ХИМИОТЕРАПИЯ ОПУХОЛЕЙ

ХИМИОТЕРАПИЯ ОПУХОЛЕЙ (химия + греческий therapeia лечение) — использование с лечебной целью при злокачественных новообразованиях лекарственных средств, обладающих способностью тормозить пролиферацию опухолевых клеток или необратимо их повреждать.

Термин «химиотерапия опухолей» укоренился в экспериментальной и клинической онкологии не только в СССР, но и во многих странах мира. В широком смысле этот термин отражает все виды лекарственного лечения злокачественных новообразований (см. Опухоли) и лейкозов (см.), связанные с влиянием фармакологических средств непосредственно на опухоль. Иногда при лечении новообразований гормонами или их синтетическими аналогами применяют термин «гормонотерапия». Однако наиболее полно все аспекты химиотерапии опухолей отражает понятие «лекарственная терапия опухолей», включающее применение синтетических препаратов, веществ природного происхождения, антибиотиков, гормонов и других противоопухолевых средств (см.).

Исторически химиотерапия опухолей унаследовала многие принципы химиотерапии инфекционных болезней (см. Химиотерапия). Однако между инфекционным и опухолевым процессами имеются принципиальные различия. Характеризуя их, И. В. Давыдовский (1969) писал, что попытки обосновать химиотерапию опухолей путем аналогий с соответствующими методами лечения инфекционных болезней теоретически не вполне правомерны, так как опухолевые клетки — это только клетки организма, а микроорганизмы — это целостные организмы. Говоря об отличительных особенностях химиотерапии опухолей, Л. Ф. Ларионов (1962) подчеркивал: «Если при инфекционных болезнях явления иммунитета и другие защитные реакции играют большую роль в процессе выздоровления, то при злокачественных опухолях защитные силы организма сравнительно слабы и часто не в состоянии уничтожить даже небольшое количество оставшихся и сохранивших жизнеспособность раковых клеток».

Работы по созданию новых противоопухолевых средств направлены на получение таких препаратов, которые при максимальном ингибирующем воздействии на опухолевые клетки оказывали бы минимальное повреждающее действие на нормальные клетки и ткани организма. До настоящего времени, несмотря на успехи молекулярной биологии, генетики, биохимии и вирусологии опухолей, отсутствуют сведения о таких особенностях биологии опухолевой клетки, которые дали бы возможность четко сформулировать теоретические предпосылки к созданию противоопухолевых средств. Поиск противоопухолевых препаратов проводится эмпирически, преимущественно среди цитостатиков. В связи с этим существующие средства не относятся к числу действующих избирательно и, обладая противоопухолевым эффектом, оказывают побочное влияние на нормальные, прежде всего интенсивно пролиферирующие ткани — костный мозг, эпителий слизистой оболочки кишечника, фолликулы волос, гонады.

Противоопухолевый эффект может быть достигнут разными путями: путем прямого повреждающего действия препарата на опухолевую клетку; увеличения времени генерации опухолевых клеток настолько, что они практически перестают размножаться; повреждения клеток, ведущего к прекращению метастазирования и инвазивности; стимуляции иммунологических реакций, направленных на опухолевые клетки; коррекции обменных нарушений опухолевых клеток, после чего они становятся зависимыми от регуляторных механизмов организма. В настоящее время практическое значение имеет использование прямого повреждающего действия противоопухолевого препарата, а остальные находятся на стадии теоретических разработок. В связи с этим противоопухолевые средства применяются, как правило, в максимально переносимых дозах с целью поражения всех опухолевых клеток, то есть выполняется принцип химиотерапевтического радикализма для достижения наиболее выраженного лечебного действия.

В клиническую практику вошло более 50 противоопухолевых средств и за последние годы достигнуты определенные успехи при лекарственной терапии ряда опухолей. До настоящего времени нет универсального средства, оказывающего лечебный эффект при большинстве или многих существующих злокачественных опухолях. Как правило, спектр действия того или иного цитостатика (или гормонального препарата) ограничивается новообразованиями нескольких локализаций, а иногда только одной опухолью или ее морфологическим вариантом.

На основании клинических и экспериментальных исследований сформулированы основные принципы химиотерапии опухолей и выявлены некоторые условия, определяющие лечебное действие противоопухолевых препаратов. К основным принципам химиотерапии опухолей, имеющим практическое значение, относятся следующие: подбор препарата соответственно спектру его противоопухолевого действия; выбор оптимальной дозы, режима и способа применения препарата, обеспечивающих возможность получения лечебного эффекта без необратимых побочных явлений; учет факторов риска, требующих коррекции доз и режимов во избежание тяжелых осложнений химиотерапии. Противоопухолевые средства следует применять в тех случаях, когда диагноз опухоли подтвержден с помощью методов гистологического исследования; лечебный эффект химиотерапии следует оценивать по объективным показателям, которые отражают реакцию опухоли на противоопухолевый препарат; не следует применять химиотерапию, если отсутствуют условия для соответствующего обследования и лечения возможных побочных эффектов, вызываемых противоопухолевыми препаратами.

По способу (путям) применения противоопухолевых препаратов различают системную, регионарную и локальную химиотерапию опухолей. К системной химиотерапии опухолей относится введение препаратов внутрь, подкожно, внутримышечно, внутривенно или ректально; оно рассчитано на общий (резорбтивный) противоопухолевый эффект. Регионарная химиотерапия опухолей подразумевает возможность воздействия повышенными концентрациями цитостатика на опухоль и ограничение поступления его в другие органы путем инфузий в кровоснабжающие новообразования артерии или регионарной перфузии (см.). При локальной химиотерапии опухолей цитостатики в соответствующих лекарственных формах (мази, растворы) наносят на поверхностные опухолевые очаги (кожные язвы), вводят в серозные полости (при выпотах) или в спинномозговой канал (при поражении мозговых оболочек).

Выделяют монохимиотерапию, когда цитостатик используют в качестве единственного лекарственного средства и комбинированную химиотерапию опухолей (полихимиотерапию), когда его используют в комбинации с другими цитостатиками и гормонами. Моно-химиотерагшя все больше уступает место комбинированной химиотерапии, при которой в результате применения двух-трех и более цитостатиков одновременно или в различной последовательности, иногда вместе с глюкокортикоидами (см. Глюкокортикоидные гормоны), удается повысить эффективность химиотерапии опухолей. Правилами составления подобных комбинаций, которые установлены эмпирически, являются: использование препаратов, каждый из которых активен в отношении опухоли данной локализации и различен по механизму действия; применение цитостатиков, отличающихся по токсическому действию .

В тех случаях, когда химиотерапию применяют в качестве компонента комбинированного или комплексного лечения злокачественных опухолей, ее называют дополнительной, или адъювантной. Обычно этот термин относится к моно- или полихимиотерапии, назначаемой после радикальных и паллиативных операций, но может быть использован также в тех случаях, когда химиотерапии опухолей предшествует лучевой терапии новообразования.

Экспериментальные и клинические исследования показали, что эффективность применения противоопухолевых препаратов определяется, помимо дозы, режима применения (число введений, интервалы между ними и повторными курсами), характера опухолевого процесса и предшествующего лечения, рядом других признаков и условий. Так, к химиотерапии более чувствительны быстро растущие опухоли; как правило, имеются различия в чувствительности метастазов и первичной опухоли. Эффективность химиотерапии обычно обратно пропорциональна массе опухоли (числу составляющих ее опухолевых клеток), при которой начинают лечение. Морфолоические варианты опухоли одной и той же локализации имеют разную чувствительность к противоопухолевым средствам. Так, мелкоклеточный рак легкого, некоторые формы ангиосарком мягких тканей, саркома Юинга обладают высокой чувствительностью к противоопухолевым средствам. Малочувствительны к химиотерапии аденокарцинома и плоскоклеточный рак легкого, липосаркомы и фибросаркомы мягких тканей, остеогенная саркома. Заметно изменить (понизить или реже повысить) чувствительность опухоли к этим средствам могут предшествующие курсы химиотерапии или лучевая терапия (см.). На эффективность лекарственного лечения опухолевых заболеваний влияют также возраст больного, состояние иммунитета и общее состояние организма. Некоторые злокачественные опухоли обладают более высокой чувствительностью к противоопухолевым средствам у больных в молодом возрасте и меньшей — в пожилом. При тяжелом общем состоянии больных эффективность химиотерапии снижается, что связано, в первую очередь, с выраженными нарушениями процессов метаболизма и замедлением выведения препарата из организма.

В связи с тем, что противоопухолевые препараты, как правило, достаточно токсичны и обладают рядом нежелательных побочных действий, при проведении химиотерапии опухолей необходимо оценивать ее эффективность, пользуясь объективными показателями. К таковым относятся, например, уменьшение размеров опухоли, снижение уровня хорионического гонадотропина в крови при хорионэпителиоме (см. Трофобластическая болезнь), нормализация картины крови и костного мозга при гемобластозах (см.) и другие специфические для отдельных опухолей показатели (маркеры). Объективная оценка действия противоопухолевых средств позволяет при отсутствии положительного эффекта своевременно заменить их другими или отменить.

Характер побочных проявлений зависит от препарата, пути его введения и используемых доз. Побочное влияние противоопухолевых средств часто оказывается лимитирующим фактором при их использовании. При некоторых вариантах применения отдельных противоопухолевых препаратов возможность развития побочных эффектов сведена до минимума и соответственно достаточно просто осуществляется контроль, что позволяет проводить химиотерапию амбулаторно.

Многие побочные эффекты сходны у разных препаратов, отдельные противоопухолевые средства вызывают специфические побочные реакции. К факторам риска, обусловливающим более частые и тяжелые осложнения, в том числе и при использовании оптимальных доз противоопухолевых препаратов и режима их применения, относятся: пожилой возраст больного, когда резервные возможности организма снижены (у пожилых чаще встречаются пульмониты после лечения блеомицином, осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы после применения адриамицина и др.), кахексия, нарушения водно-электролитного обмена при массивных выпотах в серозные полости (плеврит, асцит), выраженные нарушения функции печени, почек, истощение резервов кроветворения в результате предыдущих курсов химиотерапии, лучевой терапии или хронические инфекции, гипопротеинемия (главным образом, гипоальбуминемия). В зависимости от специфических особенностей токсического действия цитостатика и путей его метаболизма (преимущественного выделения с желчью, мочой и т. д.) тот или иной фактор риска приобретает ведущее значение. Выделяют побочные эффекты, обусловленные токсическим {цитостатическим) действием препаратов: местнораздражающее действие (флебит, дерматит и др.), системные осложнения (угнетение гемопоэза, диспептические расстройства, поражение кожи, нарушение репродуктивной функции, неврологические расстройства, нарушение функции печени, почек и других органов, иммунодепрессивное действие с развитием интеркуррентной инфекции, эмбрио-токсическое и онкогенное действие). Иммунный дисбаланс, в свою очередь, может приводить к аллергическим и аутоиммунным реакциям (см. Аллергия, Аутоаллергия).

По срокам возникновения побочные эффекты условно подразделяют на непосредственные, ближайшие и отсроченные. К непосредственным, проявляющимся сразу или в течение первых суток, относятся: тошнота, рвота, диарея, лихорадка, гипотензивный синдром. Ближайшие проявляются в течение 7 — 10 дней: угнетение гемопоэза, диспептический синдром, неврологические и аутоиммунные нарушения, токсическое поражение отдельных органов. Отсроченные побочные эффекты проявляются через несколько недель и больше после окончания лечения. Так, миелосан, хлорбутин, рубомицин и др. могут вызвать тромб оцитопению (см.), винкристин — полиневрит. (см.). Такие побочные эффекты химиотерапии опухолей, как гепатит (см.) и миокардит (см.), также чаще являются отсроченными.

По степени выраженности осложнения химиотерапию опухолей подразделяют на легкие (обратимые без дополнительных лечебных мер и прекращения химиотерапии), средней тяжести (требующие дополнительных лечебных мер без прекращения химиотерапии) и тяжелые, при которых необходимо прекращение химиотерапии и интенсивное лечение.

Для оценки побочных эффектов, вызываемых противоопухолевыми средствами, требуется систематическое обследование больных (анализы крови, ЭКГ, определение функционального состояния печени, почек и др.). В некоторых случаях возникает необходимость в лечении осложнений химиотерапии (переливание крови или ее компонентов, применение стимуляторов кроветворения, коррекция водно-электролитного баланса и др.).

Применение противоопухолевых средств по показаниям, соблюдение основных принципов химиотерапии позволяют полнее использовать возросшие возможности современной лекарственной терапии больных онкологическими заболеваниями. Отчетливый положительный эффект обеспечивает применение химиотерапии в предоперационном периоде у больных раком яичников, молочной железы и в послеоперационном периоде после радикальных операций по поводу рака молочной железы, низко дифференцированного рака желудка, остеогенной саркомы, опухоли Вильмса у детей и ряда других.

Поиск путей повышения эффективности химиотерапии опухолей ведется по разным направлениям. Главными из них являются создание новых, более избирательно действующих на опухолевые клетки препаратов для монохимиотерапии, разработка методов комбинированного лечения двумя и более противоопухолевыми средствами, оптимизация методик применения препаратов (дозирование, режим введения), совершенствование химиотерапии как звена или этапа комплексного и комбинированного лечения опухолей, применение других лекарственных средств с целью снижения побочного действия противоопухолевых препаратов и др. Большое внимание уделяется изучению механизмов действия препаратов, их фармакокинетики (см.) и фармакодинамики (см.), на основе которого могут быть разработаны рациональные методы использования известных препаратов и определены пути создания новых эффективных противоопухолевых средств. Особую важность представляет проблема преодоления естественной и приобретенной устойчивости опухолей к цитостатикам, а также исследование возможностей определения индивидуальной чувствительности новообразований к противоопухолевым препаратам в качестве рациональной основы повышения эффективности химиотерапии.

С помощью химиотерапии возможно излечение больных хорионэпителиомой матки, опухолью Беркитта, семиномой яичка, лимфогранулематозом, раком кожи I стадии и детей с острым лимфобластным лейкозом. Применение противоопухолевых средств больным острыми лейкозами, эритремией, миеломной болезнью позволяет в значительном числе случаев добиться ремиссии, а при саркоме Юинга, раке молочной железы, предстательной железы, эндометрия, мелкоклеточном раке легкого, лимфосаркоме, у детей с опухолью Вильмса и рабдомиосаркомой — увеличить продолжительность жизни.

Библиогр.: Блохин H. Н. и Переводчикова Н. И. Химиотерапия опухолевых заболеваний, М., 1984, библиогр.; Гарин А. М. и Пере-водчикова Н. И. Проблемы современной химиотерапии опухолей, Вестн. АМН СССР, № 12, с. 55, 1982; Г e р ш а-н о в и ч М. JI. Осложнения при химио-и гормонотерапии злокачественных опухолей, М., 1982, библиогр.; Ларионов JI. Ф. Химиотерапия злокачественных опухолей, М., 1962, библиогр.; Лечение генерализированных форм опухолевых заболеваний, под ред. H. Н. Блохина и Ш. Экхардта, М., 1976, библиогр.; Ма'шковский М. Д. Современные принципы создания новых фармакологически активных (лекарственных) веществ, Вестн. АМН СССР, № 5, с. 9, 1982; П e p е в о д ч и к о в а Н. И. Клиническая химиотерапия опухолевых заболеваний, М., 1976, библиогр.; Система создания противоопухолевых препаратов в СССР и США, под ред. H. Н. Блохина и Ч. Г. Зуброда, М., 1977; Химиотерапия злокачественных опухолей, под ред. H. Н. Блохина, М., 1977, библиогр.; G i 1-man A. a. Philips F. S. Biological actions and therapeutic applications of B-chloroethyl amines and sulfides, Science, v. 103, p. 409, 1946; Huggins C., Stevens R. E. a. Hodges С. V. Studies on prostatic cancer, effects of castration on advanced carcinoma of prostate gland, Arch. Surg., v. 43, p. 209, 1941; S e 1 1 e i C., E c k h a r d t S. a. Nemeth L. Chemotherapy of neoplastic diseases, Budapest, 1970, bibliogr.M. Л. Гершанович, Ю. H. Соколов,

А. Б. Сыркин.