ПРОТРОМБИН

ПРОТРОМБИН (син.: фактор II, тромбоген)— биосинтетический предшественник фермента тромбина в плазме крови.

П. является гликопротеидом с мол. весом (массой) 68 000—84 000. Полипептидная цепь П. состоит из 582 аминокислотных остатков; N-конце-вая аминокислотная последовательность П. человека: Ала—Асп—Тре— Фен—Лей—Глу—Глу (см. Аминокислоты). П., помимо аминокислот, содержит 10 остатков гамма-карбоксиглутаминовой к-ты, к-рая образуется при карбоксилировании глутаминовой к-ты на последней стадии биосинтеза. Модифицированная глутаминовая к-та в N-концевой части молекул белков протромбинового комплекса (протромбин, факторы VII, IX, X) обеспечивает их прочное связывание с ионами кальция и фосфолипидами, необходимыми для активации соответствующих проферментов.

П. осаждают из плазмы крови при 50—67% насыщении ее сульфатом аммония. П. высокой степени очистки получают путем ионообменной хроматографии на диэтиламиноэтилцеллюлозе (ДЭАЭ-целлюлозе). При фракционировании белков плазмы крови этиловым спиртом П. выделяют из остатков третьей фракции. П. адсорбируют из оксалатной плазмы сульфатом и карбонатом бария, гидроксидом алюминия или магния, а также фосфатом кальция.

Биосинтез П. происходит в печени и зависит от наличия витамина К. При измерении концентрации меченого П., введенного в кровоток больному с врожденной недостаточностью П., установлено, что период полураспада П. равен 60 час., при этом в кровяном русле содержится 43% П., а в периваскулярном пространстве — 57%.

В процессе образования тромбина (см.) из П., совершающегося в два этапа, происходит значительное укорочение полипептидной цепи молекулы П. Сначала протромбиназа, или протромбокиназа (фактор X в комплексе с фактором Vа, фосфолипидами и ионами кальция), расщепляет молекулу П., в результате чего образуется промежуточный продукт — претромбин II, который затем быстро расщепляется фактором Х_а (активная форма фактора X) до тромбина, точнее а-тромбина, обладающего свертывающей активностью. а-Тромбин взаимодействует с молекулой П., и образуется неактивный претромбин I, который, в отличие от претромбина II, активируется медленно, т. к. лишен участков связывания с фосфолипидами. Т. о., структура N-концевой части молекулы П. способствует концентрированию П. на поверхности фосфолипидов, ориентации его с ферментом (фактором X_а) и регуляторным белком (фактором V_а), т. е. его активации.

В лабораторной и клин, практике применяют ряд методов определения П. в крови, из которых наиболее употребим метод Квика (см. Протромбиновое время). Истинный протромбин (фактор II) определяют двухступенчатым методом по Оврену: на первой стадии П. испытуемой плазмы активируется в тромбин, на второй — измеряется способность образовавшегося тромбина превращать стандартный р-р фибриногена в фибрин.

Дефицит П. можно определить с помощью ряда тестов, основанных на сравнении исследуемой плазмы с плазмой крови больных с заведомо известной недостаточностью протромбина и факторов V, VII, X. Существует также группа тестов для установления дефицита П., основанных на использовании змеиных ядов, которые обладают способностью превращать П. в тромбин без участия фактора Ха, фосфолипидов и ионов Са²⁺. Такими свойствами обладает яд австралийской змеи тайпан, песчаной эфы и др. Под влиянием этих ядов при дефиците П. и других факторов протромбинового комплекса удлиняется протромбиновое время (см.). Получили распространение методы определения П. с помощью хромогенных пептидных субстратов. Принцип их заключается в высокоточном определении амидазной активности тромбина, образующегося из П. исследуемой плазмы крови в присутствии активаторов, к-рыми могут служить тромбопластин и ионы Са²⁺ или препараты, полученные из яда змей.

Содержание П. в плазме крови человека и разных видов животных колеблется от 7 до 17 мг/100мл. У человека наблюдаются также возрастные изменения концентрации П. в крови. Наиболее низкая концентрация П обнаружена у новорожденных в первые 3—4 дня их жизни; у детей грудного возраста она составляет в среднем 22, 2% от физиол, концентрации взрослого человека и превышает приблизительно в три раза содержание П., необходимое для нормального свертывания крови.

Низкое содержание П. в плазме крови (гипопротромбинемия) может быть генетически обусловленным и приобретенным. При наследственных гипопротромбинемиях наблюдают различные аномалии в строении молекулы П. Так, при истинной гипопротромбинемии (см. Геморрагические диатезы) отмечается нарушение биосинтеза П. и низкое его содержание в крови. Сродство аномальной молекулы П., к-рая образуется при этом, к ионам кальция гораздо ниже, чем в норме, и поэтому она неспособна превращаться в молекулу тромбина. Другой тип наследственной гипопротромбинемии характеризуется нормальным содержанием П., однако он при свертывании не превращается в активный фермент — тромбин. Приобретенные гипопротромбинемии могут развиться при передозировке антикоагулянтов непрямого действия (антагонистов витамина К), дефиците витамина К в организме, поражении печени.

Наследственные и приобретенные гипопротромбинемии приводят к тяжелым нарушениям системы гемостаза (см.). Клинически они выражаются кровоточивостью, тяжесть к-рой зависит от степени дефицита П.; спонтанные геморрагии резко выражены при концентрации протромбина 5% , а иногда 10—15% (норма 100% по Квику).

См. также Свертывающая система крови.

Библиография: Зубаиров Д. М. Биохимия свертывания крови, М., 1978, библиогр.; Кудряшов Б. А. Биологические проблемы регуляции жидкого состояния крови и ее свертывания, М., 1975; Проблемы и гипотезы в учении о свертывании крови, под ред. О. К. Гаврилова, М., 1981; С т р у к о в А. И. и С т р у к о-в а С. М. Структурно-функциональные основы гемостаза и его патология, Арх. патол., т. 42, № 9, с. 3, 1980, библиогр.; Струкова С. М. Молекулярные превращения протромбина в тромбин, Вестн. Моск. ун-та, Сер. 6 — Биология, почвоведение, JSfi 1, с. 17, 1976, библиогр.; Magnusson S. а. о. Complete primary structure of prothrombin, Cold Spr. Harb. Conf. on Cell Proliferation, p. 123, 1975; Suttie J. W. a. Jackson C. M. Prothrombin structure, activation, and byosynthesis, Physiol. Rev., v. 57, p. 1, 1977, bibliogr.; Walz D. A , Hewett-Emmett D. D. a. See-g e r s W. H. Amino acid sequence of human prothrombin fragments 1 and 2, Proc. nat. Acad. Sei. (Wash.), v. 74, p. 1969,

1977.

H. Я. Лагутина.