ПРОБЛЕМЫ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ

ПРОБЛЕМЫ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ

Д. б. н. Е. К. Г инт ер, д. м. н. С. И. Козлова, д. б. н. К. Д. К р а с н о п о л ь с к а я, д. м. н. Н. П. Кулешов

По вопросам, близким к освещаемой теме, в БМЭ опубликованы статьи Генетика, Медико-генетическая консультация, Наследств венные болезни, Популяционная генетика, Хромосомные болезни, Цитогенетика и др.

Современный этап изучения наследственных болезней характеризуется широкомасштабными исследованиями на популяционном, организменном, клеточном и молекулярном уровнях.

Эпидемиология

наследственных

болезней

Изучение распространения наследственной патологии во многих странах носит систематический характер. В одних случаях исследуются отдельные болезни или формы наследственной патологии (напр., муковисцидоз, гемоглобинопатии, ряд наследственных нарушений обмена веществ, имеющих широкое распространение); в других — исследователи идут по пути создания регистров (перечней) наследственных болезней, встречающихся в определенных регионах. В целом исследования распространенности наследственной патологии все больше складываются в определенное направление — эпидемиологию наследственных болезней, располагающую разнообразными методиками, базирующимися на принципах популяционной генетики.

Результаты изучения эпидемиологии наследственных болезней все больше используются для диагностики, лечения и профилактики наследственной патологии. Так, напр., применение в ряде развитых стран массового скрининга новорожденных для выявления у них нек-рых наследственных болезней обмена веществ, поддающихся коррекции или эффективной профилактике, не только позволило получить очевидный социальный эффект, связанный с уменьшением числа осложнений при различных наследственных болезнях, но и усовершенствовать тактику эпидемиологической работы, показать значение груза наследственных факторов в возникновении различных болезней человека. Предпринимаются попытки оценить разными способами, включая массовые обследования, динамику распространенности наследственной патологии и ее зависимость от этнических, исторических, демографических и социальных факторов. Изучение этих факторов позволяет надеяться, что будут разработаны новые высокоинформативные методы генетико-эпидемиологических исследований.

Хромосомные болезни

В последние десятилетия отмечается значительный прогресс в изучении хромосомных болезней. Он связан с фундаментальными исследованиями структурной и функциональной организации хромосом человека, в частности с открытием методов дифференциальной окраски хромосом, к-рые позволили идентифицировать не только индивидуальные хромосомы, но и их отдельные участки по специфической картине сегментации тела хромосом. В результате широкого применения новых методов цитогенетического анализа окончательно доказано существование и распространение в человеческой популяции структурных пере-

строек хромосом. К настоящему времени описано более 100 хромосомных болезней и синдромов, определена частота возникновения наиболее распространенных хромосомных болезней, хромосомных и геномных мутаций. Все эти данные легли в основу разработки методических подходов медико-генетического консультирования при хромосомных болезнях. Изучение хромосомных болезней проводится многопланово, с использованием таких групп методов, как клинико-морфологические, цитогенетические, генетико-биохимические, молекулярно-генетические.

При любом типе хромосомных болезней уже в раннем периоде эмбриогенеза нарушается генетическая программа развития организма. Разные типы хромосомных аномалий по фенотипической экспрессии (особенностям клинических проявлений) характеризуются не отдельными относительно специфическими аномалиями и пороками развития, а в основном их однотипным повторяющимся сочетанием, поэтому возможность постановки диагноза на основании клинико-морфологического анализа ограничена немногими синдромами и всегда требует цитогенетического подтверждения.

Цитогенетические методы анализа являются ведущими в изучении хромосомных болезней, т. к. дают возможность определить тип хромосомной аномалии, выделить измененную хромосому, точно определить локализацию и характер дисбаланса по конкретному участку хромосомы, а также учесть ряд других морфологических изменений в хромосомном наборе. В настоящее время основными цитогенетическими методами являются методы дифференциальной окраски хромосом, позволяющие улавливать так наз. точечные мутации хромосом. С их помощью выяснено, напр., что патология хромосом лежит в основе синдрома аниридии, сочетающейся с опухолью Вильмса, ретинобластомы, синдромов Ленгера — Ги-диона (задержка умственного развития, микроцефалия, множественные экзостозы, складчатая кожа, часто пере-растяжимость суставов, предрасположенность к повторным инфекциям верхних дыхательных путей) и Пра-дера — Вилли (низкий рост, ожирение, мышечная гипотония, гипогенитализм; позднее — олигофрения и сахарный диабет). Генетико-биохимические методы в изучении хромосомных болезней пока не нашли широкого применения, т. к. выявляемые с их помощью отклонения пока трудно увязать с фенотипическими проявлениями болезни на уровне тканей и органов. Так, при той или иной хромосомной аномалии изменяется число структурных генов, кодирующих продукцию конкретных белков, но не всегда изменение числа аллелей данного гена вызывает соответствующее нарушение синтеза контролируемого им белка. Наиболее перспективно использование указанных методов при точечных мутациях в тех хромосомах, на к-рых точно картированы соответствующие гены. Напр., нек-рые случаи аниридии, являющиеся результатом делеции микроучастка короткого плеча

11-й хромосомы, диагностируются на основании исследования активности ферментов каталазы и (или) лактат-дегидрогеназы, гены к-рых расположены на противоположных сторонах участка, где локализуется ген ани-ридии.

Молекулярно-генетические методы используются в основном для идентификации точечных мутаций. В эту группу методов входят генетический анализ гибридных соматических клеток, метод гибридизации нуклеиновых кислот, рестрикционный анализ (с использованием направленного разрезания ДНК), метод картирования уникальных последовательностей ДНК с помощью гибридизации in situ. Последний метод дает информацию, необходимую для решения большого числа теоретических и практических проблем, включая изучение организации генома, структуры хромосом и роли хромосомных перестроек в наследственной патологии человека. Молекулярно-генетические методы позволяют поставить на более реальную основу пренатальную диагностику многих хромосомных болезней человека, идентифицировать к-рые обычными цитогенетическими методами не представляется возможным.

Наследственная патология обмена веществ

Изучение наследственных болезней обмена, к-рых в настоящее время насчитывается ок. 600, проводится путем исследования молекулярной структуры мутантного гена, а также структуры дефектных белков и патологических метаболитов. Эти заболевания развиваются вследствие мутации генов, контролирующих синтез различных веществ организма — ферментов, транспортных и структурных (циркулирующих и мембранных) белков и т. д. Абсолютное большинство известных наследственных болезней обмена обусловлено мутациями генов, контролирующих синтез ферментов, и относится к классу энзимопатий. Энзимопатии служат причиной расстройств аминокислотного, углеводного, липидного, пурин-пиримидинового и других видов обмена. Результатом мутаций генов, контролирующих синтез структурных белков, являются, напр., синдром Элерса — Данлоса, а также несовершенный остеогенез. При мутациях генов, контролирующих синтез транспортных белков, нарушается доставка к тканям кислорода, ионов меди, витаминов (гемоглобинопатии, болезнь Вильсона — Коновалова) либо происходит потеря аминокислот, сахаров, минеральных веществ с мочой и калом.

Ведущая роль в изучении патогенеза, в диагностике наследственных болезней обмена, а также в контроле за их специфической (диетической) коррекцией принадлежит биохимическим методам. В силу выраженной генетической гетерогенности, клинического полиморфизма, наличия гено- и фенокопий диагностика этих болезней на клиническом уровне затруднена. Биохимические же характеристики — концентрация метаболита (метаболитов), концентрация и (или) активность патологически измененного белка — являются гораздо более стабильными признаками наследственных болезней обмена, и на изучении этих характеристик базируется их диагностика. В принципе каждое моногенно наследуемое заболевание развивается вследствие нарушения синтеза определенного белка и характеризуется изменением состава метаболитов. Однако из-за несовершенства методов исследования или антенатальной гибели плода в ранние сроки эмбрионального развития биохимический субстрат дефекта выявлен далеко не для всех моноген-ных наследственных болезней.

В практике биохимической диагностики наследственных болезней обмена нашли применение программы массового и селективного скрининга, позволяющие предположительно выявлять одну или несколько указанных болезней среди неотобранных контингентов (новорожденные) и среди контингентов повышенного риска, в к-рых ожидается накопление наследственных

болезней обмена (умственно отсталые лица, больные е деформациями скелета и др.). Массовый скрининг в системе здравоохранения способствует выявлению широко распространенных наследственных болезней обмена, приводящих к тяжелой инвалидизации, но поддающихся коррекции с помощью лечебных мероприятий.

Основная часть наследственных болезней обмена выявляется путем селективного скрининга. Выявленные при скрининге больные далее обследуются для уточнения и подтверждения диагноза. Рассчитанные на массовое применение методы скрининга характеризуются’ как правило, простотой и использованием легко доступного биологического материала — крови, мочи. Для подтверждения диагноза, напротив, применяют самые современные методы биохимии и молекулярной биологии. Изучают поврежденный метаболический путь с помощью количественного определения метаболитов в биологических жидкостях и клетках, включая кинетику накопления и выведения метаболитов in vitro и in vivo. Дефектные белки исследуют в биологических жидкостях и клетках путем прямого измерения концентрации (имму-нохимические методы), определения ферментативной активности (методы энзимодиагностики), физико-химиче-ских и кинетических параметров, а также с помощью-нагрузочных тестов мечеными субстратами при гибридизации соматических клеток. Проводят рестрикционный анализ мутантного гена. Все эти методы имеют большое практическое и теоретическое значение. Практическое значение определяется нуждами пренатальной и пост-натальной диагностики, лечения и профилактики. Так, диагностировать гемофилию у мальчика можно даже на клиническом уровне, но для профилактики принципиально важно установление ее типа. Если гемофилия наследуется как признак, сцепленный с Х-хромосомой, то можно во втором триместре очередной беременности (на 14—16-й неделе) установить пол плода с высокой вероятностью наличия у него заболевания. Для лечения всех витаминозависимых форм наследственных болезней обмена (гомоцистинурия, метилмалоновая аци-демия и др.) важно разграничивать мутации генов, контролирующих синтез ферментов в цепи метаболизма соответствующего кофермента, и мутации структурного гена, кодирующего апофермент. В первом случае заболевание поддается коррекции при назначении больших доз витаминов, а во втором — нет. Теоретическое значение расшифровки первичного биохимического дефекта на уровне дефектного белка и мутантного гена при наследственных болезнях обмена определяется тем, что она является инструментом исследования структуры нормального генома и нормального метаболизма.

Методы генетической инженерии и диагностика наследственных болезней

В последние годы наиболее заметные достижения в медицинской генетике и генетике человека связаны с использованием различных методов генетической инженерии, и прежде всего техники получения рекомбинантной ДНК. Это привело к резкому ускорению и увеличению точности картирования генов, позволило вплотную подойти к изучению природы изменения генов при ряде наследственных заболеваний, механизма действия генов в норме и патологии (в частности, при опухолях), разработке новых принципов диагностики и лечения наследственных болезней.

Технология получения рекомбинантных ДНК включает: «разрезание» молекул ДНК в специфических местах (сайтах) с помощью рестрикционных эндонуклеаз (получено уже более 400 таких ферментов); встраивание полученных фрагментов в подходящие носители (векторы); введение векторов в организм хозяина, обычно Escherichia coli, для образования множественных копий фрагментов ДНК; получение клонов, содержащих копии фрагментов ДНК. Отбор клонированных в

клетках-хозяевах фрагментов ДНК проводится с использованием иммунохимических, генетических или гиб-ридизационных методов. Таким путем можно создавать наборы, так наз. библиотеки клонированных ДНК (кДНК). В настоящее время имеются генные, геномные и хромосомные библиотеки. Создаются также библиотеки кДНК, представляющие собой в значительной мере уникальные последовательности, среди к-рых накапливаются копии уникальных генов, пригодные для изучения организации хромосом, а также сцепления и локализации генов. Исследование фрагментов ДНК, полученных с помощью определенных эндонуклеаз у разных индивидуумов, позволило обнаружить широко распространенный рестрикционный полиморфизм, обусловленный различиями в одном или нескольких нуклеотидах в местах рестрикции, инверсии или делеции блока (блоков) ДНК внутри фрагмента. В нормальной популяции такие изменения наблюдаются на каждые 100—200 пар нуклеотидов, не сопровождаются фенотипическими проявлениями, наследуются кодоминантно и в силу распространенности могут применяться для семейных исследований локализации специфических генов.

В последние годы были успешно клонированы ДНК более 100 структурных генов человека. Это позволило исследовать структурную организацию генов, природу молекулярных дефектов, характерных для ряда мутантных генов, обусловливающих наследственную патологию, механизмы генной регуляции, разработать методы диагностики, прежде всего пренатальной, ряда наследственных болезней, картировать множество генов человека. Наиболее значительные успехи были достигнуты в изучении глобиновых генов человека. Во-первых, было установлено, что гены a-цепей локализуются в 16-й, а Р-цепей — в 11-й хромосоме человека. Было доказано, что при Р°-талассемии, при к-рой не происходит синтеза P-цепей глобина, молекулярный дефект может быть представлен нонсенс-мутациями (когда триплет оснований теряет способность кодировать какую-либо аминокислоту) различных типов, замещением оснований в одном из участков ДНК, препятствующим нормальной функции тРНК, частичной делецией р-глобинового гена. При Р+-талассемии изменения p-цепей также имеют свои особенности. Таким образом, механизмы генетической гетерогенности р-талассемии были установлены с предельной точностью. Обнаружение полиморфизма во фрагменте ДНК, содержащем пучок р-глобиновых генов, позволило использовать его для пренатальной диагностики р-талассемии.

С помощью полиморфных фрагментов ДНК, являющихся генетическими маркерами, удалось уточнить локализацию и выделить мутантные гены при хорее Гентинг-тона, миотонической дистрофии и двух видах мышечной дистрофии (Дюшенна и Бейкера), наследуемых как признак, сцепленный с Х-хромосомой, а также гены главного комплекса гистосовместимости.

Все большее распространение для регионального картирования генов получают новые методы гибридизации in situ, при к-рых совместно инкубируются клонированная копия определенного гена и препараты хромосом. Таким путем в дистальной части короткого плеча 11-й хромосомы был локализован ген С-пептида инсулина, в длинном плече 17-й хромосомы — ген плацентарного лактогена, в длинном плече 4-й хромосомы — гены сывороточного альбумина и альфа-фетопротеина.

Клинический полиморфизм наследственной патологии

Одной из центральных проблем медицинской генетики является изучение причин клинического полиморфизма наследственных болезней.

Это явление характеризуется тем, что частота и степень выраженности различных клинических, биохимических, иммунологических и других признаков наследственных болезней, а также особенности их течения и

исходы колеблются в широких пределах в зависимости от пола и возраста больных, наблюдаются также популяционные, межсемейные и внутрисемейные различия. Популяционные различия заключаются в существовании своеобразных форм одного и того же наследственного заболевания в разных популяциях, напр, шведский и японский типы наследственного нефрита.

Проблема клинического полиморфизма тесно связана с такими фундаментальными понятиями классической генетики, как генетическая гетерогенность, плейотропия, пенетрантность и экспрессивность генов. Поэтому изучение причин клинического полиморфизма состоит в расшифровке механизмов этих явлений и, следовательно, в более глубоком исследовании патогенеза наследственных болезней. Проблема клинического полиморфизма наследственных болезней — это проблема взаимодействия генов и его роли в формировании сложных, прежде всего патологических признаков. Решение этой проблемы будет способствовать совершенствованию диагностики и дифференциальной диагностики наследственных болезней, прогнозирования их течения с учетом вариабельности проявлений, а также разработке более эффективных методов лечения.

Генетические причины полиморфизма наследственных болезней в самом широком смысле обусловлены генетическим полиморфизмом человека как биологического вида, т. е. генетической уникальностью каждого человека. Конкретные причины полиморфизма наследственных болезней можно условно разделить на две группы: причины, связанные с генетической гетерогенностью (поли-локусность и полиаллелизм), и причины, обусловленные модифицирующими влияниями генетических и средовых факторов на главный ген.

Генетическая гетерогенность является основой многообразия наследственных болезней. Примерами полило-кусности, т. е. наличия дефектов в нескольких различных точках (локусах) по длине хромосомы являются гемофилия А и В, болезнь Виллебранда, мукополисахаридозы, порфирии. Примерами множественных аллелей, т. е. наличия различных дефектных вариантов (аллелей) гена, занимающих идентичные локусы в хромосомах, являются ахондроплазия, гипохондроплазия, мукополисахаридозы — типы Гурлер и Шейе.

Основным подходом к изучению причин клинического полиморфизма является генетический анализ межсемей-ного и внутрисемейного варьирования признаков и симптомов наследственных заболеваний. Не менее важным является анализ тех физиологических механизмов, через к-рые реализуются генетические дефекты. Напр., при геморрагическом диатезе (болезни Виллебранда) основной генетический дефект заключается в нарушении структуры или снижении количества одного из фрагментов VIII фактора свертывания крови, а патогенетические механизмы реализации этого дефекта в клинические проявления, очевидно, в первую очередь обусловлены такими факторами, как состояние сосудистой стенки и тромбоци-тарных мембран. Известны особые формы кровоточивости, связанные с мутациями генов, обусловливающими изменения этих факторов, напр, синдром Элерса — Дан-лоса.

Изучение причин и характера клинического полиморфизма наследственных болезней позволяет понять их патогенез, дает возможность разработать и совершенствовать клинико-генетическую классификацию болезней, основанную не на фенотипических проявлениях, а на генетических закономерностях. Знание звеньев патогенеза наследственных болезней является основой для целенаправленной разработки новых методов диагностики, особенно экспресс-методов для массовых исследований. Изучение первичного дефекта гена и отдельных путей развития заболевания позволяет целенаправленно разрабатывать новые методы лечения и медико-генетического консультирования.

Мультифакториаль-ные болезни

Термин «мультифакториальные болезни» объединяет большое количество хронических неинфекционных болезней, в формировании к-рых принимают участие наследственные и экзогенные факторы, взаимодействующие друг с другом (например, сахарный диабет, ожирение, коллагеновые болезни и др.)* Ранее семейное накопление этих болезней пытались объяснить простыми типами наследования. Разноречивость полученных разными авторами данных о характере наследования одного и того же заболевания объясняется тем, что для генетического анализа отбиралось относительно небольшое число «демонстративных» семей и игнорировались особенности распространения заболевания в популяции.

Пониманию значимости наследственных факторов в этиологии и патогенезе мультифакториальных болезней способствовало применение моделей полигенного наследования, реальность и эффективность к-рых подтверждена при изучении наследственной передачи количественных признаков (напр., среднего содержания того или иного вещества в крови) у различных организмов. Поскольку клинические признаки заболевания, в отличие от количественных признаков, не обнаруживают склонности к непрерывной изменчивости, Фолконер (D. S. Falconer, 1967) с целью обоснования теории применимости количественного наследования предположил, что непрерывная изменчивость свойственна гипотетической предрасположенности к заболеваниям. Предрасположенность — это сумма эффектов многих генетических и экзогенных факторов, обусловливающих для каждого человека большую или меньшую вероятность заболеть определенным заболеванием. Аддитивное (сочетанное) действие генов, предполагаемое теорией мультифакториального наследования, было подтверждено как косвенно (путем прослеживания вертикального характера наследования ряда признаков, в т. ч. уровня холестерина как фактора риска заболевания ишемической болезнью сердца), так и непосредственно (путем установления линейной зависимости между уровнем холестерина и числом аллелей генетических маркеров, повышающих его). При определенных пороговых значениях предрасположенности развивается заболевание. Использование моделей мультифакториального наследования оказалось полезным прежде всего с практической точки зрения, т. к. позволило с достаточно высокой точностью предсказывать риск повторного возникновения заболевания в семье. Ряд особенностей семейного накопления неинфекционных заболеваний оказался объяснимым с точки зрения мультифакториального наследования. К таким особенностям относятся: зависимость риска повторного заболевания в семье от его частоты в популяции; нелинейное уменьшение частоты повторного заболевания с уменьшением степени родства с больным; увеличение риска повторного заболевания при наличии в семье двух и более больных, а также больных с тяжелым течением заболевания.

В последние годы советскими учеными были использованы мультифакториальные модели наследования для изучения роли генетических факторов и расчетов риска повторного заболевания в семье при исследовании ишемической болезни сердца, сахарного диабета, псориаза, нек-рых врожденных пороков развития и др. В основе генетического анализа мультифакториальных заболеваний лежит дисперсионный подход, суть которого заключается в оценке удельной значимости факторов, прежде всего генетических и экзогенных, определяющих фенотипическую изменчивость признаков. Важным показателем такого анализа является наследуемость, к-рая отражает, какую долю всей фенотипической изменчивости составляет изменчивость, обусловленная аддитивным действием генетических факторов, и, следовательно, дает возможность оценить вклад генетических факторов в этиологию распространенных заболеваний. Эта оценка состоятельна только в том случае, когда подверженность заболеванию

определяется большим числом генов. Наследуемость разных заболеваний варьирует в довольно широких пределах, составляя, по данным Эмери (A. Emery, 1976), от 35% для врожденных пороков сердца до 85% для шизофрении.

Для причинного анализа значимости наследственных факторов в этиологии мультифакториальных заболеваний учитывается, что в возникновении их семейного накопления имеет значение не только влияние большого числа факторов, но и их взаимодействие.

В последние годы различные статистические методы, используемые для выяснения характера наследования сложных признаков, в т. ч. мультифакториальных заболеваний, объединяются в рамках единой методологии — генетической эпидемиологии, изучающей распространенность наследственных болезней. Последняя связала воедино количественную и популяционную генетику, т. к. проверка правильности установления типа наследования того или иного состояния путем анализа его сегрегации (распределения) в семьях осуществляется с помощью моделирования «поведения» признака в популяции и сравнения с реальными популяционными параметрами (частота признака, частоты разных типов браков в популяции и т. д.). Разработан ряд моделей, предназначенных для выявления эффектов главного гена как альтернативы мультифакториального наследования. Реализация всех этих моделей, построенных по принципу максимального правдоподобия, требует применения вычислительной техники. Использование различных моделей оказалось успешным при выявлении влияния главного гена на уровни таких патогенетически важных показателей при ряде мультифакториальных заболеваний, как уровень холестерина, иммуноглобулинов Е, концентрация магния в эритроцитах, фактор VIII свертывания крови. Обнаружение генетической гетерогенности мультифакториальных заболеваний позволяет не только улучшить медико-генетическое консультирование при этих заболеваниях, но и успешно изучать их этиологию и патогенез, а также разрабатывать методы этиопатогенетической терапии.

Генетическая гетерогенность мультифакториальных заболеваний в более широком смысле заключается в существовании в пределах клинически единой формы двух и более подформ, генетическая природа к-рых различна. Так, сахарный диабет подразделяется по возрасту начала заболевания на юношескую и взрослую форму, т. е. по одному из проявлений клинического полиморфизма. Обе формы заболевания наследуются мультифакто-риально, однако генетические факторы предрасположенности к какой-либо из них существенно различаются. Это говорит об их очевидной этиологической гетерогенности и необходимости самостоятельного прогноза повторного возникновения заболевания в семьях для каждой из форм. По-видимому, для изучения этиологии мультифакториальных заболеваний большое значение может иметь определение характера предрасположенности к ним. Примером изучения характера предрасположенности к мультифакториальному заболеванию может служить исследование, в к-ром было показано, что предрасположенность к ишемической болезни сердца в значительной степени генетически детерминирована (в большинстве случаев — генами, ответственными за высокое содержание холестерина и триглицеридов в крови).

Более узкое значение в изучении генетики мультифакториальных заболеваний имеют исследования связи между определенными генетическими маркерами и этими заболеваниями. В настоящее время наиболее широко исследуются связи между такими мультифакториальными заболеваниями, как ревматизм, сахарный диабет, псориаз, боковой амиотрофический склероз, некоторые психозы и др., с антигенами гистосовместимости HLA. Несомненно, что обнаружение корреляции между присут

ствием определенного генетического маркера и конкретным мультифакториальным заболеванием свидетельствует об участии этого генетического фактора в формировании предрасположенности к этому заболеванию. Информация о такой корреляции может быть использована при медико-генетическом консультировании для уточнения степени риска возникновения заболевания. Напр., риск развития анкилозирующего спондилита для ближайших родственников заболевшего (пробанда) составляет примерно 4%. Если больной родитель является носителем антигена HLA В27, то для его детей — носителей того же антигена риск возникновения заболевания возрастает до 9%, а для детей, не имеющих антигена HLA В27,— уменьшается до 1%. На повестке дня стоит вопрос, являются ли указанные выше генетические маркеры непосредственными этиологическими факторами тех или иных мультифакториальных заболеваний и могут ли они рассматриваться, по крайней мере в нек-рых случаях, в качестве главных генов, или корреляции отражают взаимосвязь между маркером и другим неидентифицирован-ным геном, необходимым для формирования подверженности заболеванию. Частично этот вопрос может быть решен при изучении физиологических механизмов действия генов маркерных систем и их участия в патогенезе, мультифакториальных заболеваний.

Библиогр.: Д авиденко в С. Н. Проблема полиморфизма наследственных болезней нервной системы, Клинико-генетическое исследование, JI., 1934; Керими Н. Б. Генетическая гетерогенность сахарного диабета и особенности медико-генетического консультирования, Сов. мед., № 9, с. 73, 1983; Перспективы медицинской генетики, под ред. Н. П. Бочкова, с. 162, М., 1982; Шхвацабая И. К., Турсунов С. Ю. и Сергеев А. С. Генетический анализ структуры предрасположения к ишемической болезни сердца, Кардиология, т. 20, № 6, с. 57, 1980; С 1 о n i n g e г C. R. а. о. A defense of path analysis in genetic epidemiology, Amer. J. hum. Genet., v. 35, p. 733, 1983; D r i s-c о 1 1 М. C. a. o. A new polymorphism in the human beta-globin gene useful in antenatal diagnosis, J. clin. Invest., v. 68, p. 915, 1981; Edwards J. H. Familial predisposition in man, Brit, med. Bull., v. 25, p. 58, 1969; Emery A. E. H. Methodology in medical genetics, Edinburgh a. o., 1976; Falconer D. S. The inheritance of liability to diseases with variable age of onset, with particular reference to diabetes mellitus, Ann. hum. Genet., v. 31, p. 1, 1967; Genetic analysis of common diseases: applications to predictive factors in coronary disease, ed. by C. F. Sing a. o., N. Y., 1979; Genetic epidemiology, ed. by N. E. Morton a. Chung Chin Sik, N.Y., 1978; Me KusickV. A. The William Allan Memorial award lecture, genetic nosology, three approaches, Amer. J. hum . Genet., v. 30, p. 105, 1978; Recombinant DNA applications to human disease, ed. by С. T. Caskey a. R. L. White, N. Y., 1983; S m i t h C. Recurrence risks for multifactorial inheritance, Amer. J. hum. Genet., v. 23, p. 578, 1971; Ward R. H. Genetic epidemiology, Soc. Biol., v. 27, p. 87, 1980.