ГЕПАТО-ЦЕРЕБРАЛЬНАЯ ДИСТРОФИЯ

В головном мозге при Гепато-церебральной дистрофии отмечается размягчение чечевичных ядер, особенно скорлупы, с образованием мелких кист и сморщиванием (рис. 1). Поражаются и другие образования: хвостатое тело, глубокие слои коры, зубчатые ядра мозжечка, подбугорные ядра; в остальных отделах головного мозга изменения выражены меньше. Все изменения делятся на ангиотоксические и цитотоксические (Н. В. Коновалов). Первые выражаются в атонии сосудов, особенно мелких, и изменении их стенок. В результате возникают стазы, распространенный периваскулярный отек с аноксией нервной ткани и ее гибелью; часты геморрагии и следы их в виде скоплений гемосидерина. Цитотоксический компонент заключается в распространенных дистрофических изменениях макроглии и нервных клеток, часто заканчивающихся их гибелью. Характерно появление глии Альцгеймера, к-рая образуется из обычных астроцитов (цветн. рис. 8—10); клетки с очень большим телом (первый тип — рис. 2) и крупные лишенные цитоплазмы «голые» ядра (второй тип — рис. 3). Нередко встречаются измененные нервные клетки, очень похожие на глию Альцгеймера; сходные клетки обнаруживаются также в печени и почках. В основе этих клеточных изменений лежит один и тот же фактор — однотипное нарушение клеточного обмена, вероятно, обмена нуклеиновых к-т. Чем позднее начинается заболевание, тем медленнее оно течет, тем более диффузны изменения в головном мозге и тем более цитотоксический компонент преобладает над ангиотоксическим. Печень вследствие атрофического цирроза уменьшена и бугриста (рис. 4); участки нормальной ткани чередуются с участками некротическими, дегенерирующими и с островками регенерации; обильное новообразование сосудов приводит к появлению анастомозов между ветвями воротной и нижней полой вены.

Патогенез

Основную роль в патогенезе Гепато-церебральной дистрофии играют генетически обусловленные нарушения обмена белков и меди. Нарушение синтеза белков ведет к гипераминоацидурии (см. Кровь, биохимия). В результате медь оказывается лишь рыхло связанной с альбумином и аминокислотами крови, легко отщепляется от них, в большом количестве выделяется с мочой (гиперкупрурия) и откладывается в тканях, гл. обр. в печени, головном мозге (подкорковые узлы) и роговице. Избыток свободной меди угнетает активность окислительных и некоторых других ферментов, что приводит к гибели клеток. Поражение печени с распадом ее ткани и снижением барьерной функции ведет к аутоинтоксикации продуктами гепатолиза и чужеродными продуктами, поступающими из кишечника (в частности, содержащими аммиак). В результате образования гистаминоподобных и других веществ ангиотоксического действия наступают тяжелые расстройства кровообращения, усиливающие имеющуюся тканевую гипоксию. Вследствие этого гибель ткани отмечается прежде всего в местах, где потребность в кислороде особенно велика, т. е. в головном мозге, особенно в чечевичных ядрах и коре больших полушарий. Кроме того, образуются и цитотоксические вещества, действующие непосредственно на элементы нервной ткани.

Клиническая картина

Гепато-церебральная дистрофия начинается в детском или молодом возрасте и имеет хроническое прогрессирующее течение. Во многих случаях появлению симптомов поражения нервной системы предшествуют висцеральные расстройства в виде нарушения деятельности печени и жел.-киш. расстройств (желтуха, боли в правом подреберье, диспептические явления). Порой развивается выраженный гепато-лиенальный синдром (см.). Чем сильнее страдает печень, тем раньше начинается и быстрее течет заболевание.

Со стороны нервной системы на первый план выступают Экстрапирамидные симптомы в виде мышечной ригидности, гиперкинезов (рис. 5) и расстройств психики. Пирамидные симптомы могут быть, но чаще отсутствуют. Чувствительность обычно не расстроена.

Типичным симптомом болезни является кольцо Кайзера — Флейшера — отложение по периферии роговой оболочки содержащего медь зеленовато-бурого пигмента (цветн. рис. 7); оно более выражено при поздних формах заболевания. Иногда отмечается желтовато-коричневая пигментация кожи туловища и лица. Часты геморрагические явления (кровоточивость десен, носовые кровотечения, положительная проба жгута), мраморность кожи, акроцианоз. Капилляроскопия (см.) обнаруживает атонию капилляров и застойность кровотока. Отмечаются суставные боли, профузные поты, остеопороз, ломкость костей.

Патология печени клинически выявляется примерно у 30% больных, а в ряде случаев она может быть обнаружена только функциональными пробами, напр, пробой с нагрузкой галактозой, пробой Квика, пробой Бергманна — Эйльботта, бромсульфофталеиновой пробой; количество билирубина в крови и уробилина в моче обычно увеличено; изменены осадочные реакции Таката — Ара и Грея, обычны лейкопения и тромбоцитопения, гипохромная анемия (см. Печень, методы исследования).

Н. В. Коновалов выделяет следующие пять форм Гепато-церебральной дистрофии.

Брюшная форма — тяжелое поражение печени, приводящее к смерти раньше появления симптомов со стороны нервной системы; заболевают дети. Ее продолжительность от нескольких мес. до 3— 5 лет.

Ригидно-аритмогиперкинетическая, или ранняя, форма отличается быстрым течением; начинается также в детском возрасте. В клинической картине преобладает мышечная ригидность, приводящая к контрактурам, бедность и замедленность движений, хореоатетоидные или торсионные насильственные движения; лицо амимично, часто искажено застывшей гримасой (рис. 5). Характерны дизартрия и дисфагия, судорожный смех и плач, нередки эпилептиформные припадки, аффективные расстройства и умеренное снижение интеллекта. Заболевание длится 2—3 года, заканчивается летально.

Дрожательно-ригидная форма встречается чаще других; начинается в юношеском возрасте, течет несколько медленнее, порой с ремиссиями и внезапными ухудшениями, сопровождающимися субфебрильной температурой; характеризуется одновременным развитием тяжелой ригидности и дрожания, дрожание очень типичное: размашистое ритмичное (2—8 дрожаний в 1 сек.), резко усиливается при статическом напряжении мышц, движениях и волнении, в покое и во сне исчезает, захватывает как конечности, так и голову и туловище. Иногда обнаруживаются атетоидные и хореиформные насильственные движения; наблюдаются также дисфагия и дизартрия. Средняя продолжительность жизни ок. 6 лет.

Дрожательная форма начинается в возрасте 20—30 лет, течет довольно медленно (10—15 лет и больше); дрожание резко преобладает, ригидность появляется лишь в конце болезни, а порой наблюдается гипотония мышц; отмечаются амимия, медленная монотонная речь, тяжелые изменения психики, часты аффективные вспышки. Наблюдаются эпилептиформные припадки.

Экстрапирамидно-корковая форма встречается реже других форм. Типичные для Г.-ц. д. Экстрапирамидные нарушения в дальнейшем осложняются апоплектиформно развивающимися пирамидными парезами, эпилептиформными припадками и тяжелым слабоумием (обнаруживаются обширные размягчения в коре больших полушарий). Длится 6—8 лет, заканчивается летально. Указанная длительность течения различных форм Г.-ц. д. установлена до применения современных методов лечения, которые значительно удлинили продолжительность жизни больных.

Психические расстройства при Г.- ц. д. могут предшествовать развитию неврологической симптоматики, но в большинстве случаев появляются уже при выраженных нарушениях со стороны нервной системы. Иногда они возникают при повышениях температуры. Характерно развитие нарастающего слабоумия, по ряду признаков приближающегося к слабоумию при эпидемическом энцефалите. Развитию слабоумия предшествует астеническое состояние с выраженной психической истощаемостью. Сужается круг интересов, страдает аффективная сфера. Больные становятся легко возбудимыми, совершают агрессивные поступки, их настроение обнаруживает большую неустойчивость с частыми переходами от подавленности к эйфории, иногда носящей дурашливый характер. Отмечающиеся у некоторых больных стойкие депрессивные состояния, по-видимому, можно рассматривать как реакцию на болезнь, гл. обр. на ее неврол. проявления. Отмечается появление не свойственных раньше больным лживости, склонности к бродяжничеству, воровству. В дальнейшем возникают интеллектуально-мнестические расстройства со снижением критики. На фоне прогрессирующего слабоумия могут развиваться состояния помраченного сознания по делириозному и аментивному типу, иногда завершающиеся эпилептиформными двигательными припадками.

Н. В. Коновалов отмечал возможность развития бредовых психозов с идеями преследования и галлюцинациями. У детей могут возникать боязнь темноты, закрытой комнаты, страх смерти.

Диагноз

Диагноз ставят на основании данных анамнеза о наследственном характере заболевания, наличия роговичного кольца, указаний на патологию печени (диагностическая пункция печени обнаруживает цирроз и большое содержание меди), явлений геморрагического диатеза и особенно гиперкупрурии (выделение за сутки более 200 мкг меди) и гипераминоацидурии (более 350 мг за сутки).

Дифференциальный диагноз

При отсутствии указанных симптомов ранние формы болезни трудно отличить от послеэнцефалитического «вильсонизма», однако при последнем отмечается наличие в анамнезе острого периода энцефалита и последующее медленное прогрессирование болезни, ранние же формы Гепато-церебральной дистрофии текут довольно быстро с толчкообразными ухудшениями. В отдельных случаях Г.-ц. д. приходится дифференцировать с рассеянным склерозом (см.). Дрожательную форму Г.-ц. д. от рассеянного склероза отличает отсутствие типичных для последнего пирамидных симптомов, нистагма, изменений глазного дна, а также постепенное неуклонное развитие без значительных ремиссий, характерных для рассеянного склероза. В семьях больных Г.-ц. д. у их здоровых братьев и сестер порой обнаруживаются нерезко выраженные нарушения медного обмена и патология печени, что может указывать на гетерозиготное состояние; обнаружение кольца Кайзера — Флейшера даже при отсутствии неврол, симптомов свидетельствует о наличии начальной или стертой формы болезни, требующих предупредительного лечения.

Наблюдаемое в начальных стадиях болезни сочетание интеллектуально-мнестических расстройств, расстройств настроения и влечений требует дифференцировки с психическими нарушениями при эндогенных психозах. Последним не свойственны характерные для Г.-ц. д. неврол, расстройства, а также нарушения деятельности печени и жел.-киш. тракта.

При прогрессирующих заболеваниях печени так же, как и у больных Г.-ц. д., могут возникать различные нервно-психические расстройства от астенического состояния до делириозно-аментивного синдрома; часты Экстрапирамидные нарушения. Эти расстройства обозначены Н. В. Коноваловым как гепато-церебральный синдром. В основе этого синдрома лежат изменения, сходные с теми, которые наблюдаются при Г.-ц. д., но менее выраженные; цитотоксические изменения всегда преобладают над ангиотоксическими. При острой токсической дистрофии печени в головном мозге находят тяжелые и распространенные изменения. Иногда хрон, заболевания печени вызывают полиневриты и полирадикулоневриты.

Лечение

Наилучшие результаты дает длительное лечение альфа-пеницилламином per os по 0,15 (до 1—2 г в сутки). Оно особенно эффективно при поздних формах болезни и во многих случаях ведет к полному исчезновению клин, симптомов. Хороший эффект оказывают тиоловые препараты, связывающие медь и выводящие ее из организма. Применяется унитиол: внутримышечные инъекции по 5 мл 5% р-ра — 25—30 инъекций; курс можно повторять через 1 — 2 мес. Следует назначать молочнорастительную диету, богатую углеводами и бедную медью.

При развитии психозов применяются препараты фенотиазина, при психопатоподобных и невротических состояниях — малые транквилизаторы. Учитывая поражение печени, лечение психотропными средствами необходимо проводить с осторожностью.

Хирургическое лечение (стереотаксические операции с воздействием на вентролатеральное. ядро таламуса), проводимое в случаях, не поддающихся консервативному лечению, имеет целью устранить наиболее тяжелые симптомы — тонические нарушения и гиперкинезы.

Прогноз

До появления тиоловых препаратов ок. 90% больных умирало в возрасте до 30 лет. Лечение тиоловыми препаратами значительно улучшило прогноз.

Библиография: Вахарловский В. Г. Клинические проявления болезни Вильсона — Коновалова и современные представления о ее патогенезе, Тер. арх., т. 46, №11, с. 36, 1974, библиогр.; Коновалов Н. В. Гепато-лентикулярная дегенерация (псевдосклероз, болезнь Вильсона), печень и мозг, М., 1948, библиогр.; он же, Гепато-церебральная дистрофия, М., 1960, библиогр.; Ткачев Р. А. и др. Принципы патогенетической терапии наследственных экстрапирамидных заболеваний, Журн, невропат, и психиат., т. 73, № 4, с. 513, 1973, библиогр.; Cartwight G. E. a. Lee G. R. The pathogenesis and evolution of Wilson’s disease, Epatologia, v. 20, p. 51, 1974; Goldstein N. P. a. o. Psychiatric aspects of Wilson’s diseases (hepatolenticular degeneration), Amer. J. Psychiat., v. 124, p. 1555, 1968; Gunther K. a. o. The kinetics of copper uptake by the liver in Wilson’s disease studied by a whole-body counter and double labelling technique, Europ. neurol., v. 13, p. 385, 1975, bibliogr.; Sternliebl. a. Scheinberg I.H. Chronic hepatitis as a first manifestation of Wilson’s disease, Ann. intern. Med., v. 76, p. 59, 1972, bibliogr.; Strtimpell A. t)ber die Westphalsche Pseudosklerose und tiber diffuse Hirnsklerose, insbesondere bei Kindern, Dtsch. Z. Nervenheilk., Bd 12, S. 115, 1898; Third international symposium on Wilson’s disease, Proc. Mayo Clin., v. 49, p. 361, 1974; Westphal C. Uber eine dem Bilde der cerebrospinalen grauen Degeneration Shnliche Erkrankung des centralen Nervensystems ohne anatomischen Befund nebst einigen Bemerkungen liber paradoxe Kontraktion, Arch. Psychiat. Nervenkr. Bd 14, S. 87, 1883; Wilson S. A. K« Progressive lenticular degeneration, Brain, v. 34, p. 295, 1912.

E. В. Шмидт; Д. С. Озерецковский (психиат.).