Онкогенные вещества

ОНКОГЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА (греч. onkos масса, опухоль + gennao создавать, производить; син.: бластомогенные вещества, канцерогены, канцерогенные вещества) — вещества различной химической природы, способные в чистом виде вызывать развитие в организме опухолей.

История

В 1775 г. П. Потт описал рак трубочистов, возникавший в результате длительного загрязнения кожи продуктами сжигания топлива. В конце 19 в. Ханау (A. N. Hanau) безуспешно пытался вызвать рак путем смазывания кожи крыс и собак каменноугольной смолой. В 1906 г. Фишер (В. Fischer) установил, что введение под кожу уха кролика красителя шарлахрот в оливковом масле может вызывать в месте введения атипическое разрастание эпителия. По мнению ряда исследователей, это обусловлено хим. воздействием введенного вещества, по мнению других, напр. В. Г. Гаршина, вызвано воспалительной реакцией. Хотя в этих случаях никогда не наблюдалось развития рака, была установлена возможность индукции пролиферации эпителия в результате воздействия определенных хим. веществ. В 1912 г. Бейон (H. P. G. Вауоп) сообщил о возникновении атипических разрастаний эпителия после введения под кожу уха кролика каменноугольной смолы. В 1914—1916 гг. Ямагива и Итикава (К. Yamagiwa, К. Ichikawa) получили в нек-рых опытах атипические разрастания эпителия после введения под кожу уха кроликов красителя шарлахрот, нанесения в этих участках небольших травм и смазывания каменноугольной смолой. В дальнейшем в участках атипических разрастаний эпителия возникали папилломы, переходившие в ряде случаев в пло-скзклеточный ороговевающий рак, так наз. дегтярный рак. Г. В. Шор и С. М. Дамберг, H. Н. Петров и Н. А. Кроткина в 20-е гг. 20 в. получили рак практически у всех экспериментальных животных при длительном смазывании кожи каменноугольной смолой. При этом в ряде случаев, помимо рака кожи, возникали опухоли легких, молочных желез и др., что стали объяснять общим действием О. в. на организм. В начале 30-х гг. 20 в. Хигер (I. Hieger) заметил, что нек-рые Онкогенные смолы и минеральные масла флюоресцируют в ультрафиолетовом свете, что характерно для полициклических ароматических углеводородов (ПАУ). Э. Кеннеуэй, Хигер и Кук (J. W. Cook) с сотр. (1932) отобрали по этому признаку ряд ПАУ и среди них 1,2,5,6-дибензантрацен (ДБА). В результате длительного смазывания кожи мышей бензольным р-ром ДБА возникали сначала папилломы, а затем рак; при подкожном введении р-ра ДБА развивались саркомы. В 1933 г. Кук и сотр. выделили из каменноугольной смолы Диметилбензантрацен).

Следующим этапом в изучении О. в. было получение экспериментальных опухолей у мышей и крыс с помощью амино-азосоединений — ортоаминоазотолуола и парааминоазобензола. Онкогенное действие этих веществ отличалось от действия ПАУ тем, что они не вызывали развития опухолей на месте введения, а индуцировали опухоли печени и иногда аденомы легких.

Наблюдения над профессиональным раком мочевого пузыря побудили к экспериментальному изучению нек-рых циклических аминов — 2-нафтиламина, бензидина и их производных, использующихся при изготовлении красителей. В 1938 г. Хюпер (W. С. Hueper) с сотр. при скармливании собакам 2-нафтиламина вызвали у них развитие рака мочевого пузыря., В дальнейшем был получен экспериментальный рак мочевого пузыря с помощью бензидина. В 1941 г. Вильсон, Де Эдс, Кокс (R. N. Wilson, E. De Eds, А. J. Сох) выявили, что 2-ацетоаминофлуорен — представитель группы флуоренов — индуцирует у крыс множественные опухоли печени, почек, мочевого пузыря и других органов. В 1956 г. Маги, Барнс (Р. N. Magee, J. М. Barnes) сообщили, что нитрозосоединение диметилнитрозамин вызывает развитие опухолей печени у крыс. Было описано большое количество нитрозосоединений, к-рые могут вызывать разнообразные опухоли более чем у 12 видов животных; одни из них вызывают опухоли мочевого пузыря, другие — пищевода, преджелудка, железистого желудка, толстой кишки и др. Показана онкогенная активность нек-рых других хим. веществ, напр, уретана, винилхлорида, афлатокси-нов и др. Уретан, напр., вызывает аденомы легких и опухоли печени у мышей нек-рых инбредных линий.

По данным Л. М. Шабада и сотр. (1937), нек-рое сходство хим. структуры ПАУ и стеринов, синтез метилхолантрена исходя из дезоксихолевой к-ты, гормональная зависимость опухолей молочной железы, предстательной железы и нек-рых других органов могут свидетельствовать о возможности эндогенного возникновения в организме хим. веществ, обладающих онкогенной активностью. Существование таких эндогенных О. в. было доказано в результате введения мышам бензольных экстрактов печени онкол, больных, вызывавших опухоли в области введения и в других органах. Действующим онкогенным началом в этих опытах оказались вещества из класса стеринов. Онкогенным действием могут обладать дериваты триптофана (3-оксикинуренин, 3-оксиантраниловая к-та и другие ортоаминофенолы), к-рые находят в крови, напр., не менее чем у 50% больных раком мочевого пузыря. М. О. Раушенбах с соавт. (1974) обнаружили Онкогенные дериваты триптофана в крови больных лейкозами. Они показали также, что онкогенным действием обладает ряд метаболитов тирозина, напр, пара-оксифон:шмолэчная к-та, повышенная экскреция к-рой с мочой наблюдается у всех больных лейкозами и ретикулосаркомой.

Важное значение имеет установленная возможность синтеза в организме онкогенных нитрозосоединений из нитритов, нитратов и вторичных аминов, к-рому способствуют бактериальная флора и кислая реакция среды.

Распространение онкогенных веществ в окружающей среде

О. в. в окружающей человека среде могут иметь естественное и искусственное происхождение. Известны О. в. естественного происхождения такие, как, напр., продукты жизнедеятельности нек-рых грибков — микотоксины, в частности афлатоксины, фузариотоксины, а также пиролизидиновые алкалоиды крестовника. Была показана возможность образования бензпирена в результате вулканической деятельности и обнаружено его присутствие в лаве, пепле, вулканической грязи, а также пробах почвы, воды и растительности в зоне вулканов Камчатки, Сахалина и Курильских о-вов. Бензпирен обнаружен также в глубоких слоях почвы в зоне вечной мерзлоты. Другим источником О. в. естественного происхождения может быть синтез ПАУ, в частности бензпирена, растениями, напр, при прорастании семян в условиях добавления к питательной среде веществ, содержащих углерод (ацетата или фосфата).

Основными источниками О. в. искусственного происхождения в окружающей среде являются выбросы промышленных предприятий (гл. обр. нефте- и углеперерабатывающей, коксохимической, металлургической промышленности), отопительных систем и выхлопные газы двигателей внутреннего сгорания. Индикатором присутствия в окружающей среде ПАУ считают бензпирен, к-рый обнаружен в значительном количестве в смолах, пеках, дымах, выхлопных газах и вместе с ними в твердых частичках или капельках аэрозолей поступает в атмосферу. Частичное его разрушение происходит под влиянием ультрафиолетовых лучей и озона, часть рассеивается, часть оседает на землю. В почве, особенно индустриальных р-нов, обнаруживают значительные концентрации ПАУ. При этом в р-нах старой застройки или давно существующих промышленных предприятий они выше, что свидетельствует о возможности накопления О. в. в окружающей среде. Бензпирен в почве переходит в нижние слои, при этом количество его постепенно уменьшается. Под действием неспецифических оксидаз почвенных бактерий наблюдается разрушение О. в., что ведет к самоочищению почвы. При значительном загрязнении почвы ПАУ возрастает их количество в овощах, картофеле, капусте и др.

В результате седиментации из атмосферы, перехода из почвы и со сточными водами предприятий, ливневыми стоками городов и отработанными газами моторных судов ПАУ и другие О. в. попадают в водоемы. Моря и реки загрязняются также нефтью и продуктами ее переработки, содержащими О. в. Онкогенные вещества накапливаются в виде своеобразной пленки в поверхностном слое, а также в организмах рыб и моллюсков, планктоне, переносятся на дальние расстояния и так же как и в почве, могут разрушаться под влиянием физ.-хим. факторов и микроорганизмов.

Классификация

О. в. разделяют в соответствии с их хим. строением на полициклические Карбаминовые соединения) и ряд других.

По значению для человека О. в. разделяют на четыре группы. В первую группу относят ок. двадцати О. в., онкогенное действие к-рых на человека доказано. Среди них бензидин, 2-нафтиламин, 4-амино-дифенил, вызывающие при попадании в организм в дозах, превышающих предельно допустимые, рак мочевого пузыря. Различные опухоли также вызывают винилхлорид, соединения мышьяка, хрома, никеля, нек-рые виды асбеста и др. Во вторую группу входят потенциально Онкогенные для человека О. в., вызывающие в большом проценте случаев при разных путях введения опухоли у нескольких видов лаб. животных. К ним относят многие вещества преимущественно из групп нитрозосоединений, полициклических ароматических углеводородов, азосоединений и флуоренов. Третью группу составляют многие сотни веществ, проявивших сравнительно слабую онкогенную активность в экспериментах на лаб. животных, т. е. вызвавших опухоли в небольшом проценте случаев (до 30%) и в более поздние сроки. В четвертую группу входят вещества, онкогенное действие к-рых вызывает сомнение в связи с недостаточными или противоречивыми экспериментальными данными.

Общая характеристика действия

Онкогенными свойствами обладают О. в. различного хим. строения. Достаточно сравнительно незначительных изменений в хим. строении О. в., чтобы устранить их онкогенное действие или изменить его силу и направленность. Так, окисление многих ПАУ ослабляет их онкогенную активность, изменение деривата бензидина может превратить вещество, вызывающее рак мочевого пузыря, в вещество, индуцирующее опухоли печени, и т. д. Одно и то же онкогенное вещество может вызывать развитие опухолей различного вида и локализации. Напр., бензпирен и другие ПАУ при подкожном введении вызывают саркомы, а после нанесения на кожу — рак кожи и опухоли других органов. С другой стороны, один и тот же вид опухоли может быть вызван различными О. в. Так, первичная опухоль печени может быть получена в эксперименте в результате действия аминоазосоединений (ААС), производных бензидина и нек-рых нитрозосоединений (НС), что свидетельствует об относительной специфичности действия О. в.

В действии различных О. в. имеется ряд общих черт. Так, злокачественные опухоли возникают не сразу после начала действия О. в., а лишь через определенный срок, называемый латентным периодом. В среднем он равен примерно 1/5—1/7 наибольшей продолжительности жизни организма, что составляет, напр., для мыши 4—6 мес. и 15—20 лет для человека. При этом злокачественные опухоли развиваются, как правило, постепенно на фоне предшествующих предопухолевых изменений тканей.

Важной закономерностью действия О. в. является зависимость онкогенного эффекта от дозы и от длительности действия О. в. Чем дольше и в большем количестве действуют О. в., тем короче латентный период и злокачественнее индуцируемые ими опухоли. При снижении дозы и времени действия О. в. уменьшается число возникающих опухолей и они появляются позднее. Накопление О. в. в тканях, напр, при введении их с адсорбентами, усиливает онкогенный эффект. О. в. обычно не вызывают воспалительной реакции, а иногда даже подавляют или извращают течение воспалительного процесса.

Процесс превращения О. в. в организме с образованием активных метаболитов называют активацией. Активации подвергаются представители всех групп О. в. за исключением лишь немногих веществ, обладающих сильным алкилирующим действием и непосредственно действующих на клетки и ткани. В процессе активации все О. в. приобретают выраженные электрофильные свойства и способность взаимодействовать с нуклеофильными центрами макромолекул клеток. ПАУ, как правило, превращаются в эпоксиды дигидродиолов, непосредственно связывающиеся с протеинами, нуклеиновыми к-тами и другими макромолекулами клетки. ААС и флуорены образуют в процессе метаболизма N -оксисоединения, к-рые превращаются в карбоний-катион, связывающийся с определенными компонентами ткани печени. 2-нафтиламин в результате метаболизма в печени превращается в 2-амино-1-нафтол и, выделяясь с мочой, превращается в мочевом пузыре под влиянием фермента глюкуронидазы в О. в.

Различия в онкогенном действии объясняют особенностями метаболизма О. в. в организме. Известно, напр., что ААС, индуцирующие опухоли печени у крыс и мышей, не вызывают их у морских свинок или пеструшек, а 2-нафтиламин и бензидин, вызывающие у человека и собаки опухоли мочевого пузыря, у крыс вызывают опухоли печени. Приведенные факты показывают, что в реализации онкогенного эффекта О. в.— в онкогенезе (см.) — важную роль играют организм и особенности обмена веществ.

Специфической онкогенной структуры, общей для всех О. в., не найдено. Нек-рые закономерности отмечены в каждой группе; напр., введение в молекулу А АС групп, к-рые придают им растворимость в воде, как правило, лишает эти вещества онкогенной активности. Зависимость между онкогенной активностью и хим. строением ПАУ связывали с позициями 5,6 или 9,10 в структуре дибензантрацена. Пулльман (A. Pullman) придавал особое значение зоне «К» этой молекулы, к-рая благодаря высокой электронной плотности может связываться с компонентами клетки. Другие ученые придают большее значение зоне так наз. залива — ступеньке в фенантреновой группировке молекулы О. в., состоящей из трех бензольных колец. Считают, что именно эта часть молекулы О. в. входит в связь с ДНК клеток организма.

Методы определения

Определение онкогенной активности различных хим. соединений и их смесей, как правило, проводят в длительных опытах на лаб. животных. Испытуемые вещества вводят лаб. животным различными путями — наносят на кожу, вводят под кожу, внутрь, в различные органы и др. Для получения достоверных результатов испытания проводят на двух и более видах животных и используют два способа введения, напр, смазывание кожи и примешивание к пище. В контрольных исследованиях, в частности, испытывают влияние растворителя, в к-ром вводится испытуемое вещество. Иногда результаты можно оценить предварительно — не по окончательным итогам всего опыта, а по изменениям, закономерно предшествующим развитию злокачественной опухоли. Разработаны также отдельные экспресс-методы предсказания возможных онкогенных свойств хим. соединений. Наибольшее распространение получил метод, заключающийся в определении способности О. в. вызывать мутации в бактериальной системе. В качестве объекта воздействия используют бактерии определенных штаммов (напр., Salmonella typhi murium), а также культуры клеток и тканей, напр, культуры клеток эпителия кожи больных пигментной ксеродермой. Большинство О. в. обладают мутагенным действием и, следовательно, по этому признаку можно выделять вещества, подозрительные в онкогенном отношении. В качестве объекта для определения мутагенности хим. веществ используют плодовую мушку дрозофилу, в организме к-рой может происходить активация О. в. Однако способность к мутагенному действию далеко не всегда совпадает с онкогенной активностью, т. к. существует много сильных мутагенов, напр, уксусная кислота, к-рые не вызывают опухолей. Об онкогенной активности того или иного вещества можно окончательно судить, лишь вызвав с его помощью у животного злокачественную опухоль.

Сказанное относится к определению онкогенности неизученных веществ или сложных смесей. Иначе обстоит дело, когда подозревают присутствие в той или иной сложной смеси, напр, в смолах, дымах, выхлопных газах двигателей внутреннего сгорания, известных О. в., напр. ПАУ или азотсодержащих веществ. В этих случаях применяют ряд физ.-хим. методов для обнаружения того или иного вещества. Онкогенные ПАУ, обладающие специфическим спектром флюоресценции, выявляют с помощью спектральнофлюоресцентного анализа (см. хроматография (см.). Для обнаружения и количественного определения онкогенных НС, в частности диметил- и диэтилнитрозамина, используют жидкостную хроматографию, применяют анализатор термальной энергии.

Профилактика действия О. в. заключается в полном прекращении или значительном уменьшении контакта с ними. В нек-рых случаях можно полностью изъять О. в. из производства, заменив их другими, неонкогенными веществами. Напр., в СССР запрещено производство 2-нафтиламина, диоксибензидина, дихлорбензидина, ортотолидина, ортоаминоазотолуола, парадиметилами-ноазобензола, являющихся О. в.; герметизирован технол, процесс производства бензидина. В ряде случаев в результате изменения технологии значительно снижены возможности контакта с О. в.; напр., усовершенствование производства технического 1-нафтиламина снизило в нем примесь онкогенного 2-нафтиламина до 0,05% (вместо 5%). В электролизных цехах алюминиевых заводов заменены самообжигающиеся аноды на предварительно обожженные, что значительно снизило концентрацию бензпирена в воздухе рабочих помещений. В нек-рых случаях возможна предварительная обработка, способствующая снижению онкогенной активности веществ, напр, нек-рых смол. В производственных условиях ограничивают и снижают количество поступающих в окружающую среду О. в. в соответствии с предельно допустимыми выбросами.

Основой для гиг. лимитирования О. в. является зависимость онкогенного эффекта от дозы и длительности действия О. в. МатериалОхМ для разработки предложений являются: результаты наблюдений над распространением О. в. в окружающей человека среде; эпидемиол, данные о вызываемых ими опухолях у человека, включая исследование особых контингентов, или групп риска (напр., определенные проф. группы); экспериментальные исследования на животных. Весьма существенны результаты экспериментов на животных, к-рым вводились различные дозы испытуемого вещества. Цель этих экспериментов — установление такой дозы, при к-рой не появляется ни одной опухоли в течение жизни подопытных животных. Такая экспериментальная неонкогенная доза принимается за основу для экстраполяции полученных результатов, к-рая представляет немалые трудности, т. к. следует учесть различные параметры, напр, вес (массу) тела и различных органов животных и человека, а также их физиол, и биохим, особенности. Рекомендуют использовать различные математические методы, ввести так наз. коэффициент прочности. Для этого предлагаемые уровни ПДК уменьшают еще в нек-рое число (обычно 10) раз.

В СССР установлены и утверждены М3 СССР ПДК бензпирена: в воздухе рабочих зон — 15 мкг/100 м³, в атмосфере населенных пунктов — 0,1 мкг/100 м³, в воде поверхностных пресных водоемов — 0,005 мкг/л и в почве — 20 мкг/кг. Зависимость онкогенного эффекта от дозы и времени действия О. в. позволяет считать, что их уменьшение снизит частоту опухолей и отдалит момент их появления.

Библиография: Белицкий Г. А. Экспресс-методы определения канцерогенности химических соединений, Вопр, онкол., т. 23, № 9, с. 90, 1977; Веттиг К. и др. Определение бенз(а)пирена в семенах растений до и после прорастания, там же, т. 22, № 12, с. 51, 1976; Ильницкий А. П., Белицкий Г. А. и Шабад Л. М. О канцерогенном полициклическом ароматическом углеводороде бенз(а)пирене в выбросах вулканов, Докл. АН СССР, т. 224, № 1, с. 214, 1975; Кобляков В. А. Превращения полициклических ароматических углеводородов в клетке, Вопр, онкол., т. 23, ЛГа 10, с. 109, 1977; Миллер Д. и Миллеp Е. Канцерогенные аминоазо-соединения, в кн.: Успехи в изучении рака, пер. с англ., под ред. Л. М. Шабада, т. 1, с. 7, М., 1955; Шабад Л. М. Эндогенные бластомогенные вещества, М., 1969; он же, О циркуляции канцерогенов в окружающей среде, М., 1973; Шабад Л. М., Колесниченко Т. С. и Сорокина Ю. Д. Трансплацентарный бластомогенез и органные культуры, М., 1975; International agency for research cancer, v. 1—19, Lvon, 1972— 1979.

Л. M. Шабад.