ПЕНИЦИЛЛИНЫ

Пенициллины — антибиотики с антибактериальным действием, имеющие в структуре тиазолидиновое кольцо, соединенное с бета-лактамным кольцом, и различные боковые цепи, определяющие характер биологической активности. Пенициллинам свойствен высокий химиотерапевтический индекс, бактерицидность, низкая токсичность, хорошая переносимость, что позволяет их отнести к важнейшим для медицинской практики антибиотикам (см.). Различают Пенициллины природные и полусинтетические. Пенициллины природные, или биосинтетические, получают из грибков рода Penicillium; полусинтетические — путем трансформации 6-амино-пенициллановой к-ты (6-АПК), продукта гидролиза пенициллина.

История

Целебные свойства зеленой плесени были известны еще в древности. Наиболее ранние сведения об этом обнаружены в медицинских папирусах Древнего Египта. Известно, что в России с древности охотники накладывали плесень на раны с лечебной целью. О возможности применения спор зеленой плесени при лечении наружных нагноительных процессов писал русский ученый-дерматолог А. Г. Полотебнов (1872).

В 1929 г. английский ученый А. Флеминг открыл грибок Penicillium notatum, способный угнетать рост стафилококка. Фильтрат культуральной жидкости этого грибка А. Флеминг назвал пенициллином. Он показал антибактериальное действие Пенициллина в отношении бактерий кокковой группы и отсутствие этого эффекта в отношении бактерий кишечной группы. Он же предложил метод серийных разведений для определения активности Пенициллина и метод канавки для определения чувствительности к Пенициллину различных микроорганизмов, а также предсказал возможность применения Пенициллина для лечения раневых инфекций.

В дальнейшем Ридли (H. Ridley, 1931), Клаттербак, Лавелл, Райстрик (P. Clutterbuck, R. Lovell, H. Raistrick, 1932), A. Флеминг (1932 и 1934) и другие исследователи испытывали различные синтетические среды для выращивания грибка Penicillium notatum, способы выделения и очистки Пенициллина и изучали его физ.-хим. свойства. Однако эти работы из-за нестабильности препарата не выходили за рамки лабораторий. С 1940 г. появляется ряд работ группы ученых Оксфордского ун-та, оправдавших надежды А. Флеминга о возможности применения П. в массовом масштабе. Англ. исследователи Т. Флори и Чейн (к. В. Chain) с сотр., используя грибок, предоставленный им А. Флемингом, разрабатывали методы получения П. на синтетических средах, способы его концентрации и очистки. Они предложили единицу измерения активности П., названную оксфордской ед шицей (единица Флори), и кольцевой метод определения активности препарата. Они же получили сухой П., активность к-рого в 500 —1000 раз превышала активность исходного препарата. Получив в лаб. условиях необходимое количество пенициллина, Флори (М. Florey) и Г. Флори провели его испытание на больных (1941 —1943). Испытания показали эффективность П. при стафилококковом и стрептококковом сепсисе, гонококковой и менингококковой инфекциях, а также необходимость проведения повторных курсов лечения П. при ряде заболеваний. Отказ британского парламента выделить средства для экспериментально-промышленного выпуска П. вынудил Г. Флори выехать в 1943 г. в США для продолжения работ. В течение года в США было организовано промышленное производство П. За работы по пенициллину в 1945 г. А. Флеминг, Г. Флори и Чейн были удостоены Нобелевской премии.

В СССР работы по изучению П. были начаты в 1942 г. независимо от англ. ученых. Первый советский П. был получен в 1942 г. 3. В. Ермольевой и Т. И. Балезиной в экспериментально-производственной лаборатории Всесоюзного ин-та экспериментальной медицины (ВИЭМ), к-рой руководила 3. В. Ермольева. В этой лаборатории была создана специальная группа «Пенициллин» для лаб. получения П. из спор грибка Penicillium notatum, открытого А. Флемингом. Однако переговоры по передаче культуры грибка затягивались, и сотрудники стали изучать грибки, собранные из разных источников. Споры грибков выращивали на мясном бульоне с добавлением глюкозы, а затем на синтетических средах с добавлением витаминов, факторов роста, экстрактов злаков. Антибактериальная активность грибков проверялась на трех штаммах золотистого стафилококка. Поиски советских ученых нового продуцента П. довольно быстро увенчались успехом. Была показана принципиальная возможность выделения активных штаммов и получения отечественного П. В конце 1942 г. удалось выделить штамм, обладающий в 4 — 8 раз большей активностью, чем штамм, полученный А. Флемингом. Этот грибок акад. Л. И. Курсанов определил как Penicillium crustosum. Он был использован в качестве продуцента отечественного препарата, получившего название «пенициллин-крустозин ВИЭМ».

Советский Пенициллины сначала получали в лаборатории в виде нативной культуральной жидкости. Он был с успехом испытан на мышах с экспериментальным стафилококковым и стрептококковым сепсисом и на кроликах с инфицированными ранами. Были получены хорошие результаты при лечении П. трофических язв и флегмон у людей.

При первых клин, испытаниях П., проходивших под руководством проф. И. Г. Руфанова в клинике 1-го ММИ на раненых с септическими осложнениями, был получен положительный результат. Схемы применения препарата разрабатывала А. М. Маршак. В дальнейшем клин, испытания проводились в клиниках под руководством Н. И. Гращенкова, Г. Н. Сперанского, В. Я. Шлапоберского.

Группа «Пенициллин» была преобразована в лабораторию с трехсменной работой. Смены возглавляли Т. И. Балезина, изучавшая динамику микрофлоры гнойновоспалительных очагов у раненых при лечении П., H. М. Фурер, разрабатывавшая методы контроля активности П., и К. И. Германова, изучавшая применение П. при раневых газовых инфекциях. Одновременно лаборатория являлась центром обучения по лаб. производству П. и изучению его свойств.

К работе были привлечены биохимики и химики. Так, В. А. Северин с сотр. разрабатывали оптимальные среды для максимального выхода П. при поверхностном методе выращивания Penicillium crustosum, а М. М. Левитов, E. Н. Лазарева усовершенствовали методы очистки П.

В 1943 г. при активном участии 3. В. Ермольевой с сотрудниками было организовано промышленное производство П., к-рый стали выпускать в виде сухого порошка. В организации промышленного производства П. большую роль сыграли зам. наркома здравоохранения НКЗ СССР А. Г. Натрадзе и директора заводов Т. Т. Филипосьянц, Р. И. Коган, И. А. Майоров, а также сотрудники Всесоюзного научно-исследовательского ин-та антибиотиков М. М. Левитов, С. Ю. Гольдат, Д. М. Трахтенберг и др. Производство П., к к-рому был привлечен завод эндокринных препаратов №1, требовало полного его переоборудования. Технологическую схему производства П. в 10 — 15-тонных ферментерах из нержавеющей стали разработал проф. Н. И. Гальперин. Первые съемы П. были получены уже в августе — сентябре 1943 г. В начале 1944 г. по образцу технологического процесса производства П. на заводе эндокринных препаратов был налажен выпуск П. в одном из цехов фармацевтического завода им. Карпова. Заводы по производству П. работали по отечественной технологии и на отечественном штамме — грибке Penicillium crustosum.

В январе 1944 г. в Москву приехал проф. Г. Флори с группой ученых. Они привезли продуцент пенициллина и П., а также тест-штамм золотистого стафилококка № 209, ставший международным стандартом для определения активности пенициллина. В клинике, руководимой проф. PI. Г. Руфановым, были поставлены сравнительные опыты с советским и англо-американским препаратами. Они показали, что советский препарат дает тот же эффект, что и англо-американский, но при дозах в 10 раз меньших.

Заключительные испытания отечественного Пенициллина были проведены осенью 1944 г. в прифронтовых условиях. Целью их было выяснение возможности профилактики осложнений у тяжелораненых путем применения П. в первые часы после ранения, а также выяснение возможности использования П. на всем пути следования раненых в тыл. В состав бригады, проводившей эти работы, входили Главный хирург Советской Армии H. Н. Бурденко (руководитель), нейрохирург директор ВИЭМ Н. И. Гращенков, хирурги А. М. Маршак, О. В. Николаев и М. И. Португалов, патологоанатом А. П. Авцын, микробиологи 3. В. Ермольева, К. И. Германова и Б. В. Равич. Проведенные испытания подтвердили возможность применения П. как эффективного антибактериального препарата.

Природные Пенициллины

К ним относятся бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин (пенициллин V), различные соли бензилпенициллина — натриевая, калиевая, дибензилэтилендиаминовая (бензатинпенициллин) и новокаиновая.

Из природных П. практическое значение имеют соли бензилпенициллина и феноксиметилпенициллин. Последний отличается кислото-устойчивостью, в результате чего его можно принимать внутрь. Природные П. высоко активны in vitro в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных кокков. Среди стрептококков к П. высоко чувствительны представители групп A, G, G, H, L и М, менее чувствительны представители групп В, E, F, К и N, наименее чувствительны энтерококки. Если в первые годы применения П. большинство стафилококков были высоко чувствительны к этим антибиотикам, то в последующее время появились штаммы бактерий, устойчивые к П. До 20% устойчивых штаммов было выделено от амбулаторных больных, 90—95% штаммов — от стационарных больных. Гонококки обычно чувствительны к П., однако наблюдается повышение минимальной подавляющей концентрации (МПК) пенициллина для этих возбудителей. В отношении менингококка активность Пенициллина сохранилась. Пневмококки всех серологических типов (вариантов) высоко чувствительны к П., однако выявляются отдельные штаммы, для воздействия на к-рые необходимо увеличение МПК. Пенициллины действуют на подавляющее число возбудителей дифтерии и сибирской язвы, однако выделены отдельные резистентные штаммы. Клостридии, актиномицеты, Pasteurella multocida и Listeria monocytogenes подавляются П., большинство лептоспир умеренно чувствительны к этим антибиотикам. П. высоко активны в отношении трепонем, пе активны против простейших (амеб, плазмодий), риккетсий, патогенных грибков и вирусов. Большинство штаммов грамотрицательных палочковидных бактерий устойчивы к обычным концентрациям П., однако нек-рые из них чувствительны к средним и высоким МПК.

Пенициллины подавляют различные стадии биосинтеза компонентов клеточной стенки бактерий, влияя на реакцию транспептидации, к-рая осуществляется вне клеточной стенки с помощью транспептидазы и приводит к образованию поперечных связей пептидогликана клеточной стенки. П. рассматриваются как структурные аналоги дипептида (Д-алонил— Д-аланина), входящего в конечную часть цепи пептидогликана, чем объясняется возможность их конкурентного связывания с субстратом активной части трансиептидазы. П. инактивируют также транспептидазу, подвергая ее ацилированию. Т. о., П., нарушая синтез пептидогликана, могут активно воздействовать на грамположительные бактерии, клеточная стенка к-рых содержит большое количество этого соединения. Строение клеточных стенок грамотрицательных бактерий является более сложным, хотя пептидо-гликаны остаются основной мишенью действия П. и на грамотрицательные бактерии. Различия в чувствительности грамотрицательных бактерий к П., вероятно, связаны с особенностями их проницаемости для антибиотика, а также с различиями в свойствах ферментов клеточных стенок, являющихся мишенями действия П.

Особенности молекулярного механизма действия различных П., в т. ч. полусинтетических П. широкого спектра действия, на микробную клетку окончательно не выяснены. В определенных условиях под воздействием П. у не чувствительных к нему бактерий не наблюдается лизиса клеток, а происходит образование протопластов или сфероплас-тов (см. Протопласты бактериальные), к-рые способны к выживанию. Эти формы возбудителей могут обнаруживаться и при неудачном применении П. в клинике. Наличие специфических мишеней действия П. в бактериальной клетке (транс-пептидаза, пептидогликан) объясняет исключительную избирательность его действия, т. к. в клетках эукариотов (человек, животные) подобных соединений нет. П. бактерицидно воздействуют на бактериальные клетки лишь в стадии размножения и биосинтеза клеточной стенки. В связи с этим антибактериальные препараты бактериостатического типа действия (напр., левомицетин) могут быть антагонистами «летального» эффекта П. на бактериальную клетку. Знание цикла развития возбудителя и концентрации П. в организме больного позволяет разрабатывать оптимальные схемы назначения П.

Механизм развития устойчивости возбудителей к природным П. связан с образованием бета-лактамаз — ферментов, разрывающих бета-лактамное кольцо молекулы П. с образованием биологически неактивной пенициллоиновой к-ты (см. Конъюгация у бактерий).

Большая часть бензилпенициллина при приеме внутрь разрушается в кислой среде желудка; оставшаяся часть антибиотика почти полностью инактивируется микробами в толстой кишке, и лишь следы антибиотика обнаруживаются в кале. Для того чтобы добиться терапевтических концентраций бензилпенициллина при приеме внутрь, необходимы дозы препарата в 4— 5 раз большие, чем при парентеральном введении. Поэтому бензилпенициллин и различные препараты на его основе для приема внутрь не нашли практического применения. Для этой цели используется феноксиметилпенициллин, к-рый стабилен в кислой среде и всасывается гл. обр. из верхних отделов тонкой кишки, растворяясь в щелочной среде. При приеме препарата внутрь создается в 2—5 раз большая концентрация в крови, чем при приеме бензилпенициллина. По характеру антимикробного действия и фармакол, свойствам феноксиметилпенициллин не отличается от бензилпенициллина.

Скорость всасывания П. при внутримышечном введении зависит от ряда факторов (хим. состава препарата, дозы, растворителя, состояния выделительной функции почек и др.).

Пик концентрации в крови достигается через 15—30 мин. после введения и падает на протяжении 4—5 час. Так, через 30 мин. после внутримышечного введения 300 000 ЕД бензилпенициллина достигается концентрация в плазме крови порядка 8 ЕД в 1 мл, через 5 час. она снижается до 0,1 ЕД в 1 мл. П. распределяется по различным органам и тканям. Более 90% пенициллина, проникающего в кровь, находится в плазме, 10% — в эритроцитах; ок. 65% антибиотика обратимо связывается с альбуминами плазмы. В других жидкостях организма концентрация белка невысокая, поэтому уровень связывания с белками низок. П. обнаруживается в значительных концентрациях в печени, желчи, почках, семенной жидкости, лимфе и кишечнике. П. не проникает при внутримышечном введении через неповрежденные оболочки мозга. Даже при введении П. внутривенно в дозе 25 000 000 ЕД в сутки при концентрации антибиотика в плазме крови 50 ЕД в 1 жл концентрация в цереброспинальной жидкости не превышает 0,5 ЕД в 1 мл. При остром воспалении оболочек мозга П. проникает через гематоэнцефалический барьер, и в цереброспинальной жидкости могут создаваться терапевтические концентрации, к-рые сильно варьируют. Эндолюмбальное введение П. в сочетании с внутримышечным обеспечивает высокие концентрации антибиотика.

При введении субарахноидально немедленно достигаются высокие концентрации П., которые быстро снижаются, но антибиотик обнаруживается в цереброспинальной жидкости в течение 24 час.

В обычных условиях П. быстро выделяется почками с мочой и лишь небольшая часть с желчью. В первый час после внутримышечного введения П. в концентрациях 300— 1000 ЕД в 1 мл мочи обнаруживается от 60 до 90% препарата. Примерно 90% введенной дозы П. секретируется канальцами, 10% — клубочками почек. Максимальная канальцевая секреция П. у здоровых взрослых составляет ок. 3 000 000 ЕД в 1 час. Такие уровни достигаются лишь при внутривенном введении высших доз П. С возрастом снижается тубулярная экскреторная функция и, как следствие, выделение П. почками уменьшается. Наибольшее количество П., выделяемого экстраренальным путем, определяется в желчи и накапливается в желчном пузыре и печени. Значение клиренса П. в несколько раз ниже у новорожденных и детей раннего возраста. П. обнаруживается в молоке матери и слюне в концентрациях более низких, чем в плазме крови. Незначительная часть П. может инактивироваться в тканях.

Полусинтетические Пенициллины

Полусинтетические Пенициллины — производные пенициллина, полученные на основе 6-амино-пенициллановой к-ты (6-АПК) или при биосинтезе П. путем добавления специфических предшественников. Основанием для создания трансформированных П. послужили недостатки природных П., в частности бензилпенициллина, выявленные при их массовом применении на протяжении более чем 25 лет. К ним относится: нестабильность в кислой среде, быстрое выделение почками, чувствительность к бета-лактамазам бактерий, относительно узкий спектр антибактериального действия, недостаточное проникновение через гематоэнцефалический барьер, возможность вызывать аллергические реакции (напр., крапивница, зуд кожи, боли в суставах), в т. ч. анафилактический шок. Хотя еще не получен идеальный пенициллин, свободный от перечисленных недостатков, с созданием полусинтетических П. многие из недостатков природных П. были преодолены. Из большого числа полусинтетических П. (несколько тысяч) только около 10 нашли применение в медицине.

Полусинтетические Пенициллины разделены на три группы. 1. Кислотоустойчивые, но инактивируемые бета-лактамазами (фенетициллин, пропициллин, фенбенициллин); они не обладают выраженными преимуществами по сравнению с фенокси-метилпенициллином. 2. Устойчивые к бета-лактамазам и активные в отношении резистентных к бензил-пенициллину стафилококков и других грамположительных бактерий (Метициллин, оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин). 3. Широкого спектра действия, активные преимущественно в отношении грамотрицательных микроорганизмов (ампициллин, амоксициллин, карбенициллин, карфециллин, азлоциллин, мезлоциллин и др.).

Внедрение в медицинскую практику полусинтетических П. позволило значительно повысить эффективность борьбы со стафилококковой инфекцией, вызываемой штаммами, устойчивыми к П., и расширить область применения П. в отношении грамотрицательных возбудителей, против к-рых ранее использовались менее активные и более токсичные антибиотики. Наибольшее практическое значение имеют освоенные мед. промышленностью СССР Метициллин, оксациллин, диклоксациллин, ампициллин, карбенициллин, карфециллин. Высокоэффективен комбинированный препарат из натриевых солей ампициллина и оксациллина — ампиокснатрий.

Пенициллиназоустойчивые Пенициллины — Метициллин, препараты изоксазолиловой группы (оксациллин, диклоксациллин, клоксациллин и др.) — имеют в структуре радикалы, пространственно защищающие молекулы от действия бета-лактамаз, образуемых резистентными микроорганизмами. Природные П. разрушаются пенициллиназами на 96 —100%, в то время как полусинтетические пенициллиназоустойчивые П. разрушаются лишь на 0,2—0,7%, что определяет их высокую эффективность в отношении устойчивых к природным П, штаммов грамположительных бактерий, прежде всего стафилококков. По антимикробному спектру, механизму и характеру действия на возбудителя, низкой токсичности полусинтетические П, этой группы аналогичны бензилпенициллину. Метициллин активен лишь при парентеральном введении, оксациллин и диклоксациллин оказывают терапевтическое действие также и при пероральном применении. Для диклоксациллина характерна антибактериальная активность в отношении как чувствительных, так и устойчивых к бензилпенициллину штаммов. При использовании этого антибиотика создаются наиболее высокие и длительно сохраняющиеся концентрации в организме, чем при употреблении метицпллина и оксацилдина. При приеме диклоксациллина внутрь и при парентеральном введении в организме достигаются близкие концентрации.

Препараты этой группы выводятся из организма гл. обр. почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, что позволяет назначать их при почечной недостаточности; определенные количества этих препаратов выводятся с желчью.

Полусинтетические П. широкого спектра действия значительно отличаются от бензилпенициллина активностью в отношении ряда грамотрицательных бактерий. Наиболее широко используется в клинике ампициллин, к-рый менее активен, чем бензилпенициллин в отношении грамположительных кокков — стафилококков, пневмококков, стрептококков (кроме энтерококков). Препарат разрушается бета-лактамазами устойчивых стафилококков и, следовательно, не активен в отношении резистентных штаммов этого возбудителя. Основным преимуществом ампициллина является его активность в отношении ряда грамотрицательных бактерий: протея (Proteus mirabilis), сальмонелл, шигелл, многих штаммов кишечной и гемофильной палочек, клебсиелл, менингококков, гонококков. Устойчивы к ампициллину синегнойные палочки. В связи с кис лото устойчивостью ампициллин активен как при приеме внутрь, так и при парентеральном введении. Препарат быстро всасывается, обеспечивая терапевтические концентрации в крови при введении в оптимальных дозах, хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма; высокие концентрации антибиотика обнаруживаются в желчи; при внутримышечном или внутривенном введении препарат проникает в цереброспинальную жидкость.

Карбенициллин также обладает широким спектром действия, но в отличие от ампициллина активен в отношении индолположительных протеев. Он менее активен, чем ампициллин, против кишечных палочек, клебсиелл, стафилококков. Препарат разрушается под воздействием к-ты желудочного сока и поэтому применяется лишь парентерально. Нек-рые производные карбенициллина (эфиры), в частности карфециллин, не разрушаются в кислой среде и всасываются при приеме внутрь.

Применение некоторых природных и полусинтетических пенициллинов в клинике. Показаниями к их применению являются острые и хронические инфекционные болезни, вызываемые чувствительными к П. микроорганизмами (стафилококком, стрептококком, пневмококком, менингококком, спирохетами, коринебактериями и т. д.), — ангина, пневмония, сепсис, в т. ч. урогенитальный и послеродовой, септический эндокардит, септицемии, менингококкемия, гнойные раневые инфекции, гнойные поражения плевры, брюшины, внутреннего и среднего уха, остеомиелит и др.

Бензилпенициллина калиевая соль, бензилпенициллина натриевая соль и бензилпенициллина новокаиновая соль — наименее токсичные и хорошо переносимые препараты бензилпенициллина. Средние разовые дозы первых двух препаратов при внутримышечном введении для взрослых составляют в зависимости от характера процесса от 50 000 до 300 000 ЕД, а средние суточные от 500 000 до 2 000 000 ЕД. Детям назначают из расчета 20 000— 30 000 ЕД на 1 кг веса (массы) тела в сутки.

При тяжелых болезнях (сепсисе, гнойном менингите и др.) высшие разовые дозы для взрослых доводят до 4 000 000 ЕД, а суточные до 24 000 000 ЕД и даже больше, причем наряду с внутримышечным можно назначать и внутривенное (только бензилпенициллина натриевую соль!) введение препарата 1—2 раза в сутки в разовых дозах 50 000— 100 000 ЕД (вводить капельно, медленно, в течение 10 мин.), растворив его в 10 мл изотонического р-ра хлорида натрия или 0,5 или 1% р-ра новокаина. При гнойных процессах в головном и спинном мозге иногда вводят эндолюмбально (медленно) только бензилпенициллина натриевую соль 1 раз в сутки в течение 2—3 дней в дозе 5000— 10 000 ЕД взрослым и от 2000 до 5000 ЕД детям из расчета 1000 ЕД на 1 мл р-ра (перед этим удаляют 5 —10 мл цереброспинальной жидкости и добавляют ее к р-ру антибиотика в равном соотношении). При ангине, хроническом трахеите, бронхите, бронхоэктазах, абсцессах легких нередко применяют аэрозоль пенициллина (через респираторные маски) в разовой дозе 100 000— 300 000 ЕД 1—2 раза в сутки при длительности процедуры до 10— 30 мин. В офтальмологической и отоларингологической практике высоко-очищенные натриевую или калиевую соли бензилпенициллина применяют местно в виде капель. В хирургии эти же препараты наряду с парентеральным введением иногда используют для орошения раневых поверхностей, внутрибрюшинно и внутриплеврально при нагноительных процессах в брюшной и плевральных полостях. В целях медленного всасывания и пролонгированного действия антибиотика применяют (только внутримышечно) бензилпенициллина новокаиновую соль.

Феноксиметилпенициллин применяют перорально, т. к. он устойчив к действию кислой среды желудка, хорошо растворяется и всасывается неизмененным в щелочной среде тонкой кишки. Препарат малотоксичен и не обладает кумулятивными свойствами.

Его применяют при лечении ангины, после тонзиллэктомии, при трахеобронхите, острых респираторных процессах, носительстве коринебактерий дифтерии, для профилактики ревматических атак, для профилактики новых заболеваний в очагах скарлатины.

Таблетки феноксиметилпенициллина взрослым назначают внутрь за 30 мин. до еды по 0,1—0,25 г 4—5 раз в сутки, суточная доза 0,5—1 г; детям — в зависимости от возраста.

В случае необходимости длительно поддерживать его терапевтическую концентрацию в крови, напр, при лечении ревматизма и его обострении, а также для профилактики гнойных осложнений после некоторых операций используют малотоксичный и некумулирующий антибиотик пролонгированного действия — бензатинпенициллин, или бициллин (см.).

Ампициллин особенно эффективен при энтерококковом эндокардите, хронических пневмониях и бронхитах, вызванных чувствительными к нему возбудителями, а также при поражении мочевых путей кишечной палочкой, протеем, энтерококками, т. к. в неизмененном виде и в высоких концентрациях выделяется с мочой. Используют две формы препарата — для приема внутрь ампициллина тригидрат, к-рый не разрушается в кислой среде желудка и хорошо всасывается, и ампициллина натриевую соль для внутримышечного и внутривенного введения. Ампициллина тригидрат назначают взрослым по 0,5 г каждые 4—6 час. (суточная доза до 3 г). При тяжелых формах инфекций суточную дозу взрослым увеличивают до 6—10 г; детям до 13 лет 0,1 — 0,2 г/кг в сутки. Курс лечения 7—14 дней и более. В тех же дозах внутримышечно взрослым назначают и ампициллина натриевую соль. Детям препарат вводят в зависимости от возраста.

Карбенициллин малотоксичен, обладает более широким антимикробным спектром, чем ампициллин, с к-рым они структурно близки. Эффективен при лечении болезней, вызываемых как грамположительными, так и грамотрицательными бактериями, но особенно при лечении болезней, вызываемых чувствительными к нему штаммами синегнойной палочки. Широко используется в урологической практике, практически безопасен при наличии у больного почечной недостаточности. Разрушается стафилококковой пенициллиназой. При инфекциях мочевыводящих путей в сутки вводят взрослым внутримышечно по 4—8 г каждые 6 час., внутривенно по 4 г каждые 4 час.; детям по 50—100 мг; кг внутримышечно. При гнойной хирургической инфекции, эндокардите, менингите взрослым вводят внутривенно по 20—30 г в сутки, детям — по 250—400 мг/кг.

Метициллин эффективен при лечении септицемии, эндокардита, пневмоний, эмпиемы, остеомиелита, абсцессов, флегмон, послеоперационных и раневых инфекций, холецистита, ппелоцистита, инфицированных ожогов. Метициллина натриевую соль обычно вводят только внутримышечно по 1 г каждые 4—6 час., а при тяжелых формах суточную дозу увеличивают до 10— 12 г. Минимальная суточная доза 4 г. Детям препарат назначают в зависимости от возраста. Минимальная подавляющая концентрация метициллина колеблется в пределах 0,4—3,1 мкг на 1 мл. При болезнях, вызванных чувствительными к бензилпенициллину стафилококками, Метициллин не назначают, т. к. он менее активен в отношении стафилококков, а также стрептококков, менингокков, пневмококков, гонококков. Этот антибиотик не оказывает действия на большинство грамотрицательных бактерий (эшерихии, протей, сальмонеллы, шигеллы). При приеме метициллина возможна нефропатия с явлениями интерстициального нефрита, поэтому не рекомендуется назначать его при почечной недостаточности.

Диклоксациллин более активен в отношении пенициллиназообразующих стафилококков и более кислотоустойчив, чем оксациллин и клоксациллин. На грамотрицательные бактерии не действует. Назначают при болезнях, вызванных устойчивыми к природным П. стафилококками, стрептококками, пневмококками и другими чувствительными к препарату микроорганизмами, внутрь за 1 час до еды или через 1 — 1,5 час. после еды. Разовая доза для взрослых и детей старше 12 лет 0,25 г, суточная доза 1 г; в тяжелых случаях разовую и суточную дозы увеличивают в 4 раза (до 1 г и 4 г соответственно). Детям до 12 лет диклоксациллин назначают по 12,5—25 мг/кг в сутки. Длительность лечения от 5—7 дней до 2—3 нед.

Клоксациллин показан при болезнях, вызываемых устойчивыми к природным П. стафилококками, включая сепсис. Разовые и суточные дозы такие же, как при применении диклоксациллина. Устойчивость микробов к нему вырабатывается медленно.

Оксациллин, показания для применения те же, что и у метициллина. Оксациллина натриевую соль назначают внутрь за 1 час до еды или через 2—3 час. после еды; разовая доза для взрослых 0,25— 0,5 г, суточная доза 3 г, при тяжелых процессах дозу увеличивают до 6— 8 г в сутки. Детям препарат назначают в зависимости от возраста. При приеме внутрь быстро (через 20—30 мин.) поступает в кровь и через 30—60 мин. достигает наибольшей концентрации. Для получения более быстрого эффекта и более высокой концентрации препарата в крови оксациллин вводят внутримышечно в следующих дозах: взрослым 2—4 г в сутки, детям — в зависимости от возраста; при тяжелых гнойно-септических процессах (сепсисе, эндокардите, менингококкемии, менингите и др.) дозы удваивают.

Ампиокс-натрий — широко используемый комбинированный П., представляет собой смесь натриевых солей ампициллина и оксациллина в соотношении 2:1. Показан для лечения болезней, вызываемых устойчивыми штаммами стафилококков, и при смешанной инфекции (напр., стафилококки и грамотрицательные бактерии), для профилактики гнойных послеоперационных осложнений, для профилактики и лечения инфекционных болезней у новорожденных. Вводят внутримышечно (сразу после растворения) взрослым 1,5—2 г в сутки 3—4 раза, при тяжелых формах болезни 3—4 г в сутки; детям — в зависимости от возраста.

При лечении тяжелых форм инф. болезней, особенно вызванных смешанной микрофлорой, рекомендуется комбинация бензилпенициллина со стрептомицином, канамицином, олеандомицином, мономицином, нистатином, нитрофуранами, сульфаниламидами, обладающими синер-гидным действием. Возможна комбинация природных П. с полусинтети-ческими пенициллинами — ампициллином, метициллином, оксациллином. Синергидна комбинация кар-бенициллина с такими аминогликозидами, как канамицин (см.). П. и левомицетин действуют антагонистично. Метилциллин может инактивироваться, если его вводить в одном шприце с другими антибиотиками, особенно канамицином и стрептомицином. Несовместимы бензилпенициллина натриевая соль с кокарбоксилазой, гамма-глобулином, эуфиллином, тиамин-хлоридом и глюкозой.

Все Пенициллины могут вызывать побочные реакции (однако реже других антибиотиков) в виде дисбактериоза (см.).

См. также Антибиотики.

Библиография: Грачева H. М. и Щетинина Н.Н. Клиническая химиотерапия при инфекционных болезнях, Л., 1980; Ермольева 3. В. Пенициллин, М., 1946; она же, Антибиотики и их применение, М., 1974; Ермольева 3. В., Балезина Т. И. и Левитов М. М. Пенициллин-крустозин, Журн, микр., эпид, и иммун., № 7—8, с. 79, 1944; Ермольева 3. В., Маршак А. М. и др. Пенициллин и его применение при септических и гнойных осложнениях ранений, Клин, мед., т. 22, № 3, с. 39, 1944; Кашкин П. Н. и др. Антибиотики, Л., 1970; Лекарственные препараты, разрешенные к применению в СССР, под ред. М. А. Клюева и Э. А. Бабаяна, М., 1979; Машковский М. Д. Лекарственные средства, ч. 2, с. 138, М., 1978; Навашин С. М. и Фомина И. П. Полусинтетические Пенициллины, М., 1974; они же, Справочник по антибиотикам, с. 296 и др., М., 1974; Полотебнов А. Г. Патологическое значение плесени, Мед. вестн., № 34 — 52, 1872; Discussion on penicillin, Brit. med. J., v. 2, p. 654, 1943; Fleming A. On the antibacterial action of cultures of a penicillinum, with special reference to their use in isolation of B. influenzae, Brit. J. exD. Path., v. 10, p. 226, 1929; он же, Penicillin, Brit. med. J., v. 2, p. 386, 1 941; он же, In-vitro tests of penicillin potency, Lancet, v. l,p. 732r 1942; Florey М. E. a. Florey H. W. General and local administration of penicillin, ibid., v. 244, p. 387, 1943.

С. М. Навашин; Т. И. Балезина (ист.), К. М. Лобан (применение в клинике).