ОСТЕОМИЕЛОФИБРОЗ
Описание
ОСТЕОМИЕЛОФИБРОЗ (греч, osteon кость + myelos костный мозг + лат. fibra волокно + -osis; син.: миелофиброз, миелосклероз, остеомиелосклероз, агностическая миелоидная метаплазия, миелоидная спленомегалия, хронический доброкачественный сублейкемический миелоз, первичный, или идиопатический, миелофиброз, остеомиелодисплазия, остеомиелопоэтическая дисплазия) — клональное неопластическое миелопролиферативное заболевание, часто сопровождающееся ранним реактивным разрастанием соединительной ткани в костном мозге (миелофиброзом) и (или) новообразованием кости (остеомиелосклерозом). Миелофиброз — неспецифический признак О.; он наблюдается, хотя и значительно реже, при других Вальденстрема болезнь); при некоторых злокачественных опухолях с метастазами в костную ткань.
Общепринятой клин, классификации О. не существует. Выделяют следующие клиникоморфологические формы заболевания: О. с миелоидной метаплазией селезенки, наиболее частая форма заболевания с хроническим, реже с подострым течением; О. без миелоидной метаплазии селезенки, с хрон, течением, чаще всего с выраженной тромбоцитемией; острый злокачественный миелофиброз без миелоидной метаплазии селезенки, с апластическиподобной картиной крови и ранним исходом в острый лейкоз или аплазию кроветворения; клеточно-пролиферативные формы заболевания, обозначаемые отечественными исследователями как сублейкемический миелоз без миелофиброза4 американскими и английскими исследователями — как миелоидная метаплазия селезенки без миелофиброза и французскими учеными — как миелоидная спленомегалия без миелофиброза.
Заболевание может возникнуть в любом возрасте, развивается преимущественно в 50—70 лет. Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины.
Содержание
Этиология и патогенез
Этиология и патогенез до конца не выяснены. Доказана неопластическая природа заболевания. Кло-нальность, т. е. развитие всей массы лейкозных клеток из одной измененной клетки, была установлена Джейкобсоном и Фиалковом (R. J. Jacobson, P. J. Fialkov, 1978), к-рые обнаружили у больных женщин, гетерозиготных по глюкозо-6-фосфатдегидрогеназе, два типа этого фермента в фибробластах костного мозга и один тип в клетках миелопоэза.
Специфических цитогенетических маркеров О. не получено, но в ряде случаев выявляется цитогенетическая патология (преобладает Кариотип с 47 хромосомами и трисомией в группе С).
Факторами, вызывающими фиброз и остеосклероз костного мозга, могут быть измененные межклеточные взаимоотношения, повышенное содержание серотонина и гистамина, усиленный ток крови в костном мозге, измененное состояние сосудов.
Миелоидная метаплазия селезенки обычно возникает в эмбриональных очагах кроветворения. Широкая миграция стволовых клеток обусловливает их метастазирование по органам кроветворения.
Наличие клинико-гематологических и морфол, форм О. не выходит за рамки вариабельности течения других хронических лейкозов.
Частый симптом заболевания — анемия — имеет различный генез. Так, гемодилюционная анемия связана с увеличением объема циркулирующей плазмы; гемолитическая анемия возникает в результате гиперспленизма и повышенной механической деструкции эритроцитов, дефекта мембраны эритроцитов, как, напр., при ночной пароксизмальной гемоглобинурии, или наличия аутоантител к эритроцитам; анемия может быть обусловлена относительной или абсолютной недостаточностью гемопоэтических факторов (железа или фолиевой к-ты) или неэффективным эритроцитопоэ-зом (массовой интрамедуллярной гибелью эритроидных элементов на промежуточных стадиях созревания), или истощением эритроцитопоэза; может также возникать парциальная красноклеточная анемия, предположительно иммунного генеза. В большинстве случаев анемия имеет смешанный генез.
Установление преобладающего механизма развития анемии при остеомиелите имеет практическое значение, т. к. определяет ведущее направление лечения.
Патологическая анатомия
Патологоанатомическая картина характеризуется Остеосклероз). Макроскопически на распилах костей наблюдают неравномерное расположение и резкое утолщение костных перекладин, вытесняющих кроветворный костный мозг. В эпифизах трубчатых костей отмечают утолщение и однородность коркового вещества, костные перекладины могут заполнять костномозговую полость. Дистальные отделы кости поражаются реже, но могут встречаться периостальные костные разрастания.
Микроскопически в костях обнаруживают увеличение числа широких диффузно-волокнистых костных перекладин (рис. 1), бедных остеоцитами, с участками обызвествления. Соотношения между зрелой и новообразованной костью различны. Костномозговые полости заполнены хаотично расположенными костными перекладинами разной ширины, в к-рых встречаются крупные остеоциты. В компактном веществе наблюдается расширение центральных (гаверсовых) каналов, просветы к-рых заполнены вновь образованными костными перекладинами. Коллагеновые волокна представлены длинными или короткими извитыми тяжами, среди к-рых встречаются группы гигантских клеток с крупными ядрами или много яде рные клетки, трудно отличимые от мегакариоцитов. Сохранившиеся костномозговые полости заполнены жировым костным мозгом.
Микроскопическая картина кроветворной ткани костного мозга зависит от формы заболевания. Наиболее характерна гиперплазия мегакариоцитарного ростка, отличающегося полиморфизмом клеток, не дающих положительной ШИК-реакции. Отмечают пролиферацию эритроцитарного и гранулоцитарного ростков.
При электронно-микроскопическом исследовании костного мозга выявляют нарушение ядерно-цитоплазматического соотношения в предшественниках эритроцитов, гиперплазию мегакариоцитов, увеличение размеров комплекса Гольджи (пластинчатого комплекса). Под цитоплазматической мембраной мегакариоцитов отмечают накопление гранул серотонина, с воздействием к-рого связывают усиленный фиброз костного мозга.
Селезенка увеличена, вес ее может достигать нескольких килограммов; капсула утолщена, с рубцами на месте перенесенных инфарктов; на разрезе ткань плотная, серо-красная с бурым оттенком. Микроскопически в селезенке на фоне сохраненных лимфоидных фолликулов с мелкими светлыми центрами обнаруживают периваскулярный фиброз стромы, склеропигментные узелки и очаги экстрамедуллярного (внекостномозгового) кроветворения со скоплением мегакариоцитов (рис. 2).
Печень резко увеличена, коричневато-красного цвета; часто наблюдаются признаки портальной гипертензии (асцит). В печени в просветах капилляров находят комплексы незрелых клеток крови, а также развивающийся фиброз стромы. В цитоплазме гепатоцитов обнаруживают гемосидерин. Лимф, узлы брюшной полости незначительно увеличены. В них сохраняются лимфоидные фолликулы и встречаются очаги экстрамедуллярного кроветворения. Изредка очаги экстрамедуллярного кроветворения встречаются в кишечнике, легких, надпочечниках и жировой ткани.
Клиническая картина
Заболевание может протекать бессимптомно на протяжении многих месяцев и лет. Ранними субъективными симптомами являются слабость, недомогание, чувство тяжести в левой подреберной области; объективным симптомом — спленомегалия, к-рая может выявиться случайно. Увеличение селезенки зависит от продолжительности заболевания. На ощупь селезенка обычно плотная; со временем может достигать громадных размеров, с чем связано появление тяжести в левой подреберной области, а также расстройство функции жел.-киш. тракта из-за сдавления желудка и кишок. Спленомегалия часто сопровождается развитием анемии, тромбоцитопении, реже панцитопении, патогенетически связанных с гиперспленизмом.
У нек-рых больных развивается скрытая или явная сердечная недостаточность в результате увеличения объема циркулирующей плазмы, вызванного спленомегалией.
Увеличение печени наблюдается у 2/3 больных, но лишь в единичных случаях гепатомегалия встречается без спленомегалии. Портальная гипертензия (см.) развивается у 10— 20% больных, для нее характерны асцит, периферические отеки, а также кровотечения из расширенных вен пищевода и желудка. Лимф, узлы в ряде случаев могут быть увеличены.
Клин, картина часто определяется анемией; у отдельных больных наблюдается эритремический синдром, т. е. повышены показатели красной крови. При наличии тромбоцитопении или функциональной неполноценности тромбоцитов (напр., нарушение их агрегации, снижение содержания III фактора и др.) нарушается микроциркуляторный гемостаз, при тромбоцитемической и эритремической картине крови возможны тромбозы и геморрагические осложнения (геморрагии); у 15—20% больных возникают оссалгии.
В терминальном периоде наблюдается резкое истощение, снижение сопротивляемости организма к инфекциям. Нередко развивается неинфекционная лихорадка (см.), генез к-рой не ясен. Она может быть предвестником развития острого лейкоза.
Течение заболевания широко варьирует от доброкачественного малосимптомного многолетнего варианта О., при к-ром наблюдается медленное увеличение селезенки, до острого, продолжительностью 1—2 года, с быстрым увеличением селезенки, лихорадкой, ранней анемизацией и другими признаками. Формы О. без миелоидной метаплазии селезенки могут протекать хронически и остро. Течение острого миелофиброза злокачественное; причина смерти при этой форме заболевания — недостаточность кроветворения или острый лейкоз.
По данным И. А. Кассирского, для О. характерно сравнительно незначительное (до 20 000—30 000) увеличение количества лейкоцитов, к-рое длительное время (годами) остается неизменным. В редких случаях возможны более высокий лейкоцитоз (до 100 000), а также умеренная лейкопения. Типичные изменения формулы крови — нейтрофилез со сдвигом влево до миелоцитов и промиелоцитов. Возможно наличие бластных клеток (5—10%).
Показатели красной крови могут быть сниженными, нормальными и повышенными. Характерны выраженный анизопойкилоцитоз (грушевидная форма эритроцитов) и нормобластов; возможны также Овалоцитоз, шизоцитоз, базофильная пунктация эритроцитов, их гипер- и гипохромия, наличие колец Кебота (см. Гемограмма). Причинами морфол. изменений эритроцитов могут быть качественная дефектность эритроцитопоэза и деформация эритроцитов в селезенке и костном мозге в связи со значительным изменением стенок синусоидов, дефицит фолиевой к-ты, реже железа. Степень морфол, изменений эритроцитов коррелирует с тяжестью заболевания и степенью увеличения селезенки.
Часто определяют ретикулоцитоз (см. Эритроциты), иногда значительный; при остром миелофиброзе число ретикулоцитов резко снижено.
Количество тромбоцитов может быть увеличенным, нормальным и сниженным, в терминальном периоде преобладает тромбоцитопения (см.).
Тромбоцитообразование при О., по данным Уинфелда (A. Wienfeld) с соавт. (1975), значительно повышено и зависит от величины селезенки, продолжительность жизни тромбоцитов достоверно снижена, что определяется их повышенной деструкцией в селезенке (селезеночный пул тромбоцитов составляет 60—90% вместо 30% в норме).
Часто наблюдается изменение размеров, окраски и структуры тромбоцитов; появляются крупные голубые формы. При электронно-микроскопическом исследовании обнаруживают «чистые» тромбоциты, не содержащие гранул, и гигантские гранулированные формы, цитоплазматические обрывки с разбросанными гранулами, а также нарушение структуры микроканалов и мембран тромбоцитов. Часто находят осколки ядер мегакариоцитов, нек-рое омоложение их ядер.
Осложнениями О. являются нарушения обмена мочевой к-ты — урикемия и урикозурия, клинически проявляющиеся Нефросклероз).
Диагноз устанавливают на основании клинических и лабораторных данных: картины крови, результатов исследования пунктата селезенки, в к-рой обнаруживают трехростковую миелоидную метаплазию с преобладанием эритроидных элементов, и трепаната костного мозга, выявляющего миелоидную гиперплазию, ассоциированную с фиброзом стромы и (или) остеосклерозом, к-рые могут быть главными морфол, маркерами процесса на поздних стадиях.
С помощью биохимических и других методов исследования выявляют: увеличение содержания щелочной фосфатазы нейтрофильных гранулоцитов у 75—80% больных (у остальных оно нормально или снижено); повышение содержания мочевой кислоты в крови (эндогенная гиперурикемия); частота и тяжесть гиперурикемии нарастают параллельно тяжести заболевания, увеличению размеров селезенки и неэффективности гемопоэза; повышение содержания гистамина и гистидин-декарбоксилазы в крови и моче; повышение активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, 6-фосфогидрогеназы, количества восстановленного глутатиона в крови; увеличение содержания витамина B12 в сыворотке крови и ненасыщенной витамином B12-связывающей способности сыворотки крови, что объясняется повышенной продукцией транскобаламина III гранулоцитами больных О.; а также гиперплазию II AC-положительных эритробластов и сидеробластов.
На О. указывают нарушение топографии эритроцитопоэза; нарушение адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов и их морфол, дефектность; повышенная плотность костей; «пустые», малоклеточные стернальные пунктаты.
Дифференциальный диагноз проводят с хрон, миелолейкозом, при к-ром обнаруживают Ph+ хромосому; с полицитемией и хрон, мегакариоцитарным миелозом по комплексу клинико-лабораторных симптомов и морфологии костного мозга; с миелокарциноматозом и с реактивным остеомиелосклерозом, при к-рых находят раковые клетки в гистол, препарате пунктата костного мозга. Дифференциальный диагноз по данным морфол, исследования костного мозга и селезенки проводят также с циррозами печени (см.), протекающими со спленомегалией, внепеченочной портальной гипертензией (см.), лимфомами селезенки.
Лечение
Лечение комплексное. Цитостатические препараты (миелосан, миелобромол, имифос, циклофосфан и др.) назначают при формах О., протекающих с высоким лейкоцитозом и выраженным сдвигом в формуле крови влево, а также при эритроцитемической и тромбоцитемической картине крови. При увеличенной селезенке и наличии вызываемых ею компрессионных явлений проводят гамма-терапию на селезенку (разовая доза 50—100 рад, курсовая не более 700 рад).
При анемии гемолитического и особенно иммунного характера, тромбоцитопении или панцитопении, обусловленных гиперспленизмом, при асептической лихорадке назначают глюкокортикоидные гормоны по одной из схем: преднизолон по 2 мг!кг веса в сутки в течение 2 нед. с последующим прекращением лечения или переходом на средние (30— 50 мг) и малые (10—15 мг) дозы или преднизолон в средних и небольших дозах (30—15 мг в сутки) в течение 2—3 мес.
Андрогены и анаболические гормоны рекомендуют при анемии, возникшей вследствие недостаточного образования эритроцитов.
При выявлении дефицита железа или фолиевой к-ты назначают соответствующие препараты.
Геморрагические диатезы).
При осложнении О. урикемией показан аллопуринол (милурит). При падении гемоглобина ниже 10 г на 100 мл назначают трансфузии эритромассы; возникающий при этом гемосидероз лечат десфералом.
Прогноз
Продолжительность жизни с момента установления диагноза широко варьирует от 4—5 до 20—30 лет. По данным Ласло (Т. Laszlo) с соавт. (1975), у больных острым миелофиброзом она составляет менее 1 года. Прогноз неблагоприятный при выраженном неэффективном эритроцитопоэзе, тромбоцитопении, лейкемической картине крови, лихорадке, истощении, увеличенной печени, при гемоглобине менее 10 г на 100 мл.
Библиография: Демидова А. В. Первичный миелофиброз (остеомиелосклероз), Тер. арх., т. 46, № 8, с. 19, 1974; Кассирский И. А. и Алексеев Г. А. Клиническая гематология, М., 1970; Краевский Н. А., Неменова H. М. и Хохлова М. П. Остеомиелодисплазия, с. 343, М., 1965; Многотомное руководство по патологической анатомии, под ред. А. И. Струкова, т. 5, с. 506, М., 1959, т. 6, с. 277, М., 1962; Неменова H. М. и Протасова Т. Г. К патологической анатомии миелофиброза, Тер. арх., т. 46, № 8, с. 29, 1974; Вurkhardt R. а. о. Myelofibrosis-osteosclerosis syndrome, Advanc. Biosciences, v. 16, p. 9, 1975; Ghelloul N. Prognosis of myeloid metaplasia with myelofibrosis, Biomedicine, v. 24, p. 282, 1976; Devred G. et Diebold J. La myelofibrose au cours des hemopaties, Sem. Hop. Paris, t. 50, p. 1625, 1974; Di Bella N. Y. a. Brown G. L. Immunologic dysfunction in the myeloproliferative disorders, Cancer, v. 42, p. 149, 1978; Laszlo J. a. Huang A. T. Diagnosis and management of myeloproliferative disorders, Current Probl. Cane., v. 2, p. 1, 1977; Rtickle H. a. Waller H. D. Spezielle Laboratorimsbefunde bei osteoinyelofibro-sclerose, Dtsch, med. Wschr., S. 234, 1978; Silverstein M. N. a. Re Mine W. H. Splenectomy in myeloid metaplasia, Blood, v. 53, p. 515, 1979; Zucker-Franklin D. Ultrastructural studies of hematopoietic elements in relation to the myelofibrosis-osteosclerosis syndrome, megakaryocytes, nargocytes and platelets (МММ or MOS), Advanc. Biosciences, v. 16, p. 127, 1975.
А. В. Демидова; М. А. Сапожникова (пат. ан.).