ПРОТИВОЯДИЯ

ПРОТИВОЯДИЯ (antidota; син. антидоты) — лекарственные средства для лечения отравлении, вызываемых отравляющими веществами, промышленными ядами, ядами животных и насекомых, ядовитыми растениями и лекарственными веществами.

Специфичность действия П. определяется механизмами их взаимодействия с ядами. В качестве П. используют лекарственные вещества с разными механизмами антитоксического действия. Напр., как П. применяют вещества, обезвреживающие яды путем физ.-хим. (адсорбция) или хим. (комплексообразование, окисление и др.) взаимодействия с ними или образующие в организме соединения, связывающие яды. Кроме того, в качестве П. могут быть использованы лекарственные средства, являющиеся функциональными (фармакологическими) антагонистами ядов по действию на биохим, субстраты организма (рецепторы, ферменты и др.). Как П. при некоторых видах отравлений (напр., при укусах ядовитых змей и насекомых) применяют также иммунол. средства (противоядные сыворотки).

Клинико-фармакол. характеристика основных П. приведена в таблице.

Косвенно взаимодействовать с ядами могут многие биологически активные соединения; это служит основой для рациональной коррекции функциональных нарушений, возникающих при хрон, интоксикациях и острых отравлениях ядовитыми веществами, а также при токсических реакциях на лекарственные средства. Так, на принципе непрямого взаимодействия лекарственных веществ основаны методы лекарственной терапии функциональных нарушений при интоксикациях сердечными гликозидами, салицилатами, барбитуратами, фенотиазинами, транквилизаторами, антидепрессантами и другими веществами. Однако поскольку такое взаимодействие неспецифично по своему характеру, основанные на нем методы терапии отравлений рассматривают как корригирующие или симптоматические. Применяемые при этом лекарственные средства в группу П. не включают.

Не относят к П. и некоторые патогенетически действующие при отравлениях лекарственные средства, хотя они могут нивелировать и даже предупреждать развитие патол, проявлений действия яда на организм. Так, укусы некоторых змей и насекомых сопровождаются интоксикацией с развитием диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (так наз. ДВС-синдрома). Напр., яд гюрзы вызывает резкую гипофибриногенемию, провоцирует появление фибриногена Б в крови и образование неполноценного фибрина. При этом происходит падение активности фибриназы. Гепарин может предупреждать развитие ДВС-синдрома, блокируя эндогенные прокоагулянты. Однако в данном случае П. является не гепарин, а специфическая иммунная сыворотка, нейтрализующая яд. К П. не относят также широко применяемые при терапии отравлений лекарственные средства, возбуждающие эвакуаторные функции организма (рвотные, слабительные , мочегонные).

П. классифицируют, пользуясь различными критериями их оценки. Ниже приводится классификация П. по принципам их действия и основной направленности антитоксического эффекта.

Классификация противоядий

1. Противоядия, действующие по физ.-хим. принципу (универсальные антидоты),— активированный уголь (см.).

2. Противоядия, действующие по хим. принципу:

а) антидоты мышьяка и металлов — Комплексоны);

б) антидоты некоторых алкалоидов — танин, калия перманганат (см.);

в) антидоты гепарина — протамина сульфат (см.);

г) антидоты цианидов — метиленовый синий (см.);

д) антидот метгемоглобинобразующих ядов — метиленовый синий.

3. Конкурентные антагонисты ядов: антидоты ФОС (реактиваторы холинэстеразы) — дипироксим (см.), изонитрозин, пралидоксим, обидоксим.

4. Функциональные (фармакологические) антагонисты:

а) антагонисты наркотических анальгетиков — налоксон (см.);

б) антагонисты альфа-адреномиметиков — Адренолитические средства);

в) антагонисты (бета-адреномиметиков — Адренолитические средства);

г) антагонисты м-холиномиметиков и антихолинэстеразных веществ — Холинолитические вещества);

д) антагонисты гистамина — Антигистаминные вещества).

5. Иммунологические противоядия (специфические антитоксические сыворотки):

а) антидот яда каракурта — противокаракуртная сыворотка;

б) антидоты яда скорпиона — противозмеиная сыворотка антикобра + антигюрза, противокаракуртная сыворотка;

в) антидот ядов гадюки, гюрзы, эфы — специфическая противозмеиная сыворотка (антигюрза) — см. Змеиный яд.

Препараты, относящиеся к разным группам П., отличаются друг от друга нек-рыми особенностями антитоксического действия. Так, адсорбирующие средства (напр., активированный уголь), взаимодействующие с ядами по физ.-хим. принципу, характеризуются относительно невысокой избирательностью антитоксического эффекта, в связи с чем они получили название универсальных антидотов. Следует, однако, иметь в виду, что адсорбирующая активность активированного угля в отношении отдельных веществ все же неодинакова. Напр., фенамин, примахин, колхицин, колхамин, дифенин, йод, ацетилсалициловая к-та и некоторые другие вещества адсорбируются активированным углем в большей степени, чем акрихин, мепротан, аминазин, хинин, хинидин, хингамин, глютетимид и метилсалицилат.

П., взаимодействующие с ядами по хим. принципу, являются более избирательными антидотами, чем адсорбирующие средства.

Практически наиболее важными среди данной группы П. являются антидоты мышьяка и металлов (унитиол, тетацин-кальций и др.). Эти антидоты обладают свойством образовывать неактивные комплексы (хелаты) с мышьяком и катионами некоторых металлов, вследствие чего такие антидоты предупреждают связывание ядов (мышьяка, металлов) с активными группами (лигандами) белков и ферментов в организме и могут даже высвобождать катионы металлов из связи с лигандами.

Стабильность хелатов, образуемых указанными антидотами, варьирует для различных металлов в зависимости от характера группы лиганда. Напр., свинец и ртуть обладают большим сродством к лигандам серы и азота, чем к лиганду кислорода, а кальций, напротив, имеет большее сродство к кислородным лигандам. Этим объясняется избирательность антитоксического действия хелатообразующих антидотов. Как антидот металлов используют также натрия тиосульфат, который взаимодействует с ними с образованием неядовитых сульфитов.

Танин образует нерастворимые соединения с солями тяжелых металлов и алкалоидами. Однако с морфином, кокаином, атропином, никотином и физостигмином танин образует нестойкие комплексы, которые необходимо удалять из желудка путем промывания. Кроме того, танин может всасываться в жел.-киш. тракте и вызывать тяжелые поражения печени, что следует учитывать при практическом применении этого антидота.

Калия перманганат инактивирует алкалоиды опия, аконитин, стрихнин, никотин и сульфаниламиды, окисляя эти вещества. Однако при отравлениях кокаином, атропином и барбитуратами калия перманганат неэффективен, т. к. эти яды не окисляются им.

Антидотом гепарина является протамина сульфат, обладающий выраженными основными свойствами и поэтому образующий соединения с гепарином, который реагирует как сильная к-та.

Основой антидотной терапии при отравлениях цианидами является образование метгемоглобина (Hb-Fe3+) в результате применения метгемоглобинобразующих веществ — натрия нитрита или больших доз метиленового синего. Метгемоглобин конкурирует с цитохромоксидазой (Цит-Fe³⁺) за ионы цианидов. При этом метгемоглобин переходит в цианметгемоглобин (Hb-FeCN) и восстанавливается цитохромоксидазой:

Для дальнейшей детоксикации применяют натрия тиосульфат, который под влиянием тиосульфат-сульфидтрансферазы реагирует с цианидами с образованием тиоцианата (SCN-) — относительно малотоксичного вещества, быстро экскретируемого почками. Эта реакция обратима:

Антидотом метгемоглобинобразующих ядов (нитритов, анилина и его производных, аллоксана) является метиленовый синий, который в малых дозах восстанавливает метгемоглобин в гемоглобин.

К числу П. из группы конкурентных антагонистов ядов относятся реактиваторы холинэстеразы, которые являются специфическими антидотами при отравлениях, вызываемых фосфорорганическими соединениями (ФОС). Как известно, ФОС ингибируют ацетилхолинэстеразу, связываясь с ней эфирно-фосфорными связями. Механизм антитоксического действия реактиваторов холинэстеразы (дипироксима и др.) заключается в том, что они восстанавливают активность ацетилхолинэстеразы, расщепляя эфирно-фосфорные связи в комплексах, образованных ФОС с этим ферментом.

С точки зрения клинической токсикологии важно, что лечение острых интоксикаций ядами, действующими на определенные типы рецепторов (адренергические, холинергические и др.), возможно на основе взаимодействия этих ядов на уровне рецепторов с П., являющимися антагонистами ядов по действию на соответствующие рецепторы. Такого рода П. относят к группе так наз. функциональных (фармакологических) антагонистов ядов. П. данной группы не вступают в прямое физ.-хим. или хим. взаимодействие с ядами, а специфически корригируют нарушения функций соответствующих рецепторов, возникающие под влиянием ядов. Под функциональными антагонистами подразумевают вещества, действующие на один и тот же тип рецепторов. При этом вещество, стимулирующее рецептор и вызывающее определенный эффект, является агонистом (А), а вещество, действующее на тот же рецептор и ингибирующее эффект агониста,— его антагонистом (Б).

Связывание антагониста с рецептором может быть обратимым и необратимым. Если оно обратимо, то взаимоотношения антагониста с агонистом носят характер конкурентного антагонизма и эффект их взаимодействия в значительной мере определяется дозой агониста. При необратимом связывании рецептора с антагонистом агонист не вызывает фармакол. эффектов, т. к. не может вступить во взаимодействие с рецептором.

Схематически эти взаимоотношения можно изобразить следующим образом (А — агонист, Б — антагонист).

Вещество А + рецептор —> комплекс рецептор — вещество А —> ответ.

Вещество Б + рецептор —> комплекс рецептор — вещество Б —> ответа нет.

Вещество А + комплекс рецептор — вещество Б —> ответ зависит от дозы вещества А, если связь в комплексе рецептор — вещество Б обратима.

На принципе функционального антагонизма основано применение в качестве противоядий м-холинолитиков (атропина и др.) при отравлениях м-холиномиметиками, а-адренолитиков (фентоламина и др.) — при отравлениях а-адреномиметиками и т. д.

Функциональными антагонистами наркотических анальгетиков являются налорфин, налоксон и леварфанол, структурно близкие к морфину вещества, взаимодействующие с опиатными рецепторами. Среди этих препаратов налоксон является практически «чистым» антагонистом опиатов. Налорфин и леварфанол относятся к так наз. частичным антагонистам опиатов, т. к. сочетают в себе свойства антагонистов и агонистов, в связи с чем они вызывают ряд эффектов, свойственных морфину и другим агонистам (анальгетический эффект, угнетение дыхания и др.)

При применении любых П. важно учитывать, что их эффективность при терапии отравлений зависит от точности идентификации яда, вызвавшего отравление, выбора адекватного ему препарата из числа П., своевременности применения этого препарата и точности соблюдения принципов его дозировки и способов введения.

См. также Отравления.

Библиография: Ганшара П. С. и Новиков А. А. Учебное пособие по клинической токсикологии, М., 1979; Душников Е. А., Дагаев В. Н. и Фирсов H. Н. Основы реаниматологии при острых отравлениях, с. 333, М., 1977; Неотложная помощь при острых отравлениях, под ред. С. Н. Голикова, с. 76, М., 1977; Отравления в детском возрасте, под ред. И. В. Марковой и А. М. Абезгауза, с. 43, Л., 1977; Руководство по фармакологии, под ред. Н. В. Лазарева, т. 2, с. 436, Л., 1961; Ariëns E. J. Introduction to general toxicology, N. Y., 1976; Dreisbach R. H. Handbook of poisoning, Los Altos, 1969; Ludewig R. u. Lohs K. Akute Vergiftungen, Jena, 1975; Moeschlin S. Klinik und Therapie den Vergiftungen, Stuttgart, 1964.

C. И. Золотухин, А .Я. Ивлева; составитель таблицы В. К. Муратов.