ХОЛИНОМИМЕТИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА

ХОЛИНОМИМЕТИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА (холин + греческий mimetikos умеющий подражать, воспроизводящий; синоним: холинопозитивные вещества, холиномиметики) — вещества, действие которых воспроизводит эффект возбуждения холинергических нервов или медиатора ацетилхолина.

В соответствии с направленностью действия на м- и н-холинорецепторы (см. карбахолин (см.).

По химическому строению холиномиметитические вещества являются четвертичными (ацетилхолин, карбахолин, мускарин, субехолин, тетраметил аммоний) или третичными (ареколин, ацеклидин, пилокарпин и др.) аммониевыми соединениями. холиномиметитические вещества представляющие собой четвертичные аммониевые соединения, плохо проникают через гемато-энцефалический барьер (см.) вследствие низкой липофильности и в связи с этим оказывают избирательное действие на периферические холинорецепторы. Холиномиметитические вещества из числа третичных аминов, напротив, отличаются высокой липофильностью, хорошо проникают в центральную нервную систему и поэтому оказывают стимулирующее влияние не только на периферические, но и на центральные холинорецепторы. В связи с этим холиномиметитические вещества . можно разделить на две группы: холиномиметитические вещества избирательного периферического действия (четвертичные амхмониевые соединения) и холиномиметитические вещества центрального и периферического действия (третичные аммониевые соединения).

По характеру фармакологического действия холиномиметитические вещества близки к антихолинэстеразным средствам (см.). Однако в отличие от антихолинэстеразных средств, которые пролонгируют эффекты эндогенного ацетилхолина, холиномиметитические вещества действуют непосредственно на холинорецепторы и вызывают усиление эфферентных влияний вегетативной нервной системы на внутренние органы, железы, сосуды, включая сосуды кожи и слизистых оболочек (см. Вегетативная нервная система, таблица).

м-Холиномиметики вызывают возбуждение парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, что проявляется миозом, брадикардией, повышением тонуса гладких мышц внутренних органов, гипотензией и др. н-Холиномиметики оказывают стимулирующее влияние на симпатические ганглии, хеморецепторы синокаротидной зоны, хромаффинные клетки надпочечников и нервно-мышечную передачу. В связи с этим отдельные эффекты н-холиномиметиков не только не совпадают с эффектами м-холиномиметиков, но и могут быть противоположными. Так, м-холиномиметики вызывают понижение АД, а н-холиномиметики повышают его, что обусловлено возбуждением симпатических ганглиев и выделением адреналина из хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников. Для н-холиномиметиков характерно двухфазное действие: вслед за возбуждением наступает блокада н-холинорецепторов. Парализующее действие преобладает при применении н-холиномиметиков в высоких дозах.

При введении м- и н-холиномиме-тиков наблюдаются главным образом признаки возбуждения м-холинорецепторов, которые маскируют эффекты, связанные со стимуляцией н-холинорецепторов. Действие м- и н-холиноми-метиков на н-холинорецепторы в полной мере выявляется только в условиях предварительной блокады м-холинорецепторов атропином (см.) или другими м-холиноблокаторами (см. Холинолитические вещества).

В основе механизма действия холиномиметитических веществ лежит их структурное сходство с ацетилхолином, обеспечивающее стерическое (пространственное) соответствие молекулы холиномиметитических веществ расположению функциональных центров холинорецепторов. При максимальном сохранении такого соответствия (близость структуры, общие габариты молекулы, взаимное расположение активных центров) холиномиметитические вещества имитируют эффекты ацетилхолина, то есть оказывают действие как на м-, так и на н-холинорецепторы. Перечисленными особенностями обладает карбахолин, по структуре близкий к ацетилхолину и отличающийся от последнего только наличием аминогруппы в кислотной части молекулы вместо метильной группы.

При взаимодействии холиномиметитических веществ с холинорецептором происходит изменение его конформации и повышение проницаемости субсинаптической мембраны для ионов. В результате наступает деполяризация субсинаптической мембраны и возникает потенциал действия.

Избирательность действия холиномиметитических веществ из числа четвертичных аммониевых соединений на м-холинорецепторы достигается введением в молекулу этих соединений дополнительной активной группы, соответствующей по расположению карбонильному кислороду ацетилхолина, и ответвлением углерода в положении относительно атома азота. Таким путем были получены избирательно действующие м-холиномиметики мехолин и бетанехол, являющиеся соответственно аналогами ацетилхолина и карбахолина. Также установлено, что м-холиномиметическим действием обладают лишь левовращающие изомеры мехолина и мускарина, что свидетельствует о стереоспецифичности действия холиномиметитических веществ . Стереоспецифичность, зависящая от оптической изомерии (см.), свойственна также и н-холиномиметикам. Однако у них она выражена в значительно меньшей степени. Вероятно, это связано с тем, что в осуществлении взаимодействия холиномиметических веществ с н-холино рецептором принимают участие не три активных центра, как это имеет место у м-холиномиметиков, а два. Таким образом, н-холинорецептор менее сте-реоспецифичен. Об этом свидетельствует также то, что для действия на м-холинорецепторы асимметрия молекулы холиномиметического вещества имеет большее значение, чем для действия на н-холинорецепторы.

К м-холиномиметикам из числа третичных аммониевых соединений относятся алкалоиды пилокарпин и ареколин, а также синтетические препараты оксотреморин и ацеклидин. Несмотря на отсутствие близкого структурного сходства с ацетилхолином, у этих соединений сохранены необходимые для холиномиметического действия расстояния между атомом азота и двумя активными центрами»

Простейшим по химическому строению н-холиномиметиком из группы четвертичных аммониевых соединений является тетраметил аммоний. Его молекула представляет собой как бы отдельную катионную «головку» ацетилхолина. При увеличении габаритов молекулы тетраметиламмо-ния может быть достигнуто усиление активности. Так был получен 1,1-диметил-4-фенилпиперазин (ДМФП). По химической структуре его можно представить как тетраметиламмоний, два метильных радикала у которого замкнуты в кольцо путем присоединения фенил диэтил а мина. ДМФП применяется в экспериментальной фармакологии в качестве сильного пери ферического н-холиномиметика. Повышение н-холиномиметической активности достигается также путем удваивания молекулы ацетилхолина, как это имеет место у субехолина.

К н-холиномиметикам из числа третичных аминов относятся алкалоиды никотин, анабазин и кониин. Структуры первых двух можно представить как парные сочетания гетероциклических колец — пиридина и пиперидина (анабазин) или пиридина и пирролидина (никотин). В кониине одно из колец замещено пропиловым радикалом. В связи с высокой токсичностью эти алкалоиды в лечебных целях не применяются. Их используют главным образом в экспериментальной фармакологии. К производным пиперидина относятся также лобелии и цитизин. Преобладающим в действии этих препаратов является возбуждение хеморецепторов синокаротидной зоны (см. Рефлексогенные зоны).

н-Холиномиметики из группы третичных аминов хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и оказывают выраженное влияние на центральную нервную систему (вызывают реакцию активации на ЭЭГ, стимулируют высшую нервную деятельность, усиливают выделение гормонов задней доли гипофиза). В больших дозах они вызывают тремор и судороги. Эти эффекты могут быть ослаблены или устранены холинолитическими веществами, обладающими центральной н-холинолитической активностью (например, арпеналом, тропацином и др.).

м-Холиномиметики используются главным образом в офтальмологии в качестве миотических средств (см.) с целью понижения внутриглазного давления. При этом преимущество имеют хорошо проникающие через конъюнктиву третичные амины, напр, пилокарпин и ацеклидин. Резорбтивное действие ацеклидина используют при атонии мочевого пузыря и кишечника. Кроме того, м-холиномиметики могут применяться в качестве физиологических антагонистов при отравлениях холинолитическими веществами. Однако при этом они действуют слабее и менее продолжительно по сравнению с антихолинэстеразными веществами. м-Холиномиметики противопоказаны при бронхиальной астме, стенокардии, атеросклерозе, желудочно-кишечных кровотечениях, гиперкинезах, эпилепсии и при беременности.

При передозировке м-холиномиметиков наблюдается резкое падение АД, брадикардия, нарушения сердечного ритма, профузный пот, усиление перистальтики кишечника, обильная саливация и другие мускариноподобные симптомы. В качестве физиологических антагонистов при отравлениях м-холиномиметиками назначают атропин или другие м-холинолитики.

Из н-холиномиметиков в медициской практике в качестве рефлекторных стимуляторов дыхания применяют лобелин и Табак).

н-Холиномиметики противопоказаны при выраженных органических изменениях сердечно-сосудистой системы и стабильной артериальной гипертензии.

При отравлениях никотином и другими н-холиномиметиками наблюдается возбуждение центральной нервной системы (в первой фазе) с последующим параличом. В случае отравления лобелином и цититоном возможна рвота, угнетение дыхания (после кратковрехменного возбуждения), тоникоклонические судороги. Физиологическими антагонистами н-холиномиметиков являются н-холинолитики и симпатолитики. Однако они эффективны только в фазе возбуждения. Для лечения отравлений н-холиномиметиками в паралитической фазе их действия применяют средства патогенетической и симптоматической терапии.

Библиогр.: Аничков С. В. Избирательное действие медиаторных средств, Л., 1974; Голиков С. Н., Кузнецов С. Г. и 3ацепин Э. П. Стереоспецифичность действия лекарственных веществ, Л., 1973; Машковский М. Д. Лекарственные средства, ч. 1, с. 215, М., 1984; Михельсон М. Я. и 3еймаль Э. В. Ацетилхолин, Л., 1970; G i e r e n А. a.KokkinidisM. „Activity triangles41 iri crystal structures of cholinergic agonists, Naturwissenschafteri, v. 68, p. 482, 1981; The pharmacological basis of therapeutics, ed. by A. G. Gilman a. o., N. Y., 1980.

С. H. Голиков.