ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА

Противотуберкулёзные средства — химиотерапевтические средства, используемые для специфического лечения и профилактики туберкулеза. Химиотерапия с использованием Противотуберкулёзных средств является одним из основных методов лечения больных туберкулезом.

Первыми из применяемых Противотуберкулёзных средств были стрептомицин, открытый в 1944 г., тиоацетазон (тибон) и ПАСК, полученные в 1946 г. В 1952 г. в качестве Противотуберкулёзных средств был предложен гидразид изоникотиновой к-ты (ГИНК), который в СССР выпускается под названием тубазид (см. салюзид растворимый (см.), метазид и др., а также Противотуберкулёзные средства из других классов химических соединений.

В качестве Противотуберкулёзных средств применяют некоторые антибиотики и синтетические препараты. Из антибиотиков к П. с. относятся стрептомицин (см. флоримицин (см.).

Противотуберкулёзные средства синтетического происхождения принадлежат к разным классам хим. соединений. Эта группа П. с. включает: изониазид, его производные и аналоги (гидразоны) — фтивазид, салюзид, метазид, ИНГА-17 (ИНХА-17) и др.; производные n-аминосалициловой к-ты (см. пасомицин (см.) и стрептосалюзид (моносульфат стрептомициновой соли салюзида).

П. с. из группы антибиотиков отличаются широким спектром противомикробного действия и активны в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий. П. с. синтетического происхождения эффективны только в отношении микобактерий туберкулеза. Лишь некоторые синтетические препараты (тиоацетазон, этионамид) наряду с бактериостатическим действием на микобактерии обладают так-же противолепрозной активностью.

Исходя из особенностей клинического применения, Противотуберкулёзные средства ранее делили на препараты I (основные) и II (резервные) ряда. К препаратам I ряда относили П. с., применяемые для лечения впервые выявленного туберкулеза (изониазид, салюзид, метазид и другие препараты из группы ГИНК, стрептомицин, ПАСК). Прочие П. с. (циклосерин, канамицин, этионамид и др.) относили к препаратам II ряда, которые использовали гл. обр. при недостаточной эффективности или непереносимости препаратов I ряда у ранее лечившихся больных. Однако в начале 70-х гг. в связи с внедрением в практику рифампицина и этамбутола, которые стали применять для лечения как впервые выявленного, так и ранее леченного туберкулеза, были предприняты попытки создания новой классификации, построенной по принципу клин, эффективности П. с. Один из вариантов такой классификации предложен комиссией по химиотерапии Международного противотуберкулезного союза (1975). В соответствии с этой классификацией П. с. по эффективности делят на 3 группы — А, В и С. В группу А включены наиболее эффективные П. с. (изониазид и рифампицин), в группу В — менее эффективные (стрептомицин, этамбутол, пиразинамид, этионамид, канамицин, циклосерин и флоримицин), группу С составляют наименее эффективные П. с. (ПАСК и тиоацетазон).

В 1978 г. А. Е. Рабухиным была предложена классификация П. с., согласно к-рой П. с. в порядке убывающей эффективности делят на препараты I ряда (производные ГИНК, рифампицин, этамбутол и стрептомицин), препараты II ряда (этионамид, протионамид, циклосерин, ПАСК, пиразинамид, морфазинамид, канамицин и капреомицин), препараты III ряда (тиоацетазон).

Большинство Противотуберкулёзных средств действует на микобактерии туберкулеза бактериостатически, подавляя их размножение. В высоких концентрациях изониазид и рифампицин могут оказывать бактерицидное действие. Наиболее высокой бактериостатической активностью в отношении микобактерий туберкулеза обладает изониазид; он является основным П. с., особенно при лечении впервые выявленных больных. Второе место по действию занимает рифампицин. Остальные П. с. по степени убывания бактериостатической активности располагаются следующим образом: стрептомицин, канамицин, пиразинамид, этионамид и протионамид, этамбутол, циклосерин, флоримицин, ПАСК, тиоацетазон. Микобактерии туберкулеза человеческого вида, как правило, более чувствительны к П. с., чем другие их виды. Атипичные формы микобактерий чувствительны лишь к отдельным П. с., напр, к рифампицину, этамбутолу, циклосерину, канамицину.

Активность П. с. в отношении вне-и внутриклеточно расположенных микобактерий различна. П. с., относительно хорошо проникающие через клеточные мембраны (изониазид, этамбутол, рифампицин, циклосерин и др.), обладают высокой активностью в отношении вне- и внутриклеточно расположенных микобактерий. Стрептомицин, канамицин, флоримицин, капреомицин и ПАСК слабее действуют на внутриклеточно расположенные микобактерии, что обусловлено относительно невысокой способностью этих веществ проникать через клеточные мембраны. В связи с этим на фоне химиотерапии перечисленными П. с. часть популяции микобактерий в организме может находиться в персистирующей состоянии, т. е. периодически размножаться.

Туберкулостатическая активность некоторых П. с. зависит от pH среды. В кислой среде казеозных очагов специфическая активность стрептомицина, канамицина и циклосерина значительно уменьшается, а активность этионамида и протионамида возрастает. Пиразинамид и морфазинамид активны только в кислой среде. Понижение активности отдельных П. с. в казеозных и гнойных очагах может быть обусловлено также присутствием некоторых продуктов распада тканей. Так, действие стрептомицина ослабляется в присутствии ДНК, а действие ПАСК — в присутствии n-аминобензойной к-ты.

Механизмы действия Противотуберкулёзных средств разных групп неодинаковы. Напр., рифампицин является ингибитором ДНК-зависимой РНК-полимеразы микроорганизмов, стрептомицин и канамицин ингибируют внутриклеточный синтез белка за счет нарушения функций рибосом, циклосерин нарушает образование компонентов клеточной оболочки микобактерий путем ингибирования ферментов Д-аланин-рацемазы и Д-аланин-синтетазы, а ПАСК является конкурентным антагонистом n-аминобензойной к-ты в процессе биосинтеза фолиевой к-ты. Механизмы действия других П. с. мало выяснены.

При практическом применении П. с. необходимо придерживаться общих принципов химиотерапии туберкулеза. Независимо от локализации и характера туберкулезного процесса терапия должна быть комбинированной. Выбор той или иной комбинации препаратов определяется формой, фазой и длительностью заболевания, переносимостью П. с., чувствительностью микобактерий к отдельным препаратам. К замене одного препарата другим в избранной комбинации, к-рая обычно состоит из двух-трех препаратов, прибегают в случае непереносимости какого-либо препарата, а также при выявлении устойчивости микобактерий (см. Лекарственная устойчивость микроорганизмов).

Длительность химиотерапии устанавливают индивидуально с учетом характера туберкулезного процесса и его инволюции в ходе лечения. Так, у впервые выявленных больных туберкулезом легких продолжительность химиотерапии составляет в среднем 12 мес., при ограниченном процессе и быстрой его инволюции— 9—10 мес., а при обширных процессах, казеозной пневмонии, остром милиарном туберкулезе легких — 15—18 мес.

При лечении всех форм туберкулеза П. с. необходимо назначать в оптимальных разовых и суточных дозах. Некоторые П. с. можно применять в суточной дозе на один прием (напр., изониазид, рифампицин, стрептомицин, этамбутол, канамицин, флоримицин), что позволяет достигать более высокой их концентрации в крови и тканях. Однако такие П. с., как циклосерин, этионамид, протионамид и тиоацетазон, с целью профилактики возможного токсического действия этих препаратов следует назначать в несколько приемов. Независимо от выбора П. с. и общей продолжительности лечения прием П. с. должен быть регулярным, т. к. при перерывах в лечении эффективность химиотерапии снижается.

Противотуберкулёзные средства можно применять не только непрерывно (ежедневно), но и 2— 3 раза в неделю (так наз. интермиттирующая химиотерапия), что используется преимущественно в амбулаторной практике. Иногда к интермиттирующему методу химиотерапии прибегают и в условиях стационара.

Эффективность химиотерапии туберкулеза зависит от путей введения П. с. В дополнение к традиционным способам введения при необходимости используют такие пути введения П. с., которые обеспечивают поступление препаратов в туберкулезные очаги в более высоких концентрациях, напр, введение лекарственных средств в бронхи, каверны, плевральную полость и др.

А. Е. Рабухин (1970) в зависимости от механизма развития побочного действия, вызываемого П. с., выделяет побочные эффекты аллергической и токсической природы, нарушения обмена веществ, дисбактериозы, реакции обострения туберкулезного процесса и побочные эффекты смешанной природы.

Проявлением, аллергических реакций, вызываемых П. с., чаще всего бывают кожные сыпи, лихорадка, эозинофилия. В редких случаях возможно развитие отека Квинке, анафилактического шока, аутоиммунных пневмоний (см. Лекарственная аллергия]).

Побочные эффекты токсической природы, вызываемые Противотуберкулёзными средствами разного химического строения, неодинаковы. Так, некоторые П. с. обладают нейротоксическим действием: производные ГИНК вызывают гл.. обр. периферические невриты и нарушения функций ц. н. с. (бессонницу, эйфорию, психические нарушения), стрептомицин, канамицин и флоримицин — поражение VIII пары черепно-мозговых (черепных, Т.) нервов. Нейротоксическое действие этамбутола характеризуется поражением зрительного нерва. Циклосерин оказывает токсическое действие преимущественно на ц. н. с. и вызывает расстройства сна, памяти, иногда судороги и психические нарушения. Гепатотоксические свойства выражены в основном у пиразинамида, морфазинамида, тиоацетазона, рифампицина и этионамида, а нефротоксические свойства — у канамицина, флоримицина, тиоацетазона. Некоторые П. с. (ПАСК, рифампицин, этионамид, пиразинамид, тиоацетазон и др.) обладают местным раздражающим действием и при приеме внутрь могут вызывать диспептические явления.

Из побочных эффектов обменного характера Противотуберкулёзные средства чаще всего вызывают нарушение усвоения витаминов, преимущественно B₁, B₂, B₆. У пиразинамида обнаружена способность вызывать гиперурикемию (повышенное содержание мочевой к-ты в крови). Дисбактериоз (см.) при химиотерапии туберкулеза возникает относительно редко и развивается только при применении П. с. из группы антибиотиков, напр, стрептомицина, канамицина.

См. также Туберкулез, основные принципы лечения.

Библиография:

Клиническая фармакология, под ред. В. В. Закусова, с. 537, М., 1978;

Рабухин А. Е. Химиотерапия больных туберкулезом, М., 1970, библиогр.; Химиотерапия туберкулеза легких, под ред. А. Г. Хоменко, М., 1980, библиогр.; Хоменко А. Г. Принципы рациональной химиотерапии туберкулеза, Антибиотики, т. 25, № 7, с. 534, 1980; Шмелев Н. А. Клиническое и экспериментальное изучение новых противотуберкулезных препаратов — рифампицина и этамбутола, М., 1972, библиогр.; Шмелев Н. А. и Степанян Э. С. Побочное действие противотуберкулезных препаратов, М., 1877, библиогр.; Canetti G., Kaczmierzak A. et Le Lirzin M. Un classement des drogues antituberculeuses selon les taux sanguins chez l’homme, Rev. Tuberc. (Paris), t. 35, p. 5, 1971; Diсkinson J. М. a. Mitchison D. A. Bactericidal activity in vitro and in the gu:nea-pig of isoniazid, rifampicin and ethambutol, Tubercle, v. 57, p. 251, 1976.

A. Г. Хоменко, В. К. Муратов.