ОПИАТЫ ЭНДОГЕННЫЕ

ОПИАТЫ ЭНДОГЕННЫЕ (греч, endon внутри + gennao рождать, производить) — группа эндогенных пептидов, способных конкурировать с морфином за связывание с опиатными рецепторами в организме человека и животных, т. е. являющихся эндогенными лигандами (молекулы или ионы, непосредственно связанные с центральным атомом в комплексных соединениях) опиатных рецепторов.

Поскольку фармакол, активность морфина (см.) и других опиатов (в частности, их аналгезирующее действие) определяется их способностью связываться с опиатными рецепторами, то не удивительно, что О. э. также обладают аналгезирующим действием, интенсивность к-рого различна у отдельных представителей О. э. Биол, роль О. э. остается не выясненной, хотя участие этих соединений в функционировании механизмов регуляции болевой чувствительности и эмоций несомненно. Вскоре после обнаружения О. э. были высказаны предположения о том, что генетически обусловленные или приобретенные нарушения метаболизма этих соединений могут являться одним из звеньев патогенеза различных аномалий психической деятельности, в т. ч. эндогенных психозов. Это предположение подверглось интенсивной экспериментальной и клин, проверке. Несмотря на большую противоречивость, полученные результаты все же указывают на вероятное вовлечение О. э. в патогенез таких заболеваний, как шизофрения и маниакально-депрессивный психоз.

Открытие О. э. стало возможным после обнаружения в начале 70-х гг. 20 в. в мозге животных рецепторов, специфически связывающих морфин и другие опиаты. Существование специфических опиатных рецепторов в мозге было доказано с помощью радиоизотопного анализа, суть к-рого заключалась в том, что связывание гомогенатом ткани мозга меченого антагониста морфина — ³H-налоксона — конкурентно подавлялось морфином и другими опиатами.

Открытие опиатных рецепторов заставило предположить, что существуют какие-то эндогенные соединения, являющиеся природными лигандами этих рецепторов. В 1975 г. Хьюз (J. Hughes) не только выделил из мозга экспериментальных животных два О. э., но и установил их структуру. По названию С-концевого аминокислотного остатка эти пептиды были названы метионин-(мет-) и лейцин-(лей-)энкефалинами. Дальнейшие исследования показали, что структура Н-Тир-Гли-Гли-Фен-(Х)-COOH, где X — гидрофобная аминокислота (метионин или лейцин), является общей для всех пока известных О. э. Помимо энкефалинов, эта структура присутствует в молекуле бета-липотропина (см. Липотропные факторы гипофиза) и его фрагментах: альфа-, бета- и гамма-эндорфинах. Три последних соединения также относят к О. э., поскольку они проявляют многие эффекты, свойственные морфину. Среди эндорфинов (эндогенных морфинов) наиболее важным является бета-эндорфин, к-рый синтезируется в гипофизе и секретируется в кровь, а альфа- и гамма-эндорфины образуются в результате последующего ферментативного расщепления молекулы бета-эндорфина.

Микроионофоретическое введение эндорфинов в различные отделы мозга вызывало изменение спонтанной импульсной активности в этих отделах. Кроме аналгезирующего действия, эндорфины проявляют сильное седативное и каталептическое действие и оказывают заметное влияние на поведение и мотивации экспериментальных животных, причем последний эффект осуществляется без воздействия эндорфинов на опиатные рецепторы. Различные эндорфины оказывают прямо противоположное действие на поведение животных: альфа-эндорфин усиливает, а гамма-эндорфин подавляет рефлексы активного избегания. Отщепление N-концевого остатка тирозина от молекулы эндорфинов лишает их аналгезирующий активности, йо усиливает их влияние на поведение. В ткани мозга был обнаружен дезтирозил-гамма-эндорфин, к-рый по-видимому, принимает участие в процессах памяти и психической деятельности. Предполагают, что этот нейропептид играет роль эндогенного нейролептика. Сам альфа-эндорфин и его дезтирозиловый аналог обладают эффэктом психостимуляторов. Большое практическое значение имеет вывод, сделанный в результате исследования роли альфа- и гамма-эндорфинов и их дезтирозиловых аналогов: т. к. эти соединения могут образовываться из бета-эндорфина под влиянием ферментов, связанных с синаптосо-мальными плазматическими мембранами мозга, то несомненно, что ферменты, катализирующие образование альфа- и гамма-эндорфинов, способны играть важную роль в регуляции общего гомеостаза мозга.

Среди всех О. э. наиболее полно изучен биосинтез р-эндорфина. Из гипофизов животных выделена матричная РНК, кодирующая структуру и синтез проопиокортина (общего пептидного предшэственника), молекула к-рого содержит в себе фрагменты пептидной цепи, соответствующие молекулам кортикотропи-на, Р-липотропина и Р-эндорфина. Эти три соединения освобождаются из проопиокортина в результате гидролитического отщепления, катализируемого протеолитическими ферментами типа трипсина. Все три соединения (кортикотропин, бета-липотропин и бета-эндорфин) синтезируются в гипофизе одними и теми же клетками и обнаруживаются в одних и тех же секреторных гранулах. Несмотря на то, что последовательность аминокислотных остатков мет-энкефалина присутствует в молекуле бета-липотропина, прямых указаний на участие бета-липотропина в биосинтезе метэнкефалина в качестве предшественника пока нет. Опыты с радиоактивными соединениями показывают, что 3H-тирозин включается в энкефалины при их локальном синтезе в кишечнике и мозге и этот процесс блокируется ингибиторами белкового синтеза. В экстракте из ткани полосатого тела обнаружены белки с мол. весом (массой) 40 000 и 100 000, к-рые после гидролиза трипсином образуют опиатные пептиды, отличные от фрагментов бета-липотропина и могущие быть промежуточными продуктами превращения гипотетических проэнкефалинов в энкефалины. Кроме того, из гипоталамуса выделен пептид, состоящий из 15 аминокислотных остатков, содержащий участок пептидной цепи с последовательностью аминокислотных остатков, характерной для лей-энкефалина, и ограниченный с С-конца трипептидом из основных аминокислот Арг-Лиз-Арг, подвергающийся протеолизу под действием трипсина. Выделение этого пептида подтверждает существование специальных предшественников энкефалинов в мозге, отличных от проопиокортина и его фрагментов эндорфинового типа.

Содержание мет-энкефалина в крови человека, определенное с помощью радиоиммунологического метода, составляет ок. 50 пкг/мл.

Как указывалось выше, биол, действие О. э. сходно с фармакол, эффектом морфина. О.э. проявляют морфиноподобное аналгезирующее действие при введений внутрь желудочков мозга и обнаруживают другие эффекты, свойственные морфину. О. э. влияют также на поведение экспериментальных животных и участвуют в регуляции секреции тропных гормонов гипофизом. За исключением бета-эндорфина, при внутривенном введении О. э., как правило, оказываются неактивными, т. к. быстро разрушаются протеолитическими ферментами крови. В отличие от других О. э. бета-эндорфин не гидролизуется аминопептидазами, и образующийся из него гамма-эндорфин (пептид, состоящий из 17 аминокислотных остатков) является первым продуктом обмена бета-эндорфина, доступным действию экзопептидаз, поэтому он легко подвергается ферментативной инактивации.

Открытие О. э. имеет важное значение для понимания сущности биол, процессов, определяющих работу мозга. Оно указывает на особую роль процессов, занимающих как бы промежуточное положение между процессами медиаторными (нейротрансмиссия) и гормональными, в нормальном функционировании ц. н. с. Эти процессы, идущие, как становится очевидным, с участием различного вида нейропептидов (в т. ч. и эндогенных опиатов), принято характеризовать как модуляторные. Открытие О. э. обращает внимание исследователей на перспективность поиска специфических рецепторов к другим используемым в мед. практике лекарственным средствам и выявление соответствующих им эндогенных лигандов. Развитие данного направления в фармакологии поведет к целенаправленному синтезу новых эффективных лекарственных средств, являющихся синтетическими аналогами соответствующих эндогенных соединений, и, несомненно, будет способствовать прогрессу психиатрии, неврологии, анестезиологии и других разделов медицины.

Библиография: Машковский М. Д. Энкефалины и эндорфины — новый класс биогенных физиологически активных веществ, Тер. арх., т. 50, № 5, с. 126, 1978, библиогр.; Characteristics and function of opioids, Proc. Int. narcotic res. conf., ed. by J. M. van Ree a. L. Terenius, Amsterdam — N. Y., 1978.

Ю. А. Панков.