РИБОФЛАВИН

Биол. роль Р. определяется его участием в построении флавиновых фосфорилировании (см.). Т. о. флавиновые ферменты занимают одно из центральных мест в процессах энергетического обмена. ФАД-зависимые ферменты участвуют также в синтезе коферментных форм витамина В6 (пиридоксальфосфата) и фолацина (тетрагидрофолиевой к-ты). Кроме того, Р. входит в состав зрительного пурпура, защищая сетчатку от вредного воздействия УФ-излучения. В медицине препараты Р. используются в качестве лекарственных средств.

Недостаток Р. вызывает патологию различных систем организма. Так катехоламины (см.). Гиповитаминоз Р. неблагоприятно отражается на состоянии естественного иммунитета. При недостаточности в организме Р. отмечают снижение световой и цветовой чувствительности сетчатки глаз. Дефицит Р. в организме беременной женщины, особенно в критические периоды дифференциации тканей и органогенеза плода, может оказать тератогенное действие.

В природе Р. встречается в трех формах: свободный Р. и его коферментные формы — ФМН и ФАД. Образование коферментных форм Р. в организме происходит с участием АТФ и двух ферментов — флавокиназы (КФ 2.7.1.26), катализирующей синтез ФМН, и флавиннуклеотидфосфорилазы, катализирующей синтез ФАД из ФМН и АТФ: рибофлавин + АТФ -> рибофлавин-5'-фосфат (ФМН) + АДФ и ФМН + АТФ —> ФАД + пирофосфат. В сумме эти три соединения составляют так наз. общий Р. У человека и животных свободный Р. содержится в пигментном слое сетчатки глаза, в молоке и моче. При достаточной обеспеченности Р. его концентрация в цельной крови человека равна 40— 50 мкг/ 100 мл, в эритроцитах 15— 20мкг/100 мл, в лейкоцитах 200— 250 мкг/100 мл, в плазме крови 2— 3 мкг/100 мл.

В 1933 г. Р. Кун с сотр. из яичного белка выделили Р., получили его в кристаллическом виде и установили хим. структуру этого соединения. В 1935 г. рибофлавин был синтезирован в лабораториях Р. Куна и Каррера (Р. Karrer).

Мол. вес (масса) рибофлавина 376,4. Рибофлавин представляет собой кристаллы желто-оранжевого цвета, горького вкуса, без запаха, t°пл 280—290° (с разложением). Рибофлавин кристаллизуется из водных р-ров пиридина, этанола и из разбавленных р-ров уксусной к-ты. Растворимость Р. в воде низка — от 0,013 до 0,23%, в этаноле— 0,0045%. В хлороформе, бензоле, эфире, ацетоне Р. не растворяется. В кислой среде растворимость Р. повышается; pH насыщенного водного р-ра рибофлавина 6,0, при этой величине pH находится его изоэлектрическая точка (см.). Спектр поглощения Р. (в воде) имеет максимумы при 445, 374, 268, 223 нм с молярным коэффициентом абсорбции (в см-¹*м^-1) 12,3*10³; 10,8*10³; 31,4*10³; 30,1*10³ соответственно.

Спектр флюоресценции Р. находится в желто-зеленой области спектра (515—615 нм) с максимумом при 565 нм (в воде). Наибольшая интенсивность флюоресценции Р. наблюдается при pH 6,0—8,0. Максимум спектра возбуждения флюоресценции Р. находится при 450 нм, максимум спектра излучения — при 530 нм. В нейтральных и кислых р-рах Р. оптически неактивен, в щелочных р-рах обнаруживает оптическую активность, интенсивность к-рой зависит от концентрации Р., и вращает плоскость поляризованного света влево. Р. обладает амфотерными свойствами, термостабилен, но чрезвычайно чувствителен к действию света. На свету Р. в щелочном р-ре превращается в люмифлавин (7,8,10-триметилизоаллоксазин, биологически неактивное соединение, обладающее флюоресценцией, растворимое в хлороформе), а в кислом и нейтральном р-рах — в люмихром (7,8-диметилизоаллоксазин). Гидросульфит и цинк в кислой среде и другие восстановители легко восстанавливают Р. в бесцветный, нефлюоресцирующий дигидрорибофлавин, или лейкофлавин. Кислородом воздуха лейкофлавин быстро окисляется в Р. Рибофлавин способен акцептировать один электрон с образованием свободного радикала семихинона (см. Хиноны).

Путем замещения метильных групп в молекуле Р. в положении 7 и 8 другими алкилами или хлором, а так же замены D-рибозы другими сахарами или изменения изоаллоксазинового цикла получены структурные аналоги — антагонисты Р. Антивитаминные свойства аналогов Р. специфичны по отношению к различным видам микроорганизмов, животных и человеку. Наиболее выраженное антирибофлавиновое действие в организме человека проявляет галактофлавин-7,8-диметил-10-N-(1'-D-дульцитил)-изоаллоксазин.

Р., поступающий с пищей, всасывается в тонкой кишке, где частично превращается в ФНМ и ФАД под действием флавокиназы и ФАД-пирофосфорилазы (КФ 2.1.1.2.). В основном образование коферментных форм Р. происходит в печени и почках. В крови Р. и его коферментные формы связываются белками плазмы, преимущественно альбуминами, и транспортируются в различные органы. При белково-калорийной недостаточности наблюдаются нарушения всасывания Р., его фосфорилирования в слизистой оболочке кишечника, а также нарушение его транспорта из-за низкого содержания альбуминов в плазме крови, в результате чего существенно усиливается выведение Р. с мочой. Человек и животные не синтезируют Р., как и другие витамины (см.), в отличие от растений, ряда бактерий, плесеней и дрожжей. В организм человека Р. поступает только с пищей. Синтез Р. микрофлорой толстой кишки имеет значение лишь у нек-рых видов животных.

Суточная потребность взрослого человека в Р. равна 1,9—3,0 мг, примерно 0,7 мг на 1000 ккал рациона. Признаки недостаточности Р. возникают при потреблении менее 0,25 мг витамина на 1000 ккал в сутки. Потребность в Р. повышается у беременных и кормящих женщин, при различных заболеваниях и стрессовых состояниях. Норма потребления Р. для различных категорий населения устанавливается с учетом возраста, пола, интенсивности и характера труда.

Печень, почки, сердце, молоко и молочные продукты, яйца, зеленые овощи особенно богаты Р. (см. табл.). Основными источниками Р. в питании человека являются молоко и молочные продукты, к-рые обеспечивают половину суточной потребности человека в этом витамине. С хлебобулочными изделиями из муки, обогащенной витаминами, человек получает ок. 10% суточного количества Р. При тепловой обработке пищевых продуктов потери существенны. Однако под влиянием света потери Р. значительно больше. Если при пастеризации молока разрушается лишь 5% содержащееся в нем Р., то двухчасовое воздействие солнечного света приводит к потере более 50% рибофлавина.

Для определения содержания Р. в биол. материале используют микробиологический или флюориметрический метод. Микробиологический метод основан на измерении роста тест-культуры Lactobacillus casei ATCG 7469, зависящего от содержания Р. в культуральной среде. Метод чувствителен, но очень трудоемок. Флюориметрический метод гораздо проще. Использование метода определения содержания Р. путем прямого измерения его Берча—Бессея—Лаури метод). Определение Р. в моче проводят обычно по методу Маслениковой—Гвоздовой, предложенному в 1956 г., при к-ром посторонние флюоресцирующие вещества в моче подвергаются предварительному окислению. Метод определения люмифлавиновой флюоресценции применяют преимущественно при предполагаемом низком содержании Р. в исследуемом материале. В основе этого метода лежит фотолиз флавинов в щелочной среде до люмифлавина, легко экстрагируемого хлороформом и флюоресцирующего с большим квантовым выходом.

Рибофлавин как препарат

В качестве лечебных средств в мед. практике используются: рибофлавин (Riboflavinum; син. Beflavin и др., ГФХ), рибофлавинмононуклеотид (Riboflavinum mo nonucleotidum; син.: Рибофлавинфосфат, Флавинмононуклеотид, Coflavinasi и др.) и флавинат (Flavinatum; син.: Флавинадениндинуклеотид, ФАД и др.), к-рые относятся к группе витаминных препаратов (см.). Наиболее выраженной специфической активностью обладает флавинат, наименее активен Р.

Препараты Р. применяют для профилактики и лечения гипо- и арибофлавиноза; в условиях повышенной потребности организма в витаминах (при тяжелом физическом труде, длительном нервно-психическом напряжении, беременности, кормлении новорожденных), а также при длительном применении антибиотиков или сульфаниламидных препаратов, при гемералопии, конъюнктивитах, иритах, кератитах, язвах роговицы, катаракте, при длительно незаживающих ранах и язвах, при нарушениях функции кишечника, спру, вирусном гепатите, лучевой болезни, а также при общих нарушениях питания, астении. Рибофлавинмононуклеотид и флавинат, способствующие нормализации обмена веществ в сердечной мышце, применяют при заболеваниях сердца, сопровождающихся миокардио-дистрофией. Флавинат применяют в комплексной терапии абиотрофических (особенно центральных тапеторетинальных) и дистрофических процессов сетчатки глаза, при наследственных гемолитических анемиях, обусловленных носительством нестабильного гемоглобина, а также связанных с генетически обусловленным дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (КФ 1.1.1.49), при порфирии, псориазе, себорее, розовых и юношеских угрях, стрептодермиях (ангулит, хейлит), при хрон. заболеваниях печени, поджелудочной железы и кишечника.

Р. назначают внутрь после еды. Рибофлавинмононуклеотид и флавинат вводят внутримышечно, подкожно или используют в виде глазных капель.

Разовая лечебная доза Р. при приеме внутрь для взрослых составляет 0,005—0,01 г (5—10 мг); в тяжелых случаях Р. принимают по 0,01 г 3 раза в день в течение 1—1,5 мес. Детям назначают по 0,002—0,005 г (до 0,01 г) в день в зависимости от возраста. Необходимо иметь в виду, что лечение чрезмерно высокими дозами Р. может привести к созданию значительных концентраций Р. в организме, в этом случае из-за плохой растворимости Р. способен вызвать закупорку почечных канальцев.

Лечебная доза рибофлавинмононуклеотида для взрослых 0,01 г (1 мл 1% р-ра) один раз в день. Курс лечения состоит из ежедневных инъекций в течение 10—20 дней. Детям вводят ту же дозу ежедневно в течение 3—5 дней, а затем 2—3 раза в неделю; всего на курс назначают 15—20 инъекций. При заболеваниях глаз вводят внутримышечно по 0,2— 0,5 мл 1% р-ра рибофлавинмононуклеотида в течение 10—15 дней и одновременно закапывают в глаза 1% р-р по 0,1—0,5 мл в течение 8— 15 дней ежедневно.

Флавинат вводят внутримышечно медленно, а при заболевании глаз — под конъюнктиву глазного яблока одновременно в оба глаза по 0,0006 г (0,3 мл 0,2% р-ра) через день; на курс лечения 10—-15 инъекций. Курсы повторяют через 8—12 мес.

При порфирии флавинат применяют внутримышечно по 0,002 г 3 раза в день в течение 1 мес. Рекомендуется 2—3 повторных курса в году при постоянном назначении внутрь Р. При кожных болезнях, хрон. заболеваниях печени, поджелудочной железы и кишечника флавинат назначают взрослым по 0,002 г 1—2 раза в сутки; при циррозах печени до 0,01 г в сутки ежедневно или через день; детям по 0,001—0,002 г в сутки. Курс лечения продолжается от 5 до 40 дней в зависимости от терапевтического эффекта препарата. При необходимости курсы повторяют через полгода.

В качестве корректора побочных эффектов при длительном применении антибиотиков или сульфаниламидов флавинат вводят по 0,001 — 0,002 г 1 раз в день, ежедневно в течение всего курса лечения антибиотиками или сульфаниламидами.

При введении флавината под конъюнктиву глазного яблока возможно появление головокружения, головной боли, слезотечения. В этих случаях следует перейти на внутримышечное введение.

Формы выпуска: рибофлавин — порошок, драже и таблетки по 0,002 г; таблетки по 0,005 и по 0,01 г; рибофлавинмононуклеотид — 1% р-р в ампулах по 1 мл; флавинат — в виде лиофилизированного порошка по 0,002 г в ампулах. Непосредственно перед введением готовят 0,2% р-р (содержимое ампулы растворяют в 1 мл изотонического р-ра хлорида натрия).

Хранят в защищенном от света месте.

Таблица. СОДЕРЖАНИЕ РИБОФЛАВИНА (в мг на 100 г продукта) В НЕКОТОРЫХ ПИЩЕВЫХ ПРОДУКТАХ (по данным М. Ф. Нестерина и И. М. Скурихина, 1979)

Библиография: Витамины, под ред. М. И. Смирнова, с. 214, М., 1974; Клиническая фармакология, под ред. В. В. За-кусова, с. 353, М., 1978; Машков- с к и й М. Д. Лекарственные средства, ч. 1, с. 482, М., 1978; Экспериментальная витаминология, под ред. Ю. М. Островского, с. 224, Минск, 1979; Яковлев Т. Н. Лечебно-профилактическая витаминология, с. 26, Л., 1981; F о у Н. a. M b а у а V. Riboflavin, Progr. Food Nutr. Sci., v. 2, p. 357, 1977, bibliogr.; Riboflavin, ed. by R. S. Rivlin, N. Y.— L., 1975; The vitamins, ed. by W. H. Sebrell a. R. S. Harris, v. 5, p. 1, N. Y.— L., 1972, bibliogr.

H. Г. Богданов; В. М. Авакумов (фарм.).