением латентной фазы иммуногенеза при отсутствии абсолютного подавления иммунол, реактивности во всех случаях сублетального облучения. При сверхсмертельных дозах радиации реципиент погибает раньше, чем успеет отторгнуться трансплантат. Это правило распространяется на все гомо- и гетеротрансплантаты, за исключением тех тканей, которые, будучи пересаженными облученному реципиенту, спасают его от смертельного лучевого поражения. Такими тканями являются кроветворные ткани— костный мозг, селезенка, лимф, узлы.

Трансплантация клеток перечисленных органов от аллогенных и даже ксеногенных доноров предотвращает гибель облученных реципиентов от острой лучевой болезни. Это объясняется приживлением и пролиферацией пересаженных клеток в условиях угнетения иммунного ответа и замещением разрушенной облучением кроветворной ткани реципиента. Трансплантация кроветворных тканей существенно отличается от пересадки кожных лоскутов и тканей других органов. Кроветворные клетки активно пролиферируют. За период пострадиационной иммунол. инертности происходит их размножение и замещение кроветворной ткани реципиента. Возникает организм-химера, несущий кроветворный росток донорского типа. Этот росток, являясь сильным постоянно действующим антигенным стимулом, обеспечивает индукцию специфической толерантности по отношению к тканям донора. Возникшая толерантность обеспечивает, с одной стороны, возможность неопределенно долгой персистенции пересаженной донорской кроветворной ткани и возникновение так наз. долгоживущих радиационных химер. С другой стороны, развивающаяся толерантность дает возможность пересаживать реципиентам другие донорские ткани и органы. Высокая степень толерантности у радиационных химер по отношению к различным тканям (ткани кожи, почки и др.) доноров кроветворных клеток продемонстрирована в опытах на мышах, крысах, кроликах, собаках (см. Толерантность иммунологическая).

Трансплантация кроветворной ткани оказывает терапевтический эффект при форме острой лучевой патологии, определяемой как гемопоэтическая. Такая форма лучевой болезни развивается у млекопитающих при облучении в диапазоне доз 200— 1000 р в зависимости от вида животных. Она характеризуется несостоятельностью кроветворной системы, приводящей к гибели облученного реципиента с 6-х по 30-е пострадиационные сутки. Высокая леч. эффективность кроветворной ткани была многократно доказана в экспериментах и клинике.

В отличие от всех других способов лечения острой лучевой болезни, трансплантация совместимой кроветворной ткани обеспечивает 100% излечение животных, облученных в абсолютно летальных дозах. Оптимальным сроком для трансплантации кроветворной ткани облученному реципиенту является интервал в течение первых 24—72 час. после облучения. Трансплантация в более поздние сроки приводит к снижению леч. эффективности костного мозга.

Следует, однако, подчеркнуть, что защитная эффективность кроветворных тканей неоднократно показана. Феномен четко воспроизводится. Например, при сингенной, т. е. совместимой, трансплантации для обеспечения 100% выживания летально облученных мышей необходимо введение всего лишь 1 млн. жизнеспособных ядросодержащих клеток костного мозга или 10 млн. селезеночных клеток.

Доказано, что леч. действие трансплантаций обусловлено приживлением и функционированием в организме облученного реципиента донорских клеток. При этом следует иметь в виду, что все кроветворные ткани (костный мозг, селезенка, лимф, узлы) в большей или меньшей степени содержат иммунологически компетентные клетки — лимфоциты. PI если сам защитный эффект в условиях генетической тождественности донора и реципиента или в случаях аутотрансплантации не представляет иммунол, интереса, то факт приживления и функционирования иммунологически компетентных клеток в иммунологически инертном облученном организме оказался чрезвычайно интересным.

Основная особенность, характеризующая леч. эффект иммунологически несовместимой кроветворной ткани, состоит в том, что этот эффект временный. Летально облученное животное благодаря трансплантации переживает период острой лучевой болезни. Но затем погибает от так наз. вторичной (гомологичной) болезни, развивающейся через несколько недель после облучения и трансплантации несовместимой ткани. Гибель животных в период 3—5 нед. после трансплантации чужеродного костного мозга обусловлена иммунол. конфликтом несовместимых тканей донора и реципиента (см. Иммунитет трансплантационный) .

Большое число исследований сконцентрировано в области изучения иммунол, взаимоотношений между трансплантированной кроветворной тканью и реципиентом. Во всех случаях аллогенных пересадок кроветворных тканей облученным реципиентам возникают временные или долгоживущие радиационные химеры, т. е. сосуществование клеток различных генотипов. Одним из первых иммунол, феноменов, описанных в этих условиях, была реакция «трансплантат против хозяина», обусловленная иммунол, активностью компетентных клеток трансплантата и приводящая к развитию вторичной (гомологичной) болезни.

Последующие исследования показали, что это не единственная иммунол. реакция взаимоотношений трансплантата и хозяина, что иммунол. статус радиационных химер гораздо сложнее. У долгоживущих радиационных химер иммунол, взаимоотношения между иммунол, компетентными клетками трансплантата и реципиента складываются в результате развития как процессов взаимной сенсибилизации, так и процессов взаимной толерантности. При этом со стороны летально облученного реципиента, по мнению большинства исследователей, развивается состояние толерантности, хотя некоторые авторы приводят данные о непостоянстве развития толерантности реципиента и о развитии реакции «реципиент против трансплантата». Донорские же элементы вначале сенсибилизируются, а затем в небольшом проценте случаев, когда химеризм не исчезает и животные не гибнут, переходят в состояние толерантности той или иной степени выраженности.

По-видимому, именно от того, в какую сторону будут развиваться иммунол, взаимоотношения между трансплантатом и реципиентом, зависит судьба радиационных химер. Большинство радиационных химер гибнет от вторичной (гомологичной) болезни вследствие развития реакции «трансплантат против хозяина». Часть выживает в одном из 3 состояний: химеризм исчезает, свидетельствуя о регенерации собственной кроветворной системы и отторжении трансплантата; химеризм сохраняется, свидетельствуя о взаимной толерантности ростков; кроветворение полностью замещается на донорский тип.

И. р. изучает также пострадиационные аутоиммунные расстройства. Установлено существование двух родов аутоантигенов, способных привести к аутоиммунизации организма. Аутоантигенами могут быть некоторые нормальные ткани (мозг, тестикулы, щитовидная железа и др.) при их попадании в русло крови, куда они в нормальных условиях не попадают. Аутоантигенами могут быть также патологически измененные белки и связанные с ними вещества. После воздействия на организм ионизирующей радиации создается реальная возможность для его столкновения с аутоантигенами обоих родов, пото му что имеет место быстро развивающаяся тканевая деструкция в сочетании с резко повышенной проницаемостью биол, барьеров и изменением антигенных свойств тканей. Последнее показано для разных тканей и органов с использованием тканей одного и того же животного, взятых до и после лучевого воздействия, то есть в условиях, исключающих изоантигенные различия сравниваемых белков.

После установления факта изменения антигенных свойств тканей облученных животных неоднократно высказывались предположения о возможности развития в облученном организме аутоиммунных расстройств. Предполагалась следующая последовательность аутоиммунных расстройств: радиационное поражение клеток и тканей -> изменение антигенной специфичности -> циркуляция измененных антигенов —> аутоантигенное раздражение и выработка аутоантител и аутосенсибилизации. Такая схема, однако, вызвала два серьезнейших возражения. Первое связано с тем, что после облучения резко угнетается иммунол, реактивность организма. Вследствие этого реакция на аутоантигенный стимул тоже должна быть подавлена. И несмотря на то, что факт угнетения реактивности не отвергает полностью возможности аутоиммунизации, т. к. абсолютного подавления иммунитета не происходит, он весьма существен, особенно в сочетании со вторым возражением (имеется в виду иммунол, толерантность, к-рая развивается вследствие облучения). При контакте облученного организма с тканевыми антигенами возникает состояние иммунол. толерантности по отношению к ним. Следовательно, при наличии тканевого аутоантигенного стимула в облученном организме иммунол, реакции должны протекать не в направлении иммунизации или сенсибилизации, а в направлении индукции толерантности по отношению к аутоантигенам.

В связи со сказанным вероятность развития аутоиммунных расстройств по приведенной схеме представляется небольшой или по крайней мере удельный вес такого процесса в патогенетическом механизме возникновения последствий лучевого поражения не может быть существенным.

Библиография: Клeм ii а р с к а я H. Н. и др. Вопросы инфекции, иммунитета и аллергии при острой лучевой болезни, М., 1958, библиогр.; Петров Р. В. и 3 a p e ц к а я 10. М. Радиационная иммунология и трансплантация, М., 1970; Троицкий В. Л. и др. Радиационная иммунология, М., 1965, библиогр.; van В e k k u m D. W. a. de V r i e s M. J. Radiation chimaeras, N. Y., 1967.

P. B. Петров.