ПОРФИРИИ

Порфирии (porphyria, ед. ч.; греч. porphyra пурпурная краска) — группа заболеваний, наследственных или с наследственным предрасположением, возникающих в результате нарушения порфиринового обмена и сопровождающихся увеличением содержания в организме порфиринов или их предшественников. К Порфириям не следует относить приобретенные заболевания и интоксикации, при к-рых наблюдается порфиринурия (повышенное содержание порфиринов в моче) или порфиринемия (повышенное содержание порфиринов в эритроцитах).

В норме основное количество порфиринов (см.) синтезируется в костном мозге и печени. Порфирии делят на эритропоэтические и печеночные. К эритропоэтическим Порфириям относятся эритропоэтическая уропорфирия, эритропоэтическая протопорфир ия п эритропоэтическая копропорфирия; к печеночным П.— острая перемежающаяся порфирия, наследственная печеночная копропорфирия, копропротопорфирия, или смешанная (вариегатная) порфирия, и урокопро-порфирия (поздняя кожная порфирия).

Первый случай Порфирии описан в 1874 г. Шультцем (Schultz): у больного с раннего детства была выявлена повышенная чувствительность к солнечному облучению, увеличение размеров селезенки, моча красного цвета. Через несколько лет были описаны заболевания с признаками полиневрита, болями в животе, психическими расстройствами. У таких больных моча также была красного или розового цвета. Иногда обострение болезни наступало после приема снотворных, однако в нек-рых случаях признаки заболевания появлялись без приема каких-либо лекарственных средств. Э. Гоппе-Зейлер назвал пигмент, обнаруженный в моче больных, урогематопорфирином, предполагая, что в моче присутствует гематопорфирин — вещество, к-рое получается искусственно при обработке крови серной к-той. Поэтому болезнь вначале называли гематопорфирией или гематопорфиринурией. В дальнейшем было установлено, что вещества, выделяемые с мочой, калом при различных видах П., относятся не к гематопорфирину, а к уропорфирину, копропорфирину, протопорфирину и их предшественникам, поэтому термины «гематопорфирин» и «гематопорфиринурия» не используются.

Значительный вклад в изучение Порфирии внес Гюнтер (Н. Gunther, 1911, 1922), описавший врожденную П. порфирия Гюнтера, или эритропоэтическая уропорфирия). Вальденстрем (J. G. Waldenstrom, 1937) впервые установил, что с мочой у больных нек-рыми формами П., напр, острой перемежающейся П., выделяется гл. обр. предшественник порфиринов — порфобилиноген, который в малом количестве обнаруживается в моче здоровых лиц. Он также показал, что острая перемежающаяся порфирия наследуется по доминантному типу, выделил латентные формы болезни. Вальденстрем подробно описал наиболее распространенную форму порфирии, проявляющуюся у взрослых лиц фотосенсибилизацией, легкой ранимостью кожи, увеличением размеров печени и нарушением ее функционального состояния. Он назвал ее поздней кожной порфирией. Берджер и Голдберг (Н. Berger, A. Goldberg, 1955) сообщили о неизвестной ранее форме — наследственной печеночной копропорфирии, имеющей много общего с острой перемежающейся порфирией. Магнус (J . A. Magnus) с соавт, в 1961 г. описали эритропоэтическую протопорфирию, при к-рой содержание порфиринов в моче не превышает норму, однако обнаруживается повышение содержания протопорфирина в эритроцитах и кале.

Употреблявшийся ранее обобщающий термин «порфириновая болезнь» не применяется, т. к. Порфирии представляют собой группу болезней с различным патогенезом, клин, картиной и прогнозом.

Эритропоэтическая уропорфирия (син.: врожденная порфирия, порфирия Гюнтера, болезнь Гюнтера) — заболевание, характеризующееся поражением кожи, гемолитической анемией с внутриклеточным гемолизом, отложением в эритроцитах и выделением с мочой уропорфирина I (изомер I уропорфирина), встречается редко, протекает тяжело.

Эритропоэтическая уропорфирия наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Болезнь наблюдается в одном поколении, иногда у нескольких детей. У родителей, гетерозиготных носителей патологического гена, клинические проявления болезни отсутствуют, хотя в ряде случаев обнаруживается повышенное содержание порфиринов в моче.

В патогенезе болезни, по всей вероятности, имеют значение повышенная активность фермента синтазы 6-аминолевулиновой к-ты, к-рая может быть связана с нарушением репрессии синтеза фермента, и несколько сниженная активность фермента косинтазы уропорфириногена III. В результате из избыточного количества порфобилиногена образуется уропорфириноген I, который не может использоваться в организме для дальнейших превращений. Количество образующегося уропорфириногена III достаточно для синтеза гема (см. фотосенсибилизацию (см.).

Болезнь может проявляться у новорожденных. При этом обнаруживают мочу красного цвета, повышенную чувствительность кожи к солнечному облучению. Через несколько недель или месяцев после рождения на различных участках тела ребенка появляются пузыри диам. от 1 до 10 мм, которые нередко изъязвляются, при этом язвы плохо заживают, присоединяется вторичная инфекция. В дальнейшем язвы рубцуются, образуются участки склерозированной кожи, которые приводят к образованию атрофических рубцов и могут вызывать контрактуру суставов, а также слепоту (при поражении глаз). Нередко у ребенка отсутствуют волосы и ногти, развиваются склеродермоподобные изменения на лице.

Характерно потемнение зубов, отмечают красноватое свечение их в УФ-лучах. Почти у всех больных при пальпации живота выявляют увеличение размеров селезенки. Появляются типичные признаки тромбоцитопения (см.).

При биохимическом исследовании обнаруживают большое количество уропорфирина I и в меньшей степени копропорфирина I в моче; большое количество уропорфирина I в эритроцитах. В УФ-лучах эритроциты светятся красным светом.

Определенный эффект оказывает спленэктомия (см.), к-рая приводит к удлинению продолжительности жизни эритроцитов. Кроме того, из разрушенных эритроцитов освобождается меньшее количество уропорфирина, что приводит к уменьшению фотосенсибилизации. Прогноз заболевания серьезный.

Эритропоэтическая протопорфирия — заболевание, характеризующееся повышенной чувствительностью к солнечному облучению, появлением отека кожи вскоре после облучения, как правило, без образования язв и рубцов, высоким содержанием протопорфирина в эритроцитах и кале при отсутствии его в моче. Встречается довольно часто, в большинстве случаев протекает доброкачественно, иногда — тяжело.

Болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу. В патогенезе имеет значение нарушение синтеза гема из протопорфирина, по всей вероятности, в части эритрокариоцитов, а также, по-видимому, увеличение синтеза 6-аминолевулиновой к-ты. Отложение протопорфирина в коже приводит к нарушениям, однако токсическое действие протопорфирина на кожу выражено в меньшей степени, чем уропорфирина I.

Клинические проявления: на открытых частях тела через несколько минут после пребывания на солнце появляется отек, зуд, покраснение кожи; нередко спустя нек-рое время повышается температура. При длительном пребывании на солнце наблюдаются геморрагические высыпания. Изредка на местах ожогов образуются пузыри, которые изъязвляются и оставляют в дальнейшем мелкие рубцы. Ожог у таких больных может быть получен через оконное стекло, синтетическое белье, т. к. световое излучение (380 нм) свободно проходит через них.

Из осложнений отмечается гипохромная анемия с высоким содержанием железа в сыворотке крови (см. печеночной недостаточности (см.).

Из биохимических признаков характерно повышение содержания протопорфирина IX в эритроцитах в 20—100 раз (норма до 50 мкг/100 мл) при нормальном содержании уропорфирина и копропорфирина. У нек-рых больных обнаруживается значительное увеличение количества протопорфирина и копропорфирина в кале. Дифференциальную диагностику проводят с железодефицитной анемией (см.), гемолитической анемией (см.), со свинцовой интоксикацией, при к-рых наблюдается незначительное повышение протопорфирина IX в эритроцитах (до 100— 150 мкг 100 мл).

Рекомендуется защита от солнечного облучения (ношение шляп, перчаток) и применение солнцезащитных кремов («Луч», «Щит»),

Прогноз благоприятный.

Эритропоэтическая копропорфирия встречается исключительно редко, описана Гейльмейером (L. Heilmeyer, 1964) и Л. И. Идельсоном (1968).

Болезнь, вероятно, наследуется по аутосомно-доминантному типу. Патогенез неизвестен. Клин, проявления те же, что и при эритропоэтической протопорфирии. Содержание протопорфирина в эритроцитах повышается в 30—80 раз по сравнению с нормой. Содержание порфиринов в моче повышается незначительно, в основном за счет копропорфирина. Лечение не разработано. Прогноз благоприятный.

Острая перемежающаяся порфирия характеризуется болями в животе, повышением АД, выделением мочи розового цвета в связи с большим количеством в ней предшественника порфиринов — порфобилиногена, особенно в период обострения, поражением нервной системы.

Болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу. В основе патогенеза лежит, по всей вероятности, нарушение активности фермента синтазы уроиорфириногена I и повышение активности фермента синтазы 8-аминолевулиновой к-ты. Клин, проявления связаны, по-видимому, с накоплением в нервных клетках токсического вещества — 6-аминолевулиновой к-ты, т. к. показано, что 6-аминолевулиновая к-та концентрируется в гипоталамусе и тормозит активность натрий-, калийзависимой аденозинфосфатазы, что приводит к нарушению транспорта ионов через мембраны и нарушает функцию нервного волокна. Развивается его демиелинизация (см. Нервные волокна), аксональная невропатия, что и обусловливает клин, проявления болезни.

Наиболее характерный признак острой перемежающейся порфирии — боли в животе, которые могут локализоваться в эпигастральной области, напоминая картину прободной язвы желудка, или боли в правой подвздошной области, что симулирует картину острого аппендицита. Боли могут локализоваться в правом подреберье, напоминая боли при желчнокаменной болезни, или в поясничной области, симулируя почечную колику и иногда внематочную беременность, т. к. сильным болям нередко предшествует задержка менструаций.

У значительной части больных обнаруживается повышение АД, иногда выявляется выраженная артериальная гипертензия с повышением систолического и диастолического артериального давления, а также запоры.

Поражение нервной системы проявляется также порфирийной полиневропатией. Патологические изменения происходят во многих участках аксона (см. цереброспинальной жидкости (см.) без отклонений от нормы, при длительном существовании полиневропатии возможна белково-клеточная диссоциация.

Чаще всего заболевание проявляется у девушек и молодых женщин; провоцируется беременностью, родами, приемом ряда лекарственных средств (барбитуратов, сульфаниламидных препаратов, анальгина). Течение заболевания бывает различным. Особенно сильные обострения наступают после операций, когда для премедикации используют тиопентал-натрий (см.), при этом если до операции больная жаловалась лишь на сильные боли в животе, то после нее появляются тяжелые неврол. расстройства. Обострение этой формы П. может наступить спонтанно или под влиянием женских половых гормонов, лекарственных средств, напр, гризеофульвина, валокордина, белласпона, беллоида, теофедрина, а также нек-рых хим. веществ (особенно хлорофоса). При развитии тяжелых неврологических расстройств может наступить смерть, однако иногда они постепенно исчезают, наступает ремиссия, поэтому болезнь назвали острой перемежающейся П.

Клинически болезнь проявляется не у всех носителей патол, гена. Нередко у родственников больных, особенно у мужчин, выявляются биохимические признаки болезни при отсутствии клинических (латентная форма острой перемежающейся порфирии). При воздействии неблагоприятных факторов у них может развиться тяжелая форма болезни.

Диагноз устанавливают на основании клин, картины и лаб. данных: обнаружения в моче предшественников синтеза порфиринов — порфобилиногена и 6-аминолевулиновой к-ты, которые определяются простой качественной пробой. В пробирку с 1—2 мл свежей мочи прибавляют столько же реактива Эрлиха (2% р-р парадиметиламинобензальдегида, растворенного в 4 н. р-ре соляной к-ты); при наличии порфобилиногена появляется вишнево-красное окрашивание, к-рое может быть вызвано и большим количеством в моче уробилина. Для уточнения прибавляют хлороформ, после отстаивания он оказывается внизу, а водный слой сверху. Если окраска связана с уробилином, она переходит в нижний слой, при П. она остается в верхнем водном слое.

Дифференциальную диагностику проводят с наследственной печеночной копропорфирией и копропротопорфирией (см. ниже), для к-рых характерно значительное повышение содержания в моче 6-аминолевули-новой к-ты и порфобилиногена в период обострения болезни и нормализация содержания их во время ремиссии, в ряде случаев признаки фотосенсибилизации. Острую перемежающуюся П. дифференцируют также со свинцовым отравлением (см. Свинец), к-рое отличается гипохромной анемией с наличием базофильной пунктации эритроцитов и с высоким содержанием железа в сыворотке крови; с инфекционно-аллергическим полирадикулоневритом — синдромом Гийена — Барре — Штроля (см. миелополирадикулоневритом (см.), рецидивирующими полиневритами и различными вторичными полиневропатиями.

При сильных болях применяют морфин, аминазин; при резкой тахикардии, при значительном повышении АД — индерал или обзидан; при сильных запорах — прозерин.

Рекомендуется диета с высоким содержанием углеводов (в течение суток не менее 400 г глюкозы, для лучшей переносимости вместе с соками; если нарушено глотание, ее вводят через назогастральный зонд). Одновременно внутривенно вводят большие дозы глюкозы (10% р-р глюкозы до 1 л в течение суток), к-рая уменьшает выработку порфиринов. Таким же действием обладают аденозин-монофосфат и инозин (рибоксин). Аденозин-монофосфат вводят внутримышечно по 50—60 мг в виде препаратов аденила или фосфадена, инозин назначают внутрь по 200 мг 3—4 раза в день. При улучшении состояния дозу инъекционных препаратов уменьшают за счет пероральных. Для временного выключения менструального цикла, если он приводит к обострению болезни, целесообразно использовать андрогены. При возникновении дыхательной недостаточности и бульбореспираторных расстройств применяют меры реанимации; производят Массаж). Для восстановления движений делают общий массаж и лечебную гимнастику.

Прогноз при тяжелом поражении нервной системы серьезный. Если полиневропагия ограничивается только парезами мышц конечностей и туловища, может наступить спонтанная ремиссия. Постепенно происходит восстановление движений, но примерно у половины больных отмечаются остаточные парезы в дистальных отделах рук и ног. После присоединения бульбореспираторных расстройств прогноз резко ухудшается. Так, по данным Марковича (М. Markovitz, 1954), летальность достигает 90%.

Профилактика обострений — исключение средств, их вызывающих; применение аденила в период беременности. Необходимо исследовать кровь и мочу родственников больных для выявления биохим, признаков П. Больным с латентной формой П. запрещают прием лекарственных средств, способных вызвать обострение П.

Наследственная печеночная копропорфирия — сравнительно редкая форма П.

Болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу; часто протекает латентно. Характерно нарушение активности фермента копро-порфириноген-оксидазы; в печени при этом обнаруживается повышение активности синтеза 6-аминолевулиновой к-ты, с чем, по всей вероятности, связано поражение нервной системы. По клин, проявлениям напоминает острую перемежающуюся порфирию. Наиболее частый симптом болезни — боли в животе, иногда выявляются психические расстройства, парезы, которые более редки и не так выражены, как при острой перемежающейся порфирии. Может повышаться АД, появляться тахикардия. У части больных имеются признаки буллезного фотодерматита (см. Фотодерматозы). По данным Броди и Голдберга (М. J. Вго-die, A. Goldberg, 1980), у больных наследственной копропорфирией в 80% случаев наблюдаются боли в животе, у одной трети больных выявляется повышенная чувствительность к солнцу и развиваются парезы, психические расстройства, рвота, запор, у 20% — небольшое повышение температуры тела, у 15% — эпилептические припадки, гипербилирубинемия, артериальная гипертензия, тахикардия, у 10% — понос.

В период обострения в моче обнаруживается повышенное количество б-аминолевулиновой к-ты и порфобилиногена, к-рое бывает ниже, чем при острой перемежающейся порфирии. В моче и кале резко увеличено количество копропорфирина. В период ремиссии содержание порфобилиногена и 6-аминолевули-новой к-ты может быть нормальным при повышенном содержании копропорфирина в моче и кале.

Лечение обострений аналогично лечению при острой перемежающейся порфирии.

Прогноз благоприятный.

Копропротопорфирия (вариегатная порфирия) встречается наиболее часто у лиц белой расы, прожигающих в Южной Африке, потомков переселенцев из Голландии в 17 в. Мустайоки (P. Mustajoki) в 1976 г. обнаружил больных этой формой П. в Финляндии.

Болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу. В основе патогенеза лежит, по-видимому, нарушение активности фермента протопорфириногеноксидазы, отвечающей за синтез протопорфирина из протопорфириногена. При этом имеет место повышение синтеза 6-аминолевулиновой к-ты за счет повышения активности синтетазы 6-аминолевулиновой к-ты.

Заболевание характеризуется такой же неврол, симптоматикой, как при острой перемежающейся П., а также кожной симптоматикой. Кожные проявления чаще встречаются у мужчин, неврол, нарушения — у женщин. Боли в животе, неврол, расстройства возникают так же, как и при острой перемежающейся порфирии (под влиянием барбитуратов, сульфаниламидных препаратов, анальгина, гризеофульвина). Обострения болезни напоминают проявления острой перемежающейся П. В отличие от острой перемежающейся формы при копропротопорфирии иногда развивается почечная недостаточность (см.).

Кожные проявления такие же, как при урокопропорфирии, наблюдались у 80% лиц, проживающих в Южной Африке, а по данным Мустайоки, у лиц, проживающих в Европе, они встречаются значительно реже и выражены значительно меньше.

Для копропротопорфирии характерно постоянное значительное увеличение количества протопорфирина в кале. Содержание 6-аминолевули-новой к-ты и порфобилиногена в моче увеличивается в период обострения и может понижаться, иногда до нормального уровня, после уменьшения болей в животе, спада неврол, симптоматики.

Лечение, профилактика и прогноз такие же, как при наследственной печеночной копропорфирии.

Урокопропорфирия (син. поздняя кожная порфирия) — наиболее часто встречающаяся форма П. в СССР.

Болезнь часто наблюдается у лиц, злоупотребляющих алкогольными напитками, перенесших гепатит, имевших дело с гепатотоксическими ядами, а также с бензином (напр., у шоферов). Урокопропорфирия иногда развивается при опухоли печени. У большинства лиц с порфирией наблюдается нарушение функционального состояния печени. Эти факты позволили предположить, что урокопропорфирия — не наследственная, а приобретенная форма П. Однако лишь незначительная часть лиц, злоупотребляющих алкогольными напитками, заболевает П.; при тяжелых гепатитах в моче повышается содержание копропорфирина, а не уропорфирина, тогда как при урокопропорфирии в моче увеличено в основном содержание уропорфирина при незначительном повышении уровня копропорфирина; у большинства родственников больных урокопропорфирией обнаруживается повышение содержания уропорфирина в моче и копропорфирина в кале; в нескольких семьях обнаружены 2—3 человека, страдающих урокопропорфирией, — все это говорит о наследственном предрасположении к болезни. В течение всей жизни у больных может выделяться с калом повышенное содержание порфиринов, однако при нормальном состоянии печени содержание порфиринов в коже и в моче остается в норме. При нарушении функции печени порфирины не выводятся в достаточном количестве в желчь, а остаются в организме, откладываются в печени, в коже, выделяются с мочой.

При урокопропорфирии наследование, вероятно, происходит по аутосомно-доминантному типу, при этом наследуется не болезнь, а нарушение одной из ферментных систем. Характер ферментных нарушений при урокопропорфирии до конца не ясен. Так, Римингтон (С. Kimington) предполагает, что в основе болезни лежит нарушение восстановления уропорфирина в уропорфириноген, необходимый для синтеза гема.

Заболевание характеризуется выраженной кожной симптоматикой, к-рая чаще развивается у лиц старше 40 лет, ее основными признаками являются повышенная чувствительность к легкой механической травме и солнечному облучению, гипотрихоз, уменьшение или увеличение пигментации, диффузное истончение или утолщение кожи (так наз. псевдосклеродермия). Повышенная чувствительность к механической травме проявляется на коже пальцев рук, шеи, лица. На тыле кисти после травмы или пузыря, возникшего в результате воздействия солнца, остаются окрашенные мелкие рубцы. Для урокопропорфирии характерны ретенционные кисты в коже пальцев, кистей, иногда лица, которые имеют округлую форму и составляют в диам. 1—5 мм и более (см. Киста). При этой форме П. наблюдается увеличение размеров печени, часто с функциональными нарушениями.

Содержание уропорфирина до 2000—10 000 мкг/1 г креатинина при норме до 20 мкг/1 г; содержание копропорфирина в моче повышено до 300—800 мкг/1 г креатинина при норме 20—80 мгк/1 г, поэтому исследовать содержание копропорфирина недостаточно, т. к. оно увеличивается и при свинцовом отравлении и гепатитах. В период обострения содержание порфиринов в кале может быть в норме, при улучшении состояния больных оно может повышаться.

Эффективным средством лечения является делагил (хингамин), который назначают по следующей схеме: по 0,125 г 2 раза в неделю (2 нед.), по 0,125 г через день (2 нед.), при хорошей переносимости по 0,125 г ежедневно (1 мес.), по 0,125 г 2 раза в день (1 мес.), по 0,25 г 2 раза в день (3 мес.). Хороший и более быстрый эффект оказывает сочетание делагила с инозином (рибоксином) по 0,2 г 3—4 раза в день в течение 2— 3 мес., а также применение фотозащитных кремов.

Прогноз удовлетворительный. У большинства больных наступает ремиссия.

Сравнительная характеристика признаков нек-рых форм П. и других заболеваний, сопровождающихся повышением количества порфиринов и их предшественников, представлена в таблице.

Таблица. Сравнительная характеристика признаков некоторых форм порфирии и других заболеваний, сопровождающихся повышением количества порфиринов и их предшественников

Библиография: Идельсон Л. И. Нарушения порфиринового обмена в клинике, Л., 1968, библиогр.; он же, Лечение урокопропорфирии делагилом, Клин, мед., т. 58, № 5, с. 61, 1980, библиогр.; Идельсон Л. И. и Коротеева Г. П. Манифестная и латентная формы острой перемежающейся печеночной порфирии, там же, т. 49, № 6, с. 96, 1971, библиогр.; Кузнецова Н. П. и др. Порфирии, М., 1981, библиогр.; Лурье 3. Л. Поражения нервной системы при внутренних болезнях, М., 1960; Попова Л. М. Клиника и лечение тяжелых форм полирадикулоневрита, с. 75, М., 1974; Вrоdie М. J. а. Goldberg A. Acute hepatic porphyrias, Clin. Haematol., v. 9, p. 253, 1980, bibliogr.; Goldberg A. a. Rimington С. Diseases of porphyrin metabolism, Springfield, 1962; Ippen H. Treatment of porphyria cutanea tarda by phlebotomy, Semin. Hematol., v. 14, p. 253, 1977; Ippen H. a, Fuchs T. Congenital porphyria, Clin. Haematol., v. 9, p. 323, 1980, bibliogr.; Kramer S. Porphyria variegata, ibid., p. 303; Magnus I. A. Cutaneous porphyria, ibid., p. 273; Peterson A. a. o. Hematin treatment of acute porphyria, J. Amer. med. Ass., v. 235, p. 520, 1976; Sorensen A. W. S. a. With Т. K. Persistent paresis after porphyric attacks, Acta med. scand., v. 190, p. 219, 1971; Watson C. a. o. Postulated deficiency of hepatic heme and repair by hematin infusions in the «inducible» hepatic porphyrias, Proc. nat. Acad. Sci. (Wash.), v. 74, p. 2118, 1977; York J. L. The porphyrias, Springfield, 1972, bibliogr.

Л. И. Идельсон; Л. М. Попова (невр.).