ТОКОФЕРОЛЫ

ТОКОФЕРОЛЫ — группа метильных производных токола, обладающих биологической активностью витамина E. Термин «токоферолы» не является синонимом термина «витамин E», т. к. биол. активностью витамина E, но менее выраженной, обладают и токотриенолы. Токоферолы выполняют в тканях роль биологических антиоксидантов (см. Витаминная недостаточность). Препараты Токоферолов используют в качестве лекарственных средств при гиповитаминозе E и других заболеваниях.

Основой всех Токоферолов является токол [2-метил-2(4',8',12'-триметилтридецил)-хроман-6-ол], т. е. 6-оксихроман, замещенный в положении 2 метильной группой (CH₃-группой) и имеющий боковую насыщенную изопреноидную цепь из 16 углеродных атомов.

Отдельные Т.— α-, β-, γ- и δ-токоферолы — отличаются друг от друга количеством и положением метильных групп в ароматическом кольце молекулы 6-оксихромана. Важнейший из них в биол. отношении, альфа-токоферол, является 5,7,8-триметилтоколом; бета-токоферол является 5,8-диметилтоколом, гамма-токоферол — 7,8-диметилтоколом и дельта-токоферол — 8-метилтокоферолом.

Для молекулы Т. характерны три асимметрических центра, поэтому каждый из Т. имеет 8 стереоизомеров (см. Рацемические соединения). Природный альфа-токоферол имеет D-конфигурацию у всех асимметрических центров и обозначается как D-альфа-токоферол.

Все Т. при комнатной температуре представляют собой масла светло-желтого цвета; мол. вес (масса) альфа-токоферола 430,7, альфа-токоферил-ацетата — 472,8; t°пл D-aльфа-токоферола 2,5—3,5°, D-aльфа-токоферилацетата 26,5—27,5°; максимумы поглощения для D-aльфа-токоферола и DL-a-токоферола соответствуют длине волны 292 нм, а для D-альфа-токоферилацетата и DL-aльфа-токоферилацетата — длине волны 284—285 и 285,5 нм. Т. нерастворимы в воде, хорошо растворимы в органических растворителях — хлороформе, эфире, гексане, петролейном эфире, несколько хуже — в ацетоне и спирте. Р-ры Т. в органических растворителях обладают интенсивной флюоресценцией с максимумом возбуждения при 295 нм. и максимумом излучения (эмиссии) при 320—340 нм и вращают плоскость поляризованного света вправо. Т. устойчивы к действию к-т и щелочей. В вакууме или атмосфере какого-либо инертного газа Т. стабильны даже при нагревании до 100°. Т. чувствительны к УФ-излучению, кислороду воздуха и другим окислителям, к-рые превращают их в соответствующие хиноны, лишенные биол. активности. Т. легко образуют сложные эфиры с к-тами; эфиры Т. отличаются значительно большей устойчивостью к окислению. Важнейшие из них — альфа-токоферилацетат (D-aльфа-токоферилацетат) и DL-aльфа-токоферилацетат.

Т. легко вступают во взаимодействие- со свободными радикалами и активными формами кислорода, чем определяются их антиокспдантные свойства.

В мед. промышленности природные Т. получают из растительных масел, а синтетические Т.— конденсацией метилзамещенных n-гидрохинонов с фитолом или изофитолом.

Т. широко распространены в природе. В организме человека они присутствуют во всех тканях, обнаруживаясь гл. обр. в мембранах клеток и субклеточных органелл. Из пищевых продуктов наиболее богаты Т. растительные масла, особенно кукурузное и хлопковое, а также масло, получаемое из пшеничных зародышей (табл.). Большая часть Т. подсолнечного масла приходится на α-токоферол (60—80%), соевого и кукурузного — на γ-токоферол (60 и 80% соответственно). Продукты животного происхождения, особенно молоко, бедны Т.

Суммарную активность витамина Е при расчете, напр., его содержания в продуктах питания выражают в a-токофероловых эквивалентах, активность 1 эквивалента соответствует активности 1 мг природного α-токоферола. Поскольку последний нестабилен, в качестве стандарта для определения биол. активности рекомендуют использовать D-α-токоферилацетат.

Биол. активность Т. измеряют в международных единицах (ME); 1 ME соответствует активности 1 мг D L-α-токоферилацетата, введенного per os беременным крысам, содержащимся на рационе, лишенном витамина Е (тест по предотвращению резорбции плода). Активность природного D-α-токоферола, наиболее активного из всех Т., примерно на 40% выше активности синтетического DL-α-токоферола. Биол. активность β-, γ- и δ-токоферолов составляет соответственно 20— 30, 10 и 1% активности природного D-α-токоферола.

Потребность человека в витамине Е точно не установлена; рекомендуемая норма его потребления, принятая в СССР, составляет 12 —15 ME в сутки. Увеличение потребления с пищей полиненасыщенных жирных кислот (см.) повышает потребность организма человека в витамине Е.

Одним из основных методов оценки обеспеченности человека витамином Е является определение концентрации Т. в сыворотке или плазме крови. Обычно для этого применяют спектрофотометрические методы (см. Спектрофотометрия), основанные на окислении Т. хлорным железом и определении образующихся ионов Fe2+ в виде окрашенного комплекса с α-, α'-дипиридилом: или о-фенантролином. Широкое распространение приобретают спектрофлюориметрические методы, обладающие большей чувствительностью и позволяющие исследовать содержание Т. в 0,1 мл сыворотки крови.

В качестве функциональных методов оценки обеспеченности организма витамином Е используют экскрецию хроматографии (см.) определяют содержание в выдыхаемом воздухе пентана и этана, количество к-рых при дефиците витамина Е увеличивается вследствие перекисного окисления ненасыщенных жирных к-т.

В норме концентрация Т. в сыворотке крови составляет 0,8—1,2 мг/100 мл. У новорожденных и особенно у недоношенных детей концентрация Т. бывает 0,2 — 0,4 мг/100 мл.

Клин, проявления недостаточности витамина Е обычно обнаруживают при концентрации Т. в сыворотке крови ниже 0,5 мг/100 мл. Гиповитаминоз Е (в основном из-за недостаточности Т.) у взрослых встречается довольно редко и, как правило, бывает обусловлен нарушениями всасывания Т. в кишечнике при Липопротеиды) в печени.

Поскольку Т. плохо проходят через плацентарный барьер, то часто недостаточность витамина E наблюдают у новорожденных и особенно у недоношенных детей, находящихся на искусственном вскармливании. Гиповитаминоз E у недоношенных, усугубляемый оксигенацией. может быть причиной анемии (см.), ретинопатии (см.) и нарушений зрения (см.), бронхолегочной дисплазии, внезапной гибели новорожденных. Поскольку коровье молоко значительно беднее Т., чем женское, то включение Т.

в комплексную терапию недоношенных и обогащение Т. смесей для искусственного вскармливания являются важными мероприятия ми для профилактики указанных нарушений.

В эксперименте на животных установлено. что недостаточность Т. ведет к дистрофии зародышевого эпителия семенных пузырьков, снижению подвижности сперматозоидов, резорбции эмбрионов и плодов, энцефалопатии, экссудативно-катаральному диатезу, накоплению в тканях липофусцина.

В основе всех этих проявлений лежат биохимические нарушения, обусловленные выпадением специфических функций Т. в организме, в частности усиление перекисного окисления липидов биол. мембран, ведущее к повреждению клеточных и субклеточных мембран. Этот дефект является причиной такого проявления недостаточности витамина Е, как резкое усиление чувствительности эритроцитов к перекисному гемолизу, утрата саркоплазматической сетью способности к аккумуляции и удержанию ионов Са²⁺, ведущая к нарушениям в механизме мышечного сокращения (см.) и выходу в кровь тканевых ферментов.

Токоферол как препарат

В качестве лекарственного средства с лечебной и профилактическими целями используют р-ры альфа-токоферола ацетата (витамина Е) в масле (Solutio α-Tocopheroli acetatis oleosa) 5, 10 и 30% , содержащие в 1 мл соответственно 50, 100 и 300 мг синтетического α-токоферола ацетата (α-токоферилацетата).

Токоферола ацетат благотворно влияет на функции скелетных мышц, половых желез, печени, клеток нервной системы, соединительной ткани и кожи. Имеются сведения о непрямом влиянии токоферола ацетата на поглощение кислорода митохондриями, что определяет роль Т. в энергетическом обмене. Кроме того, препарат оказывает регулирующее действие на биосинтез белков, нуклеиновых к-т и стероидов.

Всасывание токоферола ацетата при введении внутрь происходит в тонкой кишке после эмульгирования с помощью желчных кислот (см.) и сока поджелудочной железы. Проходя через слизистую оболочку кишечника, в соответствии с механизмом пассивного транспорта токоферола ацетат поступает в лимфу, связывается с липопротеидами и неравномерно распределяется по различным органам и тканям. Невсосавшийся в кишечнике токоферола ацетат выводится в неизмененном виде, проникший в кровь— удаляется из организма с мочой в виде водорастворимых глюкуронидов; в результате свободнорадикального окисления токоферола ацетата могут образовываться также токоферилхинон и другие метаболиты Т., выводимые из организма с мочой.

Токоферола ацетат применяют при мышечных атрофиях, дерматомиозите, амиотрофическом боковом склерозе, нарушениях менструального цикла, угрозе прерывания беременности, нарушении функций половых желез у мужчин, заболеваниях нервно-мышечной системы и соединительной ткани (напр., при контрактуре Дюпюитрена), атеросклерозе и заболеваниях периферических сосудов. Есть данные об эффективном применении токоферола ацетата при нек-рых дерматозах, псориазе, красной волчанке и других заболеваниях кожи, при миокардиодистрофии и заболеваниях печени. В педиатрической практике токоферола ацетат применяют при склеродерме и гипотрофии.

Назначают токоферола ацетат внутрь и внутримышечно; при заболеваниях нервно-мышечной системы назначают по 15 —100 мг в сутки, при нарушениях сперматогенеза и потенции — по 100—300 мг в сутки (в сочетании с гормональной терапией), при привычном выкидыше — по 10—15 мг в сутки в первые 2—3 мес. беременности, при угрожающем аборте — по 100—150 мг в сутки (в сочетании с прогестероном) в течение 5—7 дней, при атеросклерозе и заболеваниях периферических сосудов — по 100 мг (в сочетании с ретинолом). Грудным детям и детям младшего возраста назначают по 5 — 10 мг токоферола ацетата в сутки. Внутримышечно препарат вводят в подогретом виде ежедневно или через день в случаях нарушения всасывания и обмена токоферола ацетата в организме. Дозировки такие же, как и при приеме внутрь.

Токоферола ацетат — малотоксичное соединение. При внутримышечном введении иногда наблюдают аллергические и токсические проявления, а также болевые ощущения в месте инъекции. Токоферола ацетат несовместим с бензилпенициллином. Необходимо проявлять осторожность при его назначении больным с тяжелым кардиосклерозом и инфарктом миокарда.

Формы выпуска: во флаконах оранжевого цвета по 10, 20, 25, 50 мл и в капсулах, содержащих по 0,1 или 0,2 мл 50% р-ра (0,05 или 0,1 г токоферола ацетата). Для внутримышечного введения выпускают масляные 5, 10 и 30% р-ры токоферола ацетата (Solutio α-Tocopheroli acetatis oleosa pro injectionibus) в ампулах по 1 мл.

Хранят в хорошо укупоренных склянках в прохладном, сухом, защищенном от света месте.

Таблица. СОДЕРЖАНИЕ ТОКОФЕРОЛОВ (в мг на 100 г) В РАСТИТЕЛЬНЫХ МАСЛАХ И НЕКОТОРЫХ ПИЩЕВЫХ ПРОДУКТАХ (R. Н. Bunnell, 1965; W. H. Sebrell, 1972)

Библиогр.: Березовский В. М. Химия витаминов, М., 1973; Витамины, под ред. М. И. Смирнова, с. 125, М., 1974; Машковский М. Д. Лекарственные средства, т. 2, с. 37, М., 1984; Халмурадов А. Г., Тоцкий В. Н. и Чаговед Р. В. Транспорт жирорастворимых витаминов, Киев, 1980; Экспериментальная витаминология, под ред. Ю. М. Островского, с. 18, Минск, 1979; Яковлев Т. Н. Лечебно-профилактическая витаминология, Л., 1981; Tocopherol, oxvgen and biomembranes, ed. by C. de Duve a. O. Hayaisbi, Amsterdam — N. Y., 1978; The vitamins, chemistry, physiology, pathology, methods, ed. by W. H. Sebrell a. R. O. Harris, v. 5, N. Y., 1972.

В. Б. Спиричев; В. М. Авакумов (фарм.).