ПРИВЫКАНИЕ К ЛЕКАРСТВЕННЫМ СРЕДСТВАМ

ПРИВЫКАНИЕ К ЛЕКАРСТВЕННЫМ СРЕДСТВАМ — феномен, проявляющийся снижением эффекта при повторных воздействиях на организм лекарственных веществ и ядов. Является частным случаем общебиол. феномена адаптации организмов к внешним воздействиям. Привыкание к лекарственным средствам наблюдается у человека и животных, воспроизводится на изолированных органах и отдельных клетках. У одноклеточных, в частности у микроорганизмов, явления «привыкания» проявляются развитием устойчивости к действию антибиотиков и других химиотерапевтических средств (см. Лекарственная устойчивость микроорганизмов). Привыкание развивается ко многим, но не ко всем лекарственным средствам и может касаться лишь определенных эффектов вещества. Так, фенобарбитал в случае длительного назначения при эпилепсии вначале вызывает сонливость, к-рая постепенно перестает проявляться, хотя противоэпилептический эффект препарата при этом существенно не изменяется.

Различают медленно и быстро развивающееся привыкание к лекарственным средствам. Первое наблюдается при длительном применении слабительных, гипотензивных и аналгезирующих средств, алкоголя, барбитуратов, фенамина и ряда других веществ. В результате длительного применения таких веществ чувствительность организма к ним постепенно снижается, а прежней степени эффекты достигаются только при увеличении дозы. Понижение чувствительности организма к токсическому действию ядов, приобретенное в результате длительного применения их в постепенно возрастающих дозах, обозначают термином «митридатизм». При этом организм становится способным переносить без существенного вреда даже смертельные в обычных условиях дозы яда.

Механизмы развития медленного привыкания к разным веществам не одинаковы. Напр., привыкание может быть обусловлено постепенным уменьшением всасывания вещества из жел.-киш. тракта (мышьяковистый ангидрид), повышением интенсивности выделения (морфин), увеличением скорости инактивации в печени (алкоголь, барбитураты). Ускорение инактивации при повторных применениях фенобарбитала, бутамида, бутадиона и ряда других препаратов обусловлено индукцией синтеза НАДФ-зависимых микросомальных ферментов, обеспечивающих биотрансформацию этих веществ в печени. В основе привыкания могут лежать также физиол, компенсаторные механизмы. Напр., привыкание к гипотензивному действию клофелина, метилдофы или октадина развивается за счет понижения скорости кровотока и снижения фильтрации в почках, что ведет к задержке в организме натрия, хлоридов, воды и вследствие этого к гиперволемии и повышению сердечного выброса. В ряде случаев медленно развивающееся привыкание обусловлено понижением чувствительности клеток к веществу вследствие торможения синтеза циторецепторов (см. Рецепторы), взаимодействующих с этим веществом, или ускорения их деградации. Такова природа привыкания к Шадрину и другим бета-адреномиметикам, длительно применяемым в качестве бронходилататоров.

Быстро развивающееся привыкание к лекарственным средствам, или тахифилаксия (см.), также обусловлено различными причинами. Так, к эфедрину тахифилаксия возникает вследствие истощения запасов свободных форм медиатора норадреналина, высвобождаемого этим препаратом из окончаний аксонов симпатических постганглионарных нейронов. Снижение эффективности при повторном (через 8 — 16 час. после первого приема) применении диакарба зависит от истощения щелочных резервов крови. Причиной развития тахифилаксии может быть также изменение свойств циторецепторов. При частых или длительных воздействиях ацетилхолина холинорецепторы скелетных мышц переходят в неактивную форму, в к-рой они не могут взаимодействовать с ацетилхолином. Такое явление, называемое десенситизацией рецепторов, развивается при повторных воздействиях никотина, серотонина, катехоламинов, гистамина, окситоцина, вазопрессина и ангиотензина на соответствующие рецепторы мышечных или нервных клеток.

Привыкание к лекарственным средствам является частой причиной снижения эффективности лекарственной терапии. С целью предупреждения ее развития необходимо ограничивать курсы лечения оптимальными сроками и делать достаточно продолжительные перерывы между курсами, поскольку привыкание носит временный характер и исчезает после прекращения приема препаратов. С той же целью в процессе лечения следует заменять одно лекарство другим, сходным по действию. При этом необходимо учитывать возможность перекрестного привыкания к препаратам, близким по хим. строению и механизму действия. Наиболее эффективный способ преодоления привыкания — комбинированная лекарственная терапия, проводимая с учетом механизмов его развития. Так, ослабление гипотензивного действия клофелина или октадина можно предупредить одновременным назначением салуретиков, обеспечивающих выведение натрия и воды и тем самым препятствующих развитию гиперволемии. Эффективным способом предупреждения развития устойчивости микроорганизмов к химиотерапевтическим средствам является комбинированное применение препаратов данной группы с разными механизмами действия.

Библиография: Клиническая фармакология, под ред. В. В. Закусова, с. 22, М., 1978; П е т к о в В. Лекарство, организм, фармакологический эффект, пер. с болг., София, 1974; Самойлов и ч И. М. Де-сенситизация и механизмы ее развития, Фарм. и токсикол., т. 34, № 6, с. 736, 1971; Jacobs S. a. Cuatreca-s a s P. Cell receptors in disease, New Engl. J. Med., y. 297, p. 1383, 1977; Scheler W. Grundlagen der allgemeinen Pharmakologie, Jena, 1969.

И. В. Комиссаров.