ХИМИОТЕРАПИЯ

ХИМИОТЕРАПИЯ {хими[я} + греческий therapeia лечение) —- лечение инфекционных, инвазионных болезней и злокачественных новообразований с помощью химиотерапевтических средств, то есть лекарственных веществ, избирательно подавляющих в организме человека развитие и размножение возбудителей заразных болезней или угнетающих пролиферацию злокачественно перерожденных клеток организма либо необратимо повреждающих эти клетки. Термином «химиотерапия» обозначают также область медицинской науки, в задачи которой входят: изыскание химиотерапевтических средств (см.), разработка способов их получения, изучение спектров, механизмов и условий действия этих средств на возбудителей заразных болезней и злокачественно перерожденные клетки, а также выработка рациональных методов применения указанных средств.

Основоположником химиотерапии является П. Эрлих, который в начале 20 века сформулировал основные ее концепции и принципы, а также получил и внедрил в клин, практику первые эффективные химиотерапевтические средства (см.) из числа соединений мышьяка.

В историческом аспекте химиотерапия злокачественных опухолей (см. Химиотерапия опухолей) возникла позднее химиотерапии инфекционных болезней и поэтому в начале своего развития базировалась на некоторых основных теоретических принципах химиотерапии инфекций. Однако на современном этапе развития мед. науки химиотерапию злокачественных опухолей (см.) и лейкозов (см.) нецелесообразно отождествлять с химиотерапией инфекционных болезней, поскольку между опухолевым и инфекционным процессами имеются принципиальные различия. В связи с этим современная химиотерапия злокачественных опухолей и лейкозов развивается как одно из направлений теоретической и клинической онкологии (см.). По той же причине лекарственные препараты, применяемые для химиотерапии злокачественных болезней, обычно выделяют в особую группу так называемых противоопухолевых средств (см.).

Термин «химиотерапия», то есть лечение химическими веществами, имеет условный характер, поскольку в принципе любые виды лекарственной терапии основаны на применении химических веществ, ибо все лекарственные средства представляют собой определенные химические соединения природного или синтетического происхождения. Однако в отличие от фармакотерапии (см.) под химиотерапией подразумевают применение с лечебной целью только таких лекарственных средств, действие которых направлено непосредственно на возбудителей инфекционных болезней и инвазий, то есть на этиологические факторы таких болезней. С этой точки зрения химиотерапия заразных болезней представляет собой метод этиотропной лекарственной терапии. К химиотерапии не относят лечение инфекций с помощью средств, оказывающих опосредованное влияние на возбудителей заразных болезней, например, вакцин, сывороток и иммуномодуляторов, а также с помощью лекарственных препаратов, действующих на отдельные звенья патогенеза заразных болезней. Таким образом, термин «химиотерапия» позволяет четко отграничивать специфическую (этиотропную) терапию инфекционных болезней и инвазий от фармакотерапии вообще, что имеет принципиально важное значение как в теоретическом, так и в практическом отношении. В связи с этим, несмотря на условность своего значения, термин «химиотерапия», впервые предложенный П. Эрлихом в начале 20 века, закрепился в обращении и продолжает широко использоваться в современной медицинской литературе.

Развитие химиотерапии связано с достижениями ряда смежных с ней медико-биологических наук. Так, например, химиотерапия отчасти связана с фармакологией (см.), особенно в области изучения фармакокинетики (см.) химиотерапевтических средств, так как закономерности фармакокинетики в одинаковой мере приложимы к любым лекарственным веществам. Однако в остальном химиотерапия четко отграничена от фармакологии кругом изучаемых явлений (взаимодействие химиотерапевтических средств с микроорганизмами, условия, определяющие это взаимодействие, и т. д.) и соответствующих им методов исследования. Помимо фармакологии, химиотерапия опирается на микробиологию, паразитологию, иммунологию, генетику, инфекционную патологию и ряд других наук.

Основные принципы химиотерапии. При применении химиотерапевтических средств необходимо придерживаться ряда общих принципов, которые в большинстве своем отличаются от принципов фармакотерапии.

В связи с тем, что химиотерапия — этиотропный метод лечения, одним из главных ее принципов является обязательное установление этиологии болезни до начала применения химиотерапевтических средств с тем, чтобы выбрать среди этих средств препарат, обладающий наиболее высокой активностью в отношении возбудителя данной болезни. Несоблюдение этого принципа заведомо является причиной неэффективности химиотерапии.

Наиболее точно установить этиологию инфекционного заболевания можно путем выделения от больного возбудителя в чистой культуре с последующей идентификацией его с помощью принятых методов микробиологического исследования. Однако выделение возбудителя при многих инфекциях сопряжено с определенными трудностями, а упомянутые методы исследования требуют обычно значительных затрат времени. Между тем химиотерапию инфекций, особенно тяжело протекающих и представляющих угрозу для жизни больного, необходимо начинать как можно в более ранние сроки болезни, что важно не только в интересах больного, но и в эпидемиологическом отношении. В связи с этим выбор препарата для химиотерапии обычно производят на основании нозологического диагноза, так как возбудители большинства инфекционных болезней (брюшного и сыпного тифов, холеры, чумы, сибирской язвы, сифилиса, туберкулеза и др.) в наст, время хорошо известны. При полиэтиологических болезнях (сепсис, пневмония, гнойный менингит и др.) химиотерапию начинают с назначения препаратов по возможности более широкого спектра противомикробного действия, распространяющегося и на вероятных возбудителей данных болезней, а после уточнения этиологии переходят на лечение препаратами, к к-рым выделенный от больного возбудитель наиболее чувствителен.

Не менее важным принципом химиотерапии является применение каждого препарата в такой дозировке, введение его таким способом и с такими интервалами, чтобы в местах локализации возбудителя создавались и постоянно поддерживались концентрации препарата, достаточные для подавления жизнедеятельности возбудителя. Необходимые для соблюдения этого принципа сведения (доза, продолжительность циркуляции в крови, концентрация в тканях) устанавливают для каждого препарата заранее (в процессе его доклинического изучения и клинических испытаний) и включают в инструкцию по его применению и в соответствующие справочники.

Известную сложность с точки зрения выбора оптимальной дозировки и схемы введения отдельных препаратов представляют случаи их назначения больным инфекционными болезнями с сопутствующей почечной недостаточностью, когда высок риск развития токсических эффектов ряда препаратов вследствие их кумуляции в организме. К числу таких препаратов относятся, например антибиотики группы пенициллина (см. Пенициллины), аминогликозиды (см. Антибиотики, т. 10, доп. материалы), цефалоспорины (см.), тетрациклины (см.), за исключением доксициклина, амфотерицин В (см. Амфотерицины) и др. Схемы применения таких препаратов при почечной недостаточности требуют коррекции. С этой целью обычно пользуются соответствующими рекомендациями, которые, как правило, имеются в инструкциях по применению препаратов, поскольку такие рекомендации обычно разрабатываются еще в процессе клин, апробации препаратов. Некоторые препараты, например, доксициклин (см. Тетрациклины), левомицетин (см.), эритромицин (см. Макролиды), рифампицин (см. Рифамицины) и др., не кумулируют в организме при почечной недостаточности, в связи с чем при данной патологии их применяют по обычным схемам.

При соблюдении указанного выше принципа, касающегося дозировки и схем применения препаратов, химиотерапия ряда инфекций позволяет весьма быстро купировать острые проявления болезни. Так, назначение противомалярийных средств (см.) из группы гематошизотропных препаратов, например, хлорохина, тотчас после очередного приступа лихорадки может привести к полному прекращению этих приступов в дальнейшем, а рациональная антибиотикотерапия некоторых инфекций, напр, крупозной пневмонии, позволяет купировать острые проявления этой болезни в течение 1—2 суток, хотя полное излечение требует более продолжительного комплексного лечения.

Многие из используемых в фармакотерапии принципов дозировки и схем назначения препаратов, например, назначение препаратов в малых (дробных) дозах, эпизодическое применение препаратов для симптоматической терапии и др., неприемлемы в химиотерапии, так как при этом нарушается одно из основных условий эффективности химиотерапевтических средств — постоянное поступление препаратов в места локализации возбудителя в концентрациях, обеспечивающих подавление его жизнедеятельности.

Нарушение указанного принципа при химиотерапии является одной из причин развития лекарственной устойчивости микроорганизмов (см.). В зависимости от частоты выявления устойчивости к химиотерапевтическим средствам все микроорганизмы можно условно разделить на две группы: первая группа — возбудители инфекций, чувствительность которых к препаратам существенно не меняется в процессе химиотерапии (стрептококки группы А, пневмококки, менингококки, бруцеллы, возбудитель брюшного тифа и др.); вторая группа — микроорганизмы (стафилококки, гонококки, кишечная палочка, клебсиеллы, микобактерии, плазмодии малярии и др.), среди которых выделяют большое число устойчивых к химиотерапевтическим средствам штаммов (например, гонококков — к сульфаниламидам, стафилококков — к препаратам бензилпенициллина, плазмодиев малярии — кхлорохину и т. д.). Для возбудителей данной группы характерно относительно быстрое развитие лекарственной устойчивости в процессе химиотерапии.

Необходимо также иметь в виду, что скорость развития лекарственной устойчивости к разным химиотерапевтическим препаратам неодинакова даже у одного и того же вида возбудителей. Так, устойчивость стафилококков к антибиотикам группы макролидов (олеандомицину, эритромицину) и к рифамицинам развивается значительно быстрее, чем к тетрациклинам и левомицетину. В связи с возможным развитием лекарственной устойчивости возбудителей целесообразно, по возможности, определять их чувствительность к химиотерапевтическим препаратам не только до начала, но и в процессе химиотерапии (особенно при длительных курсах лечения). Однако иногда полного совпадения результатов исследований чувствительности выделенного возбудителя к препаратам in vitro и их клин, эффективностью не наблюдается. Это обусловлено тем, что в условиях макроорганизма на взаимодействии препаратов с возбудителем сказываются дополнительные факторы, напр, проницаемость гистогематического барьера (см. Баръерные функции) для препаратов, интенсивность метаболических процессов, наличие в тканях штаммов возбудителей, имеющих разную чувствительность к препаратам, и др.

В случае развития в процессе химиотерапии резистентности возбудителя к используемому препарату возникает необходимость в его замене другим препаратом, к которому данный возбудитель еще чувствителен. Замену лекарственного средства производят с учетом возможности так называемой перекрестной устойчивости возбудителя, к-рая проявляется обычно не только к применяемому препарату, но и к другим сходным с ним по строению и действию средствам. Например, устойчивость к тетрациклину сопровождается устойчивостью ко всем другим препаратам группы тетрациклина, устойчивость к любому из сульфаниламидов — ко всем сульфаниламидам и т.д.

Клиническая оценка эффективности химиотерапии всегда представляет известную сложность. При применении бактерицидно действующих препаратов терапевтический эффект проявляется, как правило, очень быстро (в течение 1—2 сут.). Однако у тяжелобольных судить об отсутствии эффекта раньше 3—4-го дня от начала химиотерапии нельзя. Бактериостатические препараты оказывают клинически выраженный эффект обычно на 2 — 5-й день от начала химиотерапии.

Вместе с тем само по себе клиническое улучшение не может считаться основанием к немедленному прекращению химиотерапии, поскольку при этом в организме больного могут сохраняться отдельные популяции жизнеспособных возбудителей (особенно в труднодоступных для препаратов очагах). Таким образом, в процессе химиотерапии весьма важное значение имеет определение оптимальной продолжительности применения препаратов. Наиболее просто данный вопрос решается в тех случаях, когда цикличность развития возбудителя в организме человека строго определенна. Так, при малярии процессы шизогонии возбудителей в эритроцитах продолжаются у Рvivax, P. ovale и P. falciparum 48 часа, а у P. malariae — 72 часа, с чем связано наступление приступов лихорадки через соответствующие интервалы времени. Поэтому при неосложненной малярии ее лечение с помощью гематошизотропных препаратов (хлорохина, плаквенила) проводится обычно в течение 3 дней. Лишь при необходимости (при тропической малярии) длительность лечения этими препаратами иногда увеличивают до 5 дней. В случаях, когда такого рода закономерность в развитии возбудителя отсутствует, оптимальную продолжительность лечения устанавливают индивидуально, руководствуясь характером возбудителя, его локализацией, особенностями течения болезни, клин, данными об эффективности химиотерапии и т. д.

Иногда длительная химиотерапия при условии ее рационального проведения может иметь диагностическое значение в зависимости от ее результата. Так, эффективность химиотерапии длительно лихорадящих больных бактерицидными антибиотиками широкого спектра действия свидетельствует об инфекционной (чаще всего септической) природе заболевания. Неэффективность анти-биотикотерапии в таких случаях является диагностическим критерием для распознавания неинфекционных заболеваний, протекающих с лихорадкой, например, коллагенозов, лимфогранулематоза, рака.

В целях повышения эффективности лечения инфекций, а также для преодоления и предупреждения лекарственной устойчивости возбудителей может использоваться так называемая комбинированная химиотерапия, которая проводится путем одновременного применения двух или трех химиотерапевтических препаратов с разными механизмами действия. Для этих целей можно использовать только те препараты, которые в отношении возбудителя действуют синергично. Комбинированная химиотерапия нашла широкое применение при лечении туберкулеза (см.), сепсиса (см.), лекарственно-устойчивых форм малярии (см.) и ряда других инфекционных болезней. Необходимость в комбинированной химиотерапии возникает также в тех случаях, когда имеющиеся препараты действуют не на все генерации возбудителя в организме.

При комбинации некоторых препаратов наблюдается антагонизм по действию на возбудителей инфекций (например, при применении пенициллинов с тетрациклинами) или происходит усиление побочных эффектов (например, усиление ототоксичности стрептомицина под влиянием флоримицина, канамицина). Такие комбинации рассматриваются как несовместимые (см. Несовместимость лекарственных средств) и при проведении химиотерапии их следует избегать.

При назначении химиотерапевтических средств целесообразно принимать во внимание также принципы, касающиеся применения любых лекарственных препаратов, например, учитывать возможность развития определенных побочных эффектов, наличия генетически обусловленной повышенной чувствительности к препаратам (см. Идиосинкразия) и т. д.

На лечение инфекционных больных распространяется основополагающий принцип отечественной медицины — лечить не болезнь, а больного. В соответствии с этим принципом химиотерапию следует дополнять другими мерами (уходом, диетой, применением средств патогенетической и симптоматической терапии и др.), способствующими выздоровлению больного.

Химиотерапия злокачественных опухолей описана в статьях Опухоли, лечение (см.); Противоопухолевые средства (см.), Химиотерапия опухолей (см.).

Библиогр.: Грачева H. М. и Щетинина И. Н. Клиническая химиотерапия при инфекционных болезнях, Л., 1980; К а с с и р с к и й И. А. Очерки рациональной химиотерапии, М., 1951; Навашин С. М. и Фом и на И. П.Рациональная антибиотикотерапия, М., 1982; Руководство по инфекционным болезням, под ред. В. И. Покровского и К. М. Лобана, М., 1977; Руководство по кишечным инфекциям, под ред. И. К. Муса-баева, Ташкент, 1980; Эрлих П. Материалы к учению о химиотерапии, пер. с нем., Спб., 1911; D г а с h J. С. Antiviral agents, Ann. Rep. Med. Chem., v. 15, p. 149, 1980, bibliogr.; Infektolo-gie, hrsg. v. H. W. Ocklitz u. a., B., 1978; Manson’s tropical diseases, ed. dy Ch. Wilcocks a. P. E. C. Manson-Bahr, Baltimore, 1 972.

В. И. Покровский, В. К. Муратов.