ЦЕФАЛОСПОРИНЫ

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ — группа природных антибиотиков, а также полусинтетических препаратов, полученных при химической трансформации 7-аминоцефалоспорановой кислоты или 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты; относятся к р-лактамам (р-лактамидам). Цефалоспорины наряду с пенициллинами (см.) и аминогликозидами (см. Антибиотики, т. 10, доп. материалы) являются одной из наиболее крупных групп антибиотиков, включающей многие препараты, нашедшие клин, применение.

Открытие цефалоспоринов связано с выделением в 1945 году итальянским исследователем Бротцу (G. Brotzu) штамма грибка Cephalosporium acremonium (по современной классификации Acremonium chrysogenum). В 1955 году английскими исследователями Ньютоном и Эйбрехемом (G. Newton, Е. P. Abraham) был получен цефалоспорин С как продукт биосинтеза данного грибка. Впоследствии было установлено, что представители многих других видов микроорганизмов образуют вещества, относящиеся к группе цефалоспоринов. Многостадийный процесс полного химического синтеза цефалоспорина С осуществил Вудворд (R. В. Woodward), удостоенный в 1965 году Нобелевской премии за работы по синтезу биологически важных органических соединений. Цефалоспорин С как самостоятельный препарат не нашел медицинского применения. В I960 году Морин (R. Morin) разработал метод получения 7-аминоцефалоспорановой кислоты (7-АЦК), в результате чего появилась возможность для создания неограниченного числа полу-синтетических цефалоспоринов. Другим направлением в получении цефалоспорина явился химический синтез на основе превращений 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты (7-АДЦК), получаемой из бензилпенициллина.

Цефалоспорины — антибиотики широкого спектра действия, обладают устойчивостью к различным типам р-лактамаз (кроме цефалоспориназ, которые гидролизуют определенные цефалоспорины), выраженным бактерицидным эффектом, хорошо проникают в ткани и жидкости организма. Механизм антибактериального действия этих антибиотиков сходен с таковым у пенициллинов — обусловлен подавлением синтеза клеточной стенки бактерий.

Цефалоспорин назначают при наличии противопоказаний для применения других антибиотиков, прежде всего полусинтетических пенициллинов (см.), аминогликозидов или их сочетаний, в том числе в случаях повышенной чувствительности к пенициллинам.

Различают цефалоспорины I поколения (классические) — первые препараты, получившие применение в клинике; цефалоспорины II и III поколений, отличающиеся от цефалоспоринов I поколения большей активностью в отношении грамотрицательных бактерий, большей стабильностью к действию р-лактамаз.

Цефалоспорины I поколения включают цефалотин, цефалексин, цефалоридин (цепорин), цефазолин (кефзол), цефалоглицин и др. В СССР выпускаются цефалотин и цефалексин. В настоящее время накоплен большой опыт применения цефазолина и цефалоридина. Последний препарат не обладает преимуществами в сравнении с цефалотином, но характеризуется выраженной неф-ротоксичностью и в большинстве стран не применяется. Цефазолин является оптимальным препаратом из цефалоспоринов I поколения. По фармакокинетическим параметрам и активности против некоторых грамотрицательных бактерий он несколько превосходит цефалотин. Основными цефалоспоринами I поколения, наиболее широко применяемыми в медицине, являются цефалотин и цефалексин.

Цефалотин (Cephalotin, Кеflin) — натриевая соль 7-[(2-тиенил) ацетамидо]-цефалоспорановой кислоты. Суммарная формула: C16H15N2Na06S2, молекулярный вес (масса) 396,4. Белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде. Активен в отношении большинства грамположительных кокков, образующих и не образующих р-лактамазы (кроме энтерококков). Устойчив к действию стафилококковой р-лакта-мазы, разрушается под воздействием р-лактамаз, образуемых антибиотикорезистентными штаммами грамотрицательных бактерий. Более 50% штаммов кишечных палочек, бактерий группы клебсиелла — энтеробактер устойчивы к цефалотину, полностью резистентны к нему серрации, цитробактеры, псевдомонады, провиденции, индолположительные протеи. Устойчивость к цефалотину грамотрицательных микроорганизмов развивается быстро, грамположительных — медленно. Наблюдается частичная перекрестная резистентность грамотрицательных бактерий к ампициллину и цефалотину.

Цефалотин не всасывается при приеме внутрь. При парентеральном применении наибольшая концентрация препарата в сыворотке крови обнаруживается через 30 минут — 1 час после внутримышечного введения и через 15 минут — после внутривенного. Терапевтические концентрации цефалотина в крови поддерживаются в течение 3—4 часов, антибиотик на 50—70% связывается белками сыворотки крови. Цефалотин хорошо всасывается и распределяется в организме, обнаруживается в высоких концентрациях в почках, в плевральном, перитонеальном и синовиальном экссудатах, в меньших количествах — в бронхиальном секрете и предстательной железе; практически не проникает через гематоэнцефалический барьер (см.). Цефалотин (в активной форме и частично в виде неактивных метаболитов) выводится из организма главным образом почками путем канальцевой секреции. Антибиотик частично экскретируется печенью и обнаруживается в желчи в терапевтических концентрациях.

Показания к применению цефалотина те же, что и для полусинтетических пенициллинов (см.). Цефалотин применяют для лечения инфекций дыхательных и мочевыводящих путей, инфицированных ран, ожогов и различных других гнойно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными микроорганизмами. Антибиотик применяют при сепсисе, перитоните. Вследствие его высокой устойчивости к стафилококковой пенициллиназе цефалотин эффективен при инфекциях, вызванных пенициллиназообразующими стафилококками.

Цефалотин вводят главным образом внутривенно. Внутримышечное введение препарата применяют редко. При инфекциях, вызванных грамположи-тельными микроорганизмами, суточная доза составляет 2—3 г, грамотрицательными — 4— 6 г, в случае тяжелой генерализованной инфекции 10 г и более. Препарат вводят с интервалами 4—6 часов.

Побочные явления при применении цефалотина наблюдаются редко. Аллергические реакции (кожные высыпания, эозинофилия) возникают у 1 — 5% больных. Лишь у 5—10% больных с перекрестной аллергией к пенициллинам могут развиваться тяжелые аллергические явления (крапивница, ангионевротический отек, в редких случаях — анафилактический шок). При введении суточных доз, превышающих 10 г, могут иногда наблюдаться нефротоксические явления.

Форма выпуска: флаконы, содержащие 0,5 г, 1 г и 2 г препарата.

Цефалексин (Cephalexin, Keflex, Ceporex, Oracef). 7-(Баамино-а-фенилацетамидо) - З-метил-З-цефем 4-карбоновая кислота. Суммарная формула: C16H17N304S-Н20, молекулярный вес (масса) 347,7. Белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок, растворимый в воде. Обладает широким спектром антимикробного действия, близким к цефалотину, однако характеризуется меньшей активностью в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов. Цефалексин устойчив к действию стафилококковой р-лактамазы и активен против стафилококков, продуцирующих (3-лактамазы. К цефалексину чувствительно большинство штаммов аэробных стрептококков, однако энтерококки к нему устойчивы. Умеренно чувствительны к цефалексину клостридии и листерии, гонококки, менингококки, пептококки и пептострептококки. Bacteroides fragilis устойчивы к цефалексину, бактерии рода Fusobacterium и рода Veillonella — чувствительны. Устойчивость к препарату развивается медленно.

При приеме внутрь всасывается более 90% цефалексина. Препарат обнаруживается в высоких концентрациях в почках и печени, проникает в легочную ткань, обнаруживается в поджелудочной железе. Цефалексин выделяется почками в неизмененном виде и обнаруживается в высоких концентрациях в моче, что определяет высокую эффективность антибиотика при заболеваниях почек и мочевыводящих путей. Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Показания к применению цефалексина близки к показаниям для других цефалоспоринов. Препарат в основном используется в амбулаторной практике при инфекциях средней тяжести. Цефалексин применяют внутрь в суточной дозе 1—2—4 г (разделенной на 4 приема).

Побочные явления при лечении цефалексином проявляются тошнотой, рвотой, болями в животе, редко — диареей. Возможны аллергические реакции (сыпи, крапивница, редко — ангионевротический отек), перекрестная (неполная) аллергия с препаратами группы пенициллинов.

Форма выпуска: капсулы по 0,25 г или в виде порошка в банках из оранжевого стекла емкостью 150 мл, содержащих препарат вместе с наполнителями общим весом по 35 г (по 2,5 г активного вещества).

Цефалоспорины II поколения включают цефамандол, цефуроксим и др. Препараты этой группы значительно стабильнее в отношении пенициллиназ, образуемых различными микроорганизмами. По степени активности цефамандол превосходит цефалотин в отношении гемофильной палочки и энтеробактерий. По фармакокинетическим свойствам он сравним с цефалотином.

Цефуроксим занимает среднее положение в группе цефалоспорина по стабильности к р-лактамазам, активен в отношении гонококков, индолположительных протеев и гемофильной палочки. Препарат более длительно по сравнению с другими антибиотиками этой группы сохраняется в крови.

Цефамандол и цефуроксим широко применяются при лечении госпитальных инфекций различной этиологии (см. Внутрибольничные инфекции) за исключением инфекций, вызванных псевдомонадами. Цефамандол высокоактивен в отношении стафилококков, кроме обладающих множественной устойчивостью. Цефалоспорины II поколения хорошо переносятся и могут назначаться больным с аллергией к пенициллинам. Внутривенное введение этих препаратов успешно применяется для профилактики послеоперационных гнойных осложнений.

Цефалоспорины III поколения. К этой группе относят антибио тики широкого спектра действия (цефотаксим, цефоперазон, цефтазидим, цеф-тизоксим, цефзулодин, цефтриаксон), высокоактивные в отношении аэробных и анаэробных грамотрицательных микроорганизмов. В СССР из цефалоспоринов III поколения применяют цефотаксим.

Цефотаксим обладает выраженным действием в отношении энтеробактерий, гонококков, гемофильных палочек, умеренно аэробных и анаэробных, активен в отношении синегнойных палочек и стафилококков. По фармакокинетическим характеристикам цефотаксим близок к цефалотину. Препарат хорошо переносится больными.

Цефоперазон высокоактивен в отношении большинства энтеробактерий, умеренно активен в отношении грамположительных анаэробов и синегнойных палочек, не активен при инфекциях, вызванных В. fragilis. Антибиотик в высоких концентрациях обнаруживается в крови и выделяется преимущественно с желчью. Препарат дает хороший терапевтический эффект, однако в ряде случаев отмечается диарея, очевидно, связанная с дисбактериозом (см.).

Цефтазидим, как и цефотаксим и цефоперазон, обладает широким спектром антимикробного действия, особенно в отношении грамотрицатель-ных анаэробных палочек. Антибиотик превосходит все другие цефалоспорины по действию на псевдомонад.

Цефтизоксим характеризуется выраженной активностью против большинства энтеробактерий и В. fragilis. По фармакокинетическим и фармакологическим характеристикам аналогичен другим цефалоспоринам III поколения.

Цефзулодин отличается выраженной активностью в отношении синегнойных палочек (см.), но слабо действует на других представителей грамотрицательных микроорганизмов.

По физико-химическим свойствам и спектру антибактериального действия к цефалоспоринам III поколения близко примыкают производные цефамицинов — цефтриаксон и моксалактам. Цефтриаксон обладает пролонгированным действием и очень длительно и в высоких концентрациях сохраняется в организме. Моксалактам характеризуется очень широким спектром антимикробного действия, охватывающим грамотрицательные микроорганизмы, как аэробные, так и анаэробные, превосходя другие антибиотики по действию на В. fragilis; активен против синегнойных палочек; устойчив к р-лактамазам. Моксалактам в высокой концентрации обнаруживается в крови, проникает через гематоэнцефалический барьер. Особенно перспективен моксалактам для лечения различных форм менингита.

Библиогр.: Навашин С. М. Ф о м и-н а И. П. Рациональная антибиотикоте-рапия, М., 1982; они же, Некоторые итоги и перспективы развития исследований в области полусинтетических антибиотиков, Антибиотики, т. 29, № 2, с. 136, 1984; Chemistry and biology of |3-lactam antibiotics, ed. by R. B. Morin a. M. Gorman, v., N. Y. a. o., 1982.

С. М. Навашин.