ОНКОГЕНЕЗ

Онкогенез (oncogenesis; греч. onkos масса, опухоль + genesis зарождение, происхождение; син.: бластомогенез, канцерогенез) — процесс возникновения и развития опухоли. Для объяснения механизмов Онкогенеза предлагались различные теории и концепции. По мнению Ю. Конгейма, Онкогенез связан с отщеплением в эмбриональном периоде отдельных клеток или их комплексов, к-рые, обладая способностью к быстрому размножению, образуют зачатки опухоли. Для превращения таких зачатков в опухоль необходимо ослабление физиологического противодействия окружающей ткани, сущность к-рого была неясна. Борст (М. Borst) считал, что зачатки опухоли образуются не за счет дистопии, а в результате возникших в эмбриогенезе особенностей обмена и размножения клеток. По данным Рибберта (М. W. H. Ribbert), главной причиной, приводящей к возникновению зачатка опухоли, является высвобождение группы клеток из нормальных анатомо-физиологических связей как в эмбриональном, так и в постэмбриональной периоде, напр, в результате травмы или воспаления. Теория раздражения связана с именем Р. Вирхова, к-рый указывал на роль раздражения в О. и приводил такие примеры, как рак кожи трубочистов, описанный в 1775 г. П. Поттом, рак нижней губы у курильщиков трубки, описанный в 1795 г. Земмеррингом (S. Th. Soemmerring), и другие наблюдения. По мнению Б. Фишер-Вазельса, Онкогенез начинается с формирования опухолевого зачатка, к-рый может состоять из эмбриональных клеток или же из группы «высвободившихся» клеток взрослого организма. Зачаток может малигнизироваться (превратиться в опухоль) в результате действия различных онкогенных агентов. Эти же агенты могут вызвать образование опухолевого зачатка и непосредственно действуя на ткани.

В 1926 г. независимо друг от друга H. Н. Петров и Бауэр (К. Н. Bauer) высказали мысль о том, что возникновение опухолей является результатом мутации (см.) в соматических клетках. В пользу мутационной теории О. свидетельствовало то, что многие Онкогенные агенты обладают мутагенным действием. Эта теория в дальнейшем легла в основу распространенного представления о двухфазном механизме О., к-рое сформулировал в 1954 г. Беренблум (I. Berenblum). В соответствии с этим представлением первой фазой О. является инициация — возникновение в результате мутации опухолевой клетки из соматической; второй фазой О. является промоция — развитие опухолевого зачатка и самой опухоли под воздействием дополнительных коканцероген-ных факторов; напр., в условиях эксперимента такое действие оказывает кротоновое масло. Согласно мутационной теории О. наступает внезапно, а дальнейшее развитие опухоли происходит за счет размножения малигнизированных клеток, уже имеющих все опухолевые свойства. Однако экспериментальные опухоли возникают под действием онкогенных веществ или ионизирующего излучения после длительного латентного периода и их появлению, как правило, предшествуют предопухолевые изменения. Мутационной теории О. противоречат также многостадийность и постепенность процесса малигнизации, полиморфизм опухолевых клеток, множественность предопухолевых изменений, наличие в ряде случаев так наз. опухолевого поля и др.

Многостадийность Онкогенеза отмечена гл. обр. для опухолей, индуцированных онкогенными веществами, гормонами, ионизирующим излучением или с помощью пластмассовых пластинок. Менее изучен вирусный О., однако и в опухолях, индуцированных вирусами, отмечена многостадийность О. Так, вирус папилломы кроликов вызывает первоначально развитие доброкачественных опухолей — папиллом кожи, внутри к-рых в процессе малигнизации возникают вторичные клоны злокачественных карцином. Вирус рака молочных желез мышей вызывает образование доброкачественных гиперпластических узелков, в к-рых могут возникнуть клоны клеток злокачественных карцином. Вирусная лейкемия у кошек развивается на фоне острой лимфопролиферативной инф. болезни. Длительным многостадийным процессом является возникновение вирусных лимфом у мышей высоколейкозной линии АКР. При этом в процессе О. из неонкогенных эндогенных вирусов в результате их рекомбинации возникают Онкогенные варианты вирусов, вызывающие злокачественные тимомы. В большинстве случаев при индукции опухолей вирусами, таким как вирусы сарком Рауса и Молони, вирус полиомы, SV40 и др., наблюдается более или менее длительный латентный период.

Существенным признаком спонтанных или индуцированных онкогенными веществами опухолей является их моноклональность, свидетельствующая о первоначальном возникновении опухоли из одной клетки. Весьма вероятно, что не все трансформированные клетки дают начало опухоли. Многие из них могут регрессировать под влиянием естественной противоопухолевой резистентности организма.

В современных представлениях об О. большую роль играет иммунологическая концепция Онкогенеза. По данным Л. А. Зильбера и др. (1948), каждая опухоль имеет специфические антигены, при этом в индуцированных и спонтанных опухолях они являются тканевыми, в нек-рых опухолях появляются эмбриональные антигены, напр, альфа-фетопротеин. Своеобразие антигенного состава опухоли может объяснить изменение ее реакции на действие регулирующих систем организма и быть причиной автономности опухолевого роста (см. Автономный рост). Важную роль в О. играют нарастающая атипия ферментов и изменения клеточных мембран. В начале 20 в. Блументаль (F. Blumenthal) высказывал предположение о наличии в опухолевых клетках особых белков и ферментов. В дальнейшем выяснилось, что О. связан с изменением макромолекул клеток, ответственных за их рост, размножение, дифференцировку и наследование этих изменений, т. е. с изменениями ДНК, РНК и кодируемых ими протеинов. Важным фактором является, по-видимому, отбор, обеспечивающий преимущественное размножение измененных клеток. Возможно, что такому отбору способствует меньшая чувствительность опухолевых клеток по сравнению с нормальными к нарушениям условий питания, тканевого дыхания, различным токсическим воздействиям, в т. ч. и онкогенных веществ.

Наиболее измененные клетки, продолжая размножаться, дают начало опухолям, отличающимся нарастающей автономностью. Такого рода наблюдения послужили основой для понятия о прогрессии опухолей (см.), характерным свойством к-рой является независимость отдельных признаков опухолевого роста.

Опухоль возникает, по-видимому, не непосредственно и не из любых нормальных клеток, а лишь из постепенно изменившихся, возможно особо чувствительных к действию онкогенных агентов. Существует предположение, что такой высокой чувствительностью обладают малодифференцированные резервные стволовые клетки. Ряд наблюдений свидетельствует о мультицентричном возникновении опухолей, о множественности их зачатков. Как правило, эти зачатки находятся в разных стадиях О., но располагаются, по данным Уиллиса (В. A. Willis), на одном участке, к-рый называют опухолевым полем. Концепция опухолевого поля опирается на изменения в коже лица, возникающие под влиянием длительного интенсивного действия УФ-излучения. Опухолевым полем можно считать также ткань молочных желез с множественными участками фиброаденоматоза, слизистую оболочку толстой кишки с множественными полипами, участок кожи лаб. животного, к-рый смазывали р-ром бензпирена, и др.

Каждый опухолевый зачаток может дать свой клон опухолевых клеток. В дальнейшем отмечается естественная селекция опухолевых клонов и, вероятно, клеток внутри клонов, в связи с рядом условий микросреды, в к-рой растут и размножаются будущие опухолевые клетки. Большое значение при этом имеет состав, строение и реактивность окружающей соединительной ткани, обеспечивающей образование стромы опухоли и ее кровоснабжение. Воспаление вокруг образующейся опухоли в одних случаях способствует ее росту, в других — препятствует ему. Выражением иммунологической реакции является образующийся, как правило, вокруг О. вал из клеток соединительной ткани. Малигнизация клеток и тканей, культивируемых вне организма, а также О. в эксперименте на лаб. животных, показывают, что во многих клетках наблюдаются значительные изменения ядер и особенно хромосом. Часто возникают патологические изменения хромосом, к-рые были описаны в конце 19 в. Ганземанном (D. P. Hansemann) и считаются характерным признаком анаплазии. Однако не выяснено, являются ли изменения хромосом причиной или следствием опухолевого роста. Они обнаруживаются в опухолевых клетках непостоянно, их характер различен в разных опухолях.

Онкогенез, как правило, обусловлен действием различных онкогенных веществ или их комбинацией с вирусными или другими агентами. Иногда отмечается комбинация действия различных онкогенных агентов с неспецифическими, т. е. неонкогенными, факторами — коканцерогенез, в результате к-рого наступает усиление онкогенного эффекта. Напр., смазывание кожи мышей бензпиреном в дозе, не достаточной для развития опухоли, и последующее нанесение кротонового масла приводит к усилению онкогенного действия. В ряде случаев введенное в организм онкогенное вещество может вызывать развитие первичных опухолей в отдаленных от места введения органах и тканях. Такие опухоли были получены в легких, молочных железах, сальных железах и др., напр., при смазывании кожи мышей каменноугольной смолой и химически чистыми полициклическими ароматическими углеводородами. По данным Линча (С. Lynch), Л. М. Шабада (1927, 1928), повторное смазывание каменноугольной смолой кожи мышей в ряде поколений вызывало значительное учащение опухолей легких. В дальнейшем в опытах с химически чистыми онкогенными веществами было отмечено учащение опухолей желудка, печени, щитовидной железы и других органов. В 1928 г. Л. М. Шабадом было высказано предположение, что онкогенное вещество может передаваться через молоко или плаценту. По данным Ларсена (С. Larsen) с соавт. (1947), введение беременным мышам уретана приводит к развитию у их потомства аденом легких. Возможность перехода различных онкогенных веществ через плаценту и последующее их онкогенное действие на различные ткани эмбриона доказаны на разных видах лаб. животных. Эмбриональные ткани обладают особой чувствительностью к онкогенным влияниям, и у потомства возникают опухоли центральной и периферической нервной системы, печени, почек. В органных культурах эмбриональных тканей, подвергшихся трансплацентарному действию различных онкогенных веществ, отмечено появление очаговых пролифератов и доброкачественных опухолей. Так, напр., аденомы легких при трансплацентарном воздействии бензпирена или уретана возникают в эксплантатах уже на 2—4-й день культивирования. Трансплацентарный онкогенный эффект наблюдается при введении онкогенного вещества в период последней трети беременности. Введение его в период первой трети беременности, как правило, оказывается губительным для зародыша, а во второй — вызывает врожденные уродства. По данным Хербста (A. L. Herbst) с соавт. (1971), известны многочисленные случаи рака влагалища и нек-рых других опухолей половой сферы у молодых женщин и девушек, матери к-рых принимали во время беременности большие дозы эстрогенных препаратов. Трансплацентарное онкогенное действие могут оказывать профессиональные вредности, курение, нек-рые фармацевтические средства и т. п. Помимо трансплацентарной, возможна передача онкогенных веществ и вирусов через молоко кормящих матерей.

Большую роль в О. играют Онкогенные вирусы, вызывающие саркомы, карциномы и лейкозы у различных видов животных. Роль вирусов в О. у человека недостаточно изучена. Весьма вероятным считают участие герпесоподобного вируса Эпстайна—Барр в развитии лимфомы Беркитта и назофарингеальной карциномы.

Открытие эндогенных онкогенных вирусов поставило вопрос об их роли в возникновении спонтанных и индуцированных онкогенными веществами опухолей. При этом физическим и химическим воздействиям отводилась роль активаторов эндогенных онкогенных вирусов. Однако эти вирусы оказались неспособными индуцировать опухоли. Такая активность возникла у них лишь в результате рекомбинации двух типов эндогенных вирусов — эко- и ксенотропного по гену, контролирующему белки оболочки вируса. Рекомбинантные формы эндогенного вируса приобретали способность к активной репликации в тканях, где они обычно не размножаются, и приводили к возникновению Т-клеточных лимфом. У человека эндогенные онковирусы не обнаружены.

Важное значение для анализа механизмов О. имеет трансформация клеток онкогенными вирусами in vitro.

К таким вирусам относятся вирус полиомы и SV40, Онкогенные аденовирусы и нек-рые саркоматозные онкорнавирусы, такие как вирусы сарком Рауса, Молони и нек-рые другие. Вирусы лейкоза мышей и птиц реже обладают трансформирующим действием на клетки in vitro. При этом существенным является фиксация вирусного генома или его части в геноме клетки — интеграция вирусного и клеточного геномов. Необходимо также, чтобы в состав вирусного генома входил онкоген, т. е. ген, ответственный за трансформацию клеток. Онкогены и их белковые продукты идентифицированы для многих онкогенных вирусов, вызывающих саркомы, карциномы или лейкозы.

Возникновение опухолей является местным процессом, но несомненно, зависит от организма в целом, т. к. представляет результат патологического превращения и разрастания клеток организма. Естественно поэтому, что в О. большое значение придают общерегулирующим системам организма.

Изучению роли нервной системы в О. было уделено много внимания. Опыты на мышах показали, что у животных с подвижными, активно приспособляющимися, нервными процессами как спонтанные, так и вызванные онкогенньши веществами опухоли возникают в меньшем проценте случаев и в более поздние сроки, чем у мышей с инертной нервной системой. Для развития злокачественных опухолей имеет значение изменение нейрогуморальной регуляции трофических процессов в организме. В О., как и во всяком другом патол, процессе, протекающем в организме, нарушение регулирующих влияний нервной системы может сказаться на обмене веществ, эндокринном балансе, на трофике и кровоснабжении тканей и косвенным путем повлиять на результаты действия онкогенных веществ. Приписать нервной системе специфическую роль в О. нельзя; доказательством этого является возможность малигнизации тканей вне организма.

Известно, что ограничение количества и калорийности пищи ведет к уменьшению частоты заболеваемости раком и к более позднему возникновению экспериментальных опухолей. Учащение и усиление роста опухолей наблюдается при повышении содержания в пище липидов, в частности холестерина. К этому же ведет авитаминоз, особенно уменьшение в пище содержания витамина А, рибофлавина, и особенно аскорбиновой к-ты. Большой интерес представляет возникновение опухолей печени у крыс, в рационе к-рых резко снижено содержание холина. Учащение заболеваемости раком печени в Южной Африке и в нек-рых р-нах Юго-Восточной Азии также можно связать, по-видимому, с недостаточностью холина и другими нарушениями питания. Нарушения обмена веществ при О. связывают с особенностями биохимических нарушений ферментативных процессов и, по-видимому, характера синтеза протеинов.

Нарушения деятельности желез внутренней секреции имеют большое значение в происхождении многих опухолей. Можно различать опухоли, в О. к-рых решающую роль играет эндокринный дисбаланс, и те опухоли, на происхождении к-рых эндокринные расстройства сказываются в меньшей степени (лейкозы, опухоли почек). Во всех случаях дисгормональные опухоли возникают опосредованно, в результате сложных механизмов. В ряде случаев в их основе лежат нарушения связи, в к-рых большую роль играет гипофиз.

Неоднократно высказывались мысли о том, что рак не может возникнуть в организме с сохраненными защитными реакциями. Попытки проникнуть в суть этих реакций, использовать их отсутствие для диагностики опухолей, а главное стимулировать их для подавления или хотя бы задержки О., производились давно. Особенно большое внимание обращено на изучение иммунол, реакций при О. и опухолях, в частности на роль Т- и В-лимфоцитов.

Деятельность нервной системы, биохим, процессы и обмен веществ, защитные системы организма, степень чувствительности тканей организма к онкогенным агентам определяются генотипом. Роль наследственности проявляется лишь в нек-рых, частных, редких случаях О. (двусторонние ретинобластомы сетчатки, нек-рые нейробластомы, опухоль Вильмса у детей, пигментная ксеродерма, множественный полипоз толстой кишки). Однако во всех этих случаях наследуется не сама опухоль, а только предрасположение к ее появлению.

О. зависит от характера, дозы и длительности действия онкогенного фактора, к-рый его вызвал, напр, сильные Онкогенные вещества вызывают опухоли и более злокачественные их формы в сравнительно короткие сроки. Однако чем менее интенсивно онкогенное воздействие, тем больше роль других общих и местных факторов, к-рые могут модифицировать, изменить О. Примером местного модифицирующего фактора может служить воспалительный процесс в области первичного приложения онкогенного агента. Воспаление, в частности острое гнойное, может затормозить, прекратить О., даже уничтожить зачаток опухоли, однако в ряде случаев хроническое продуктивное воспаление может способствовать Онкогенезу. Общие модифицирующие влияния на Онкогенез могут оказать дисгормональные сдвиги, изменения обмена веществ, возраст, различные физиологические состояния, напр. беременность, лактация.

Онкогенные вещества (см.) активизируются в организме.

В самом организме могут возникнуть эндогенные Онкогенные вещества, напр. в результате нарушения обмена веществ.

Библиография: Баренблюм И. Канцерогенез и патогенез опухолей, в кн.: Успехи в изучении рака, пер. с англ., под ред. Л. М. Шабада, т. 2, с. 9, М., 1956; Бурлакова Е. Б. и др. Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте, М., 1975; Васильев Ю. М. Механизмы патологического поведения опухолевых клеток, Вестн. АМН СССР, № 10, с. 43, 1977; Зильбер Л. А. Вирусо-генетическая теория возникновения опухолей, М., 1968; Зильбер Л. А. и Абелев Г. И. Вирусология и иммунология рака, М., 1962; Нейман И. М. Основы теоретической онкологии, М. ,1961; Рубенчик Б.Л. Питание, канцерогены и рак, Киев, 1979; Салямон Л. С. Рак и дисфункция клетки, Л., 1974; Шабад Л. М. Эволюция концепций бластомогенеза, М., 1979; Шапот В. С. Биохимические аспекты опухолевого роста, М., 1975; Эмануэль Н. М. и др. Биофизика рака, Киев, 1976; Вauer К. H. Das Krebsproblem, В. — Heidelberg, 1963; Fоulds L. Neoplastic development, N. Y.— L., 1969; Swartz H. M. Electron spin resonance studies of carcinogenesis, Advanc. Cancer Res., v. 15, p. 227, 1972; Weinstein R. S., Merk F. B. a. Alroy J. The structure and function of intercellular iunctions in cancer, ibid., v. 23, p. 23, 1976.

Л. M. Шабад.