ЭСТРОГЕНЫ

ЭСТРОГЕНЫ (греческий oistros неистовое желание, страсть + gennao создавать, производить; синоним эстрогенные гормоны) — группа женских половых гормонов. Эстрогены являются стероидными гормонами (см.), в медицинской практике эстрогены и их синтетические аналоги используются в качестве лекарственных средств.

Термин «эстрогены» был введен Алленом (E. V. Allen) и эстрогены Дойзи, которые впервые в 1923 году обнаружили эстрогенную активность в бесклеточных экстрактах яичников (см.). Среди природных эстрогенов преобладают Флавоноиды). Особенности структуры и пространственная конфигурация молекул этих нестероидных соединений обеспечивают их высокое сродство к специфичным клеточным эстрогенным рецепторам и определяют их гормональную активность.

Развитие представлений об особенностях секреции эстрогенов в значительной мере зависело от точности и чувствительности методов определения активности и концентрации эстрогенов в биологическом материале. В 1923 году Алленом и Э. Дойзи был предложен биологический тест для измерения эстрогенной активности, основанный на том, что эстроген, введенный кастрированным крысам или мышам, вызывает характерные для эструса (течки) изменения слизистой оболочки влагалища, которые можно легко контролировать при микроскопическом исследовании влагалищных мазков. Более точного количественного определения эстрогенов достигли с помощью хим. методов. На практике широкое распространение получил колориметрический метод (см. Колориметрия) раздельного определения эстрона, эстрадиола и эстриола в моче у человека, предложенный Брауном (J. В. Brown) в 1955 году. Метод заключался в последовательном чередовании кислотного гидролиза коньюгатов эстрогенов, экстрагирования эфиром, метилирования эстрогенов, разделения полученных метиловых эфиров эстрогенов методом колоночной спектрофотометрии (см.) окрашенных продуктов реакции. Несмотря на сложность и трудоемкость метода Брауна, с его помощью были изучены закономерности экскреции эстрогенов у человека в норме и при патологии. Внедрение в практику высокочувствительного радиоиммунологического метода (см.) позволило получить информацию о динамике содержания эстрогенов в крови и привело к формированию представлений о закономерностях функционирования гипофизарно-овариальной системы.

Биосинтез эстрогенов как биохимический процесс представляет собой ароматизацию С19-стероидов (см. Органические соединения), катализируемую комплексом ферментов, локализованных в микросомах.

Непосредственными предшественниками эстрогенов являются Д4-андростендион (см. тестостерон (см.).

У женщин детородного возраста основная масса эстрогенов синтезируется в яичнике, содержащем зреющий фолликул или желтое тело (см. фолликулостимулирующего гормона (см.). Синтез эстрогенов в зреющем вторичном фолликуле (граафовом пузырьке) является одним из основных факторов, определяющих функцию гипофизарно-овариальной системы, так как повышение концентрации эстрогенов в крови в фазе роста фолликула вызывает преовуляторный выброс лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, которые необходимы для завершения процесса созревания вторичного фолликула и овуляции.

Образование эстрогенов в яичнике на протяжении менструального цикла отражает динамика их концентрации в крови, а также их экскреции с мочой. В первые 7—10 дней менструального цикла экскреция эстрогенов с мочой низка и составляет менее 5 мкг в сутки. С 11-го дня цикла она возрастает, после овуляции экскреция эстрогенов снижается и вновь повышается в фазу желтого тела. В ранней стадии фазы пролиферации менструального цикла концентрация эстрогенов в крови находится на постоянном уровне (около 50—70 пкг/мл). По мере созревания фолликула образование эстрогенов прогрессивно увеличивается, и концентрация их в крови достигает наивысшего значения (около 250 пкг/мл) в период, предшествующий пику образования лютеинизирующего гормона и овуляции (так называемый предовуляторный пик эстрогенов), а затем резко снижается. Второй подъем образования эстрогенов определяется началом функционирования желтого тела и характерен для фазы желтого тела (лютеиновой фазы) менструального цикла. Регрессия желтого тела сопровождается снижением синтеза эстрогенов яичников; максимальное снижение синтеза эстрогенов отмечается за 2—3 дня до менструации. При беременности образование эстрогенов значительно возрастает за счет функционирования системы плод—плацента. У мужчин примерно 1/3 общего количества эстрогенов образуется в семенных пузырьках (см.).

Биосинтез эстрогенов путем ароматизации С19-стероидов происходит не только в стероидпродуцирующих железах внутренней секреции (см.), но и во многих тканях организма (жировой ткани, мышцах, печени, почках и др.). Внегонадное образование эстрогенов является основным у мужчин, у женщин, находящихся в постменопаузе (см. кастрации (см.).

В крови эстрогены в основном находятся в виде комплексов с транспортными белками, связывающими стероидные половые гормоны (см.). Образование таких комплексов служит одним из факторов регуляции биологической активности и интенсивности обмена эстрогенов.

Основным направлением метаболизма эстрогенов является гидроксилирование стероидного ядра их молекулы в различных положениях (С2, С4, С6, с, с115 с14, с16, с16, С18), при ЭТОМ в большинстве метаболитов сохраняется ароматическая структура кольца А. У человека наиболее интенсивно происходит гидроксилирование при 16-м углеродном атоме (С16), в результате чего образуется 16-эстриол — количественно преобладающий метаболит эстрогена. На направленность метаболизма эстрогена влияет ряд факторов. Так, интенсивность С16-гидроксилирования возрастает при увеличении веса тела, дисфункции печени, снижении концентрации тиреоидных гормонов в крови (см. Щитовидная железа). Гидроксилирование эстрогенов во 2-м положении приводит к образованию метаболитов, получивших название катехол-эстрогенов, так как структура кольца А их молекулы аналогична диокси-бензольному кольцу катехоламинов (см.). Эта особенность структуры катехолэстрогенов представляет определенный интерес для понимания механизмов модулирующего влияния Э. на функцию гипоталамо-гипофизарной системы (см.). Метаболизм эстрогенов происходит в органах-мишенях, почках, коже, эритроцитах и др., однако центральная роль в этом процессе принадлежит печени. Эстроген, циркулируя в печени, метаболизируются в ней и с желчью попадают в желудочно-кишечный тракт, при этом часть эстрогенов всасывается обратно в кровь, подвергаясь реактивации. В печени образуются водорастворимые конъюгаты эстрогенов и их метаболиты с глюкуроновой и серной кислотами. Кишечнопеченочный цикл и процессы активации—инактивации эстрогенов являются механизмами, регулирующими обмен эстрогенов и их выведение из организма. Нарушение этих механизмов объясняет появление гиперэстрогении у мужчин, больных циррозом печени. Эстрогены и их метаболиты экскретируются с мочой и калом.

Физиологический эффект эстрогенов определяется их взаимодействием с рецепторами клеток-мишеней. Рецепторы эстро-генкомпетентных клеток обладают неодинаковым сродством к различным природным и синтетическим эстрогенами. Так, связывание эстраднола выше, чем синэстрола (гексэстрола), эстрона, эстриола (в порядке убывания), что соответствует биологической активности перечисленных эстрогенов в отношении клеток-мишеней. Однако физиологический эффект эстрогенов и их препаратов, введенных в организм, зависит также и от путей превращения этих соединений. Рецепция эстрогенов находится под сложным регулирующим влиянием половых гормонов и гонадотропных гормонов (см.), что определяет изменение чувствительности эстрогенкомпетентных клеток и структур при различных физиологических состояниях.

Основное биологическое действие заключается в их влиянии на формирование и функционирование женских половых органов (см. Молочная железа). Эстрогены влияют также на многие функции организма: жировой обмен, обмен веществ в костной ткани и в коже, на состояние системы мононуклеарных фагоцитов (см.).

Общими показаниями к терапии препаратами эстрогенов (см. климактерическом периоде (см.), а также после кастрации. Заместительную терапию препаратами эстрогенов при этих состояниях проводят с целью стимуляции развития матки и вторичных женских половых признаков (при их недоразвитии), смягчения проявлений климактерических и посткастрационных расстройств. Эстрогены вводят при слабости родовой деятельности и при переношенной беременности для повышения чувствительности матки к окситотическим веществам.

Противопоказаниями к применению эстрогенов у женщин в лечебных целях служат наличие злокачественных и доброкачественных опухолей половых органов, мастопатия, эндометрит, склонность к маточным кровотечениям. Исключение составляет рак молочной железы у женщин в постменопаузе, при котором в качестве дополнительного метода лечения применяют эстрогенотерапию длительно и в высоких дозах с целью угнетения повышенного образования фолликулостимулирующего гормона.

У женщин при передозировке или длительном лечении эстрогенами могут наблюдаться маточные кровотечения, увеличение массы тела вследствие задержки натрия и воды в организме (см. Водно-солевой обмен).

У мужчин эстрогенотерапию проводят при раке предстательной железы. При этом возможно появление феминизации (см.). Синтетические эстрогены могут оказывать токсическое влияние на печень и почки.

Библиогр.: Розен В. Б. Основы эндокринологии, М., 1984; Физер Л. и Физер М. Стероиды, пер. с англ., с. 462, М., 1964; Физиология эндокринной системы, под ред. В. Г. Баранова, с. 356, Л., 1979.

В. С. Зеленецкая.