НЕСОВМЕСТИМОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

НЕСОВМЕСТИМОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ — ослабление, потеря или извращение лечебного эффекта лекарственных средств или усиление их побочного или токсического действия. Это может происходить при их совместном применении (фармакологическая несовместимость), а также при изготовлении по нерациональным прописям или при последующем (в ряде случаев длительном) хранении, когда происходит изменение состава и свойств лекарственных средств в результате их взаимодействия (фармацевтическая несовместимость).

Фармакологическая несовместимость лекарственных средств

Фармакологическая несовместимость лекарственных средств проявляется при совместном действии на организм двух или более лекарственных средств. Термином «фармакологическая несовместимость» обозначают также неблагоприятное взаимодействие в организме лекарственных средств с другими соединениями, попадающими в организм извне, напр, с кофеином или тирамином, содержащимися в пищевых веществах, с различными пищевыми добавками, пищевыми красителями, консервантами, антиоксидантами, а также со следовыми количествами в пищевых продуктах антибиотиков, гормональных препаратов, инсектицидов и пр. Среди перечисленных факторов, вызывающих Н. л. с., важное значение имеет алкоголь, к-рый изменяет действие более чем 120 лекарственных средств, а с нек-рыми из них вступает во взаимодействие, опасное для жизни. Так, прием снотворных средств на фоне алкогольного опьянения средней степени может привести к летальному исходу: алкоголь ускоряет всасывание снотворных Средств в жел.-киш. тракте и усиливает их угнетающее влияние на дыхательный центр и центр кровообращения.

По характеру неблагоприятного для организма взаимодействия лекарственных средств различают два основных типа фармакол, несовместимости — фармакодинамический и фармакокинетический (см. Фармакокинетика).

Фармакодинамический тип несовместимости проявляется ослаблением (антагонизм), усилением (синергизм) или разнонаправленным изменением (усиление одних эффектов сочетаемых лекарственных средств наряду с ослаблением других фармакол, эффектов этих средств, так наз. си-пергоантагонизм) обычных для данных лекарственных средств фармакол. реакций. Так, при введении адреналина на фоне действия аминазина, блокирующего альфа-адренорецепторы, вместо ожидаемого повышения АД происходит его снижение в результате возбуждения незаблокированных бета-адренорецепторов сосудов, вызывающего их расширение.

Фармакокинетический тип фармакол. несовместимости проявляется в том, что нежелательный фармакол. эффект от совместного применения каких-либо лекарственных средств наступает вследствие изменения одним средством фармакокинетики другого (или других) на этапе всасывания, биотрансформации, транспорта с током крови и лимфы или выведения.

Отмечают пять основных причин нарушения всасывания при фармакол. несовместимости: 1. Одно лекарственное средство инактивирует другое путем, напр., адсорбции (активированный уголь) или в результате блокирования активных фрагментов его молекулы: напр., ионы Са2+, Mg2+, Fe2+, А13+ инактивируют антибиотики тетрациклинового ряда, образуя с ними комплексные соединения (см.). 2. Одно из лекарственных средств изменяет реакцию среды, вследствие чего меняются степень ионизации, растворимость (в воде и жирах), а в связи с этим всасываемость другого средства (при усилении ионизации увеличивается водорастворимость и уменьшается жирорастворимость вещества или наоборот). 3. Одно лекарственное средство (напр., вазелиновое масло или алмагель) образует слой на поверхности слизистой оболочки жел.-киш. тракта, препятствующий резорбции других лекарственных средств. 4. Замедление перистальтики при действии нек-рых лекарственных средств (напр., при действии холиноблокаторов) или ее ускорение (напр., при действии слабительных средств) соответственно удлиняет или укорачивает время пребывания других лекарственных средств в зоне резорбции, вследствие чего количество перешедшего в кровь лекарственного средства увеличивается или уменьшается. 5. Одно лекарственное средство блокирует активный транспорт другого через слизистую оболочку жел.-киш. тракта. Так, дифенин, эстрогены и ряд других лекарственных средств препятствуют всасыванию фолиевой к-ты, вследствие чего при длительном их применении возможно развитие мегалобластической анемии.

На этапе биотрансформации лекарственных средств, осуществляющейся гл. обр. в печени, куда почти полностью попадают все лекарственные средства, всосавшиеся в жел.-киш. тракте, и в меньшей степени лекарственные средства, введенные парентерально, Н. л. с. может быть обусловлена усилением или ослаблением активности какого-либо фермента или ферментной системы под влиянием лекарственных средств. Повышение интенсивности биотрансформации означает ослабление фармакол. действия разрушаемых при этом лекарственных средств, причем не только тех, к-рые индуцировали такое повышение, но и других, превращения к-рых индуцированный фермент способен катализировать. Напр., под влиянием фенобарбитала повышается интенсивность биотрансформации (и, соответственно, снижается терапевтическая эффективность) более 60 лекарственных средств, в т. ч. антикоагулянтов непрямого действия, глюкокортикоидов, контрацептивных стероидов и других, вследствие чего может уменьшиться ожидаемый эффект. Выраженным интенсифицирующим биотрансформацию действием обладают и другие барбитураты, а также ноксирон, карбамазепин, хлордиазепоксид, мепротан, дифенин, рифампицин, гризеофульвин и др.

Ослабление биотрансформации, а соответственно, и неблагоприятное усиление фармакол, действия лекарственных средств могут вызвать специфические ингибиторы ферментов, напр, антихолинэстеразные средства, ингибиторы моноаминоксидазы, аллопуринол, тетурам, противодиа-бетические, антибактериальные и противопротозойные средства (левомицетин, сульфаниламиды, метронидазол, фуразолидон), стероидные гормональные препараты и нек-рые другие средства, напр, аминазин, клофибрат (мисклерон), тироксин, мефенамовая к-та.

В тех случаях, когда фармакол, эффект обусловлен действием не самого лекарственного средства, вводимого в организм, а его метаболита, как это имеет место, напр., при использовании циклофосфамида, усиление биотрансформации повышает, а ослабление — понижает терапевтическую эффективность лекарственного средства.

На этапе транспорта лекарственных средств с кровью и лимфой Н. л. с. обусловлена чаще всего конкурентным вытеснением одного лекарственного вещества из комплексов с транспортными белками плазмы крови (в основном из комплексов с альбуминами) другим лекарственным веществом, что вызывает, с одной стороны, резкое повышение концентрации свободной, активной формы лекарственного вещества и соответственно возможность неблагоприятного усиления его фармакол, эффекта, а с другой — усиление биотрансформации и элиминации веществ, вытесненных из транспортных комплексов. Практически вытеснение одного из веществ из комплексов с транспортными белками плазмы крови может нежелательно усилить фармакол, действие тех веществ, к-рые почти полностью связаны с транспортными белками, напр, дикумарина и других антикоагулянтов непрямого действия. Наиболее полно вытесняют дикумарин из комплексов с альбуминами плазмы крови бутадион, ацетилсалициловая и мефенамовая к-ты; средний по силе эффект вытеснения отмечают при действии напроксена и слабый — при действии индометацина, бруфена или вольтарена. Кроме антикоагулянтов непрямого действия, к наиболее связываемым белками плазмы лекарственным средствам относятся салицилаты, ПАСК, производные пиразолона, дигитоксин, дигоксин, бензотиадиазины, сульфаниламиды, противодиабетические производные сульфонилмочевины, Миорелаксанты. Наиболее выраженно конкурируют за место на транспортном белке, кроме салицилатов и парааминоса-лицилата натрия, бутадион, дифенин, клофибрат, мефенамовая к-та, бутамид, налидиксовая к-та, этакриновая к-та и др.

На этапе выведения (гл. обр. через почки) Н. л. с. чаще всего является следствием изменения реабсорбции, реже изменения активной секреции в почечных канальцах. Взаимодействие лекарственных средств в процессе выведения другими путями (с желчью, калом и т. д.) имеет меньшее значение.

Интенсивность реабсорбции лекарственных веществ из первичной мочи (ультрафильтрата) в значительной степени определяется величиной ее pH. Изменение pH в кислую сторону, напр, аммония хлоридом, большими дозами аскорбиновой к-ты и т. п., ускоряет выведение слабощелочных веществ, сокращая и ослабляя тем самым фармакол, действие этих веществ; терапевтическая эффективность слабокислых веществ благодаря улучшению реабсорбции, наоборот, повышается. Сдвиг pH мочи в щелочную сторону, напр, при приеме натрия гидрокарбоната или диакарба, приводит к прямо противоположным эффектам — реабсорбция и терапевтическая эффективность слабощелочных веществ повышаются, а слабокислых, вследствие повышения их водорастворимости и ускорения выведения, — понижаются. Так, эффективность (и токсичность) хинидина увеличивается при повышении щелочности мочи и уменьшается при повышении ее кислотности, а эффективность слабокислого фенобарбитала при более высоком pH мочи, наоборот, понижается (что используется при лечении отравления фенобарбиталом), а при более низком pH — повышается.

Фармакол, эффективность ряда антибактериальных средств понижается вследствие повышения их водорастворимости: при повышении щелочности мочи увеличивается водо-растворимость и уменьшается активность пенициллинов, тетрациклинов и сульфаниламидов; при повышении кислотности — активность эритромицина, рифампицина и всех аминогликозидов.

Салицилаты, сульфаниламиды, Пенициллины, хлорпропамид, индометацин активно секретируются в почечные канальцы. Секрецию ацетилсалициловой к-ты угнетает фуросемид, что может привести к развитию салицилизма (появление шума в ушах, ослабление слуха и т. д.).

В ряде случаев Н. л. с. обусловлена сложным взаимодействием двух и более лекарственных средств, включающим как фармакодинамиче-ский, так и фармакокинетический типы несовместимости. Так, цитостатик циклофосфамид, ингибируя процесс образования антител против инсулина, существенно усиливает его действие. Нек-рые антацидные препараты, напр, алмагель, вызывают уменьшение активности ряда слабо-кислых лекарственных средств не только за счет повышения pH, но и вследствие его обволакивающего действия, абсорбции этих средств на поверхности образующейся пленки, а также инактивации комплек-сонокомпетентных центров (в молекулах тетрациклина, напр., такие центры закрываются ионами Mg2+ алмагеля).

Чаще других несовместимыми оказываются те лекарственные средства, спектр фармакодинамических реакций к-рых широк и разнообразен: ^-адреноблокаторы, антибиотики, противодиабетические средства, средства для наркоза, гипотензивные средства, барбитураты, сердечные гликозиды, антидепрессанты, ингибиторы моноаминоксидазы, сим-патомиметики, фенотиазины, а также этиловый спирт.

Значительная часть сведений о Н. л. с., приведенных в литературе, основана на ограниченном клин, материале и потому недостаточно достоверна или получена в эксперименте на животных, на изолированных органах и тканях и поэтому не может быть принята безоговорочно к сведению в клин, практике (напр., барбитураты у крыс уменьшают интенсивность биотрансформации дифенина, а у людей — увеличивают). Знание нежелательных комбинаций лекарственных средств позволит проявить особую настороженность при необходимости одновременного их назначения и осуществлять особо тщательный контроль за их действием в ходе лечения больных.

По данным Мартина (E. W. Martin, 1978), 89 представителей различных фармакол, групп, не считая их аналогов и производных, при сочетании в обычных для каждого препарата терапевтических дозах могут вызывать осложнения, иногда с летальным исходом. Нек-рые из этих опасных для жизни сочетаний приведены и кратко охарактеризованы в таблице.

Данные, представленные в таблице ПЕРЕЧЕНЬ НЕКОТОРЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (ГРУППА I), ПРИМЕНЕНИЕ КОТОРЫХ В СОЧЕТАНИИ (ИЛИ НА ФОНЕ ДЕЙСТВИЯ — ПОСЛЕДЕЙСТВИЯ) С ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ ГРУППЫ II МОЖЕТ ПРИВЕСТИ К ВОЗНИКНОВЕНИЮ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЭФФЕКТОВ, основаны на клин, материале, однако для объяснения механизма Н. л. с. были использованы и результаты экспериментальных исследований. В ряде случаев приведенные в таблице казалось бы нежелательные сочетания лекарственных средств используются в мед. практике в тщательно выверенных минимальных дозировках с целью усиления терапевтического эффекта одного или всех одновременно применяемых компонентов.

В официнальных таблицах № 1 «Взаимодействие групп лекарственных препаратов» и № 2 «Взаимодействие отдельных препаратов при одновременном назначении», опубликованных М3 СССР в помощь практическому врачу и провизору (Всесоюзное информационное бюро, Москва, 1981 г.), приведены результаты взаимодействия 44 групп лекарственных препаратов и 59 отдельных препаратов при одновременном их применении, к-рыми также следует руководствоваться. Однако этими данными не исчерпываются возможные случаи нежелательных эффектов, в связи с чем лечащие врачи обязаны постоянно следить за литературой в этой области.

Фармацевтическая несовместимость лекарственных средств проявляется в тех случаях, когда два или несколько лекарственных средств, соединяясь друг с другом в соответствии с нерациональной прописью, теряют при этом присущие им фармакол. свойства или даже приобретают свойства, вредные для организма.

Фармацевтическая несовместимость при приготовлении лекарственных форм может быть обусловлена физическими, физ.-хим. или хим. свойствами лекарственных средств (физическая, физ.-хим. и хим. несовместимость лекарственных средств).

Последствия фармацевтической несовместимости могут выражаться в ослаблении или полном исчезновении фармакол, действия, ожидаемого от изготовляемого лекарства; в появлении у приготовленной смеси иных (но не вредных для организма) свойств; в образовании новых веществ, характеризующихся неблагоприятным или токсическим действием на организм. Это разнообразие последствий фармацевтической несовместимости послужило причиной разделения несовместимых сочетаний лекарственных средств на две группы: нерациональных, нежелательных сочетаний и несовместимых сочетаний. К нерациональным, нежелательным сочетаниям предлагают относить только те сочетания, когда в смеси у лекарства ослабляются или теряются леч. свойства входящих в его состав средств, т. е. когда лекарство неполноценно в терапевтическом отношении, но не вредно для организма. К несовместимым сочетаниям предлагают относить сочетания лекарственных средств, в результате взаимодействия к-рых образуются новые вещества с опасными для организма свойствами, или когда лекарственная форма не поддается изготовлению.

Однако совершенно очевидно, что больной должен быть огражден от попадания в его организм не только вредных и ядовитых лекарств, но и от терапевтически неполноценных или бесполезных. Поэтому разделение сочетаний лекарственных средств на нерациональные и несовместимые является в значительной степени условным.

В соответствии с правилами выписывания рецептов на лекарства для амбулаторных больных, введенными в действие приказом М3 СССР № 1230 от 27 декабря 1976 г., рецепт, содержащий несовместимые лекарственные средства, считается недействительным и лекарственная форма по нему не приготовляется.

Причиной физической и физ.-хим. фармацевтической несовместимости может быть: нерастворимость лекарственных средств и условия, ухудшающие их растворимость; коагуляция коллоидных систем и р-ров высокомолекулярных соединений; коалесценция (расслоение) эмульсий; отсыревание и расплавление сложных порошков; процессы нежелательной адсорбции.

Нерастворимость лекарственных средств является причиной фармацевтической несовместимости не только в тех случаях, когда в прописи приведены нерастворимые соединения, но и тогда, когда количество растворителя, указанное в рецепте, недостаточно для растворения в нем выписанных ингредиентов. Кроме того, ухудшение растворимости лекарственных средств может произойти при замене растворителя или, что встречается реже, при соединении в одной лекарственной форме двух или нескольких сильных электролитов с одноименными ионами; в этих случаях превышение предела растворимости приводит к образованию осадка или несмешивающихся жидкостей.

Коагуляция лекарственных форм, представляющих собой коллоидные системы или р-ры высокомолекулярных соединений, если она зашла далеко, приводит к образованию хлопьев, всплывающих или выпадающих в осадок. Коалесценция (расслоение) эмульсий — процесс, аналогичный коагуляции,— заключается в слипании частиц (капелек) диспергированной фазы. Коагуляцию могут вызвать щелочи, к-ты, соли алкалоидов и других веществ, водоотнимающие соединения и вещества, вызывающие изменение заряда частиц.

Отсыревание и, как следствие, потерю сыпучести порошков наблюдают в тех случаях, когда смесь гигроскопична и притягивает воду, причем степень отсыревания тем больше, чем выше парциальное давление водяного пара в окружающем воздухе.

Расплавление смеси твердых веществ до густой, малоподвижной жидкости, трудно кристаллизующейся и склонной к переохлаждению, возможно в тех случаях, когда эта смесь является эвтектической смесью, т. е. смесью веществ постоянного состава с температурой плавления более низкой, чем температура плавления каждого вещества в отдельности. Скорость образования жидкости в такой системе зависит не только от природы компонентов, но и от поверхности их соприкосновения, температуры окружающей среды и механического воздействия, а также от количественного соотношения компонентов в смеси порошкообразных лекарственных средств. Явления отсыревания и расплавления порошков часто сопутствуют друг другу, причем отсыревание предшествует расплавлению.

Нежелательные адсорбционные процессы чаще всего наблюдаются при изготовлении порошков, микстур и взвесей (суспензий). Адсорбентами являются высокодисперсные вещества, не растворимые и не всасывающиеся в жел.-киш. тракте (активированный уголь, гидрат окиси алюминия, белая глина и т. п.). Адсорбция значительно понижает терапевтическую эффективность лекарственных средств (алкалоидов, гликозидов и др.) при одновременном назначении их с веществами-адсорбентами.

Так наз. хим. несовместимость лекарственных средств может быть результатом нерациональных прописей, чаще всего она является результатом неправильно составленных жидких лекарственных форм, т. к. в жидкой среде создаются наиболее благоприятные условия для протекания хим. реакций. Степень хим. изменений и внешние их проявления в жидких лекарствах различны. Чаще всего наблюдается образование нерастворимых или плохо растворимых осадков. Может меняться цвет р-ров, микстур, капель; могут изменяться и органолептические свойства лекарств (их вкус, запах).

Нерациональные в хим. отношении сочетания лекарственных средств можно классифицировать по типу хим. реакции (напр., окислительно-восстановительные реакции, реакции обменного разложения, нейтрализации, гидролитические реакции и т. п.) или, что более удобно в практическом отношении, по визуальным признакам: образование осадка (может быть результатом нескольких хим. процессов), изменение цвета лекарства, выделение газообразных веществ; в особую группу выделяют изменения, протекающие без видимых проявлений.

Причины образования осадков могут быть разными. В осадок могут выпадать различные вещества, в т. ч. ядовитые и сильнодействующие. Иногда осадки содержат 2—3 вещества и хим. изменения не ограничиваются только образованием осадка: хим. реакции продолжаются и в нем. Наиболее частое явление в фармацевтической практике — образование осадка в жидких лекарственных формах, в состав к-рых входят алкалоиды и другие азотистые основания. Алкалоиды в хим. отношении являются слабыми основаниями и поэтому из своих солей могут быть вытеснены более сильными основаниями. Большая часть солей алкалоидов легко растворима в воде. Однако вытесненные из своих солей алкалоиды-основания выпадают в осадок. Исключение составляют кодеин, термопсин, пилокарпин и нек-рые другие. Алкалоиды пуриновой группы не выпадают в осадок под влиянием щелочей, но осаждаются в кислой среде. Щелочное воздействие на алкалоиды часто влечет за собой деструкцию их молекул. Основания алкалоидов могут выпадать в осадок не только под влиянием более сильных оснований, вытесняющих их из солей, но также в случае их разложения и в результате реакций нейтрализации, изменяющих величину pH среды.

В щелочной среде соли слабых органических азотистых оснований ведут себя аналогично солям алкалоидов; в частности, несовместимы с щелочно-действующими веществами такие синтетические заменители морфина, как лидол, промедол, тифен и др. Несовместимы со щелочными ингредиентами и местные анестетики (новокаин, дикаин, совкаин). Осадки солей алкалоидов и азотистых оснований образуются в тех случаях, когда в результате реакции обменного разложения получаются трудно растворимые соли (сульфаты, бензоаты, салицилаты) и соли нек-рых органических к-т, содержащихся в растительных экстрактах (напр., соли глицирризиновой к-ты из корня солодки). В результате взаимодействия алкалоидов с галогенами и их соединениями также выпадают осадки. Соединение йода с йодистым калием способно осаждать алкалоиды в виде полийодидов, а соединение йодида ртути с йодидом калия осаждает алкалоиды в виде йодидмерку-риатов. Йодид калия со многими алкалоидами и азотистыми основаниями образует осадки в виде гидройодидов. Бромиды в меньшей степени, чем йодиды, являются причиной образования осадков — труднорастворимых бромисто-водородных солей алкалоидов. С дубильными веществами алкалоиды и азотистые основания образуют не растворимые в воде танаты алкалоидов.

Осадки могут образовываться при сочетании сердечных гликозидов с ионами тяжелых металлов, дубильными веществами, солями алкалоидов и галогенами. Чаще всего причиной выпадения сердечных гликозидов в осадок является их взаимодействие с дубильными веществами. Сердечные гликозиды весьма чувствительны к действию к-т, щелочей и окислителей. Наблюдающаяся при этом частичная или полная их инактивация иногда сопровождается образованием ядовитых осадков.

Осадки также могут выпадать в лекарственных формах, содержащих антибиотики. Р-Лактамное кольцо молекулы пенициллина легко подвергается гидролизу под влиянием к-т, щелочей, а также нек-рых спиртов, ионов тяжелых металлов и ферментов. О происходящей при этом деструкции молекулы антибиотика можно судить по образованию осадка. Тетрациклин образует нерастворимые или труднорастворимые комплексы с катионами поливалентных металлов, борной к-той, солями фосфорной к-ты, оксикарбоновых к-т и пр. Однако деструкция молекул антибиотиков чаще происходит без видимых внешних изменений р-ров.

Лекарственные формы, содержащие в качестве компонентов производные барбитуровой к-ты и сульфаниламидные препараты, также могут образовывать осадки. Водорастворимые производные барбитуровой к-ты не совместимы с к-тами, солями щелочно-земельных металлов, солями органических оснований и нек-рыми другими веществами. К-ты, взаимодействуя с натриевыми солями барбитуровой к-ты (барбитал-натрий, этаминал-натрий и др.) и сульфаниламидов (норсульфазол-натрий, сульфацил-натрий, этазол-натрий и др.), образуют производные, растворимость к-рых в воде ниже, чем у соответствующих натриевых солей. При сочетании в одной лекарственной форме натриевых солей барбитуровой к-ты и солей щелочно-земельных металлов образуются малорастворимые или нерастворимые осадки. При взаимодействии натриевых солей барбитуровой к-ты и сульфаниламидов с солями алкалоидов и азотистых оснований происходят обменные реакции, продукты к-рых выпадают в осадок.

Р-ры соединений тяжелых металлов (серебра, свинца, ртути, цинка и др.) могут образовывать осадки с алкалоидами и азотистыми основаниями, дубильными веществами, солями щелочно-земельных металлов, соединениями галогенов, ферментами, сердечными гликозидами, натриевыми солями барбитуровой к-ты и сульфаниламидов и т. д. Наконец, осадки могут выпадать при обменных реакциях между р-рами солей самих тяжелых металлов. Часто соли щелочно-земельных металлов (кальция, магния) в жидких лекарственных формах могут взаимодействовать с гидрокарбонатом натрия и другими соединениями щелочных металлов, в т. ч. с бензоатами и салицилатами, с образованием осадка.

Изменение окраски лекарства может быть вызвано разными причинами. Часто это происходит в результате окислительно-восстановительных процессов. Так, смеси резорцина с соединениями щелочных металлов (напр., натрия гидрокарбонатом и др.) быстро приобретают бурую окраску. Очень нестойки сочетания, в состав к-рых входит апомор-фин и компоненты жидкой лекарственной формы, имеющие щелочную реакцию. Образующиеся при этом продукты окисления выпавшего в осадок основания имеют зеленый цвет. Причиной изменения цвета может быть и реакция нейтрализации. Напр., в результате сочетания ягодных сиропов, имеющих, как правило, кислую реакцию, со щелочами происходит изменение красивой окраски сиропа в неопределенногрязный цвет.

Иногда в результате взаимодействия нек-рых компонентов лекарственных форм через разные промежутки времени после их приготовления наблюдают изменение запаха лекарства, выделение газообразных веществ. Так происходит при соединении р-ра перекиси водорода со щелочными агентами (напр., с натрия тетраборатом), фенолами (резорцином), соединениями непредельного ряда, напр, содержащимися в ланолине. При действии сильных щелочей из солей аммония выделяется аммиак. Хлоралгидрат в щелочной среде может разлагаться, что обнаруживается по запаху хлороформа.

Хим. несовместимость, не имеющая видимых внешних проявлений, наиболее трудна для распознавания, поскольку взаимодействия между компонентами лекарственной формы визуально наблюдать нельзя. О таких сочетаниях приходится судить лишь по отсутствию или снижению ожидаемого терапевтического эффекта. Типичным примером глубоких хим. изменений, протекающих без внешних признаков, могут служить хим. изменения при сочетании пенициллина с нек-рыми лекарственными средствами (гидрохлоридом адреналина, этиловым спиртом, р-ром перекиси водорода и др.). Антимикробная активность стрептомицина и тетрациклина снижается при окислении этих антибиотиков и при их взаимодействии со щелочами. Без видимых изменений происходит разложение и инактивация сердечных гликозидов, препаратов, содержащих аскорбиновую и никотиновую к-ты, рибофлавин и другие витамины. Активность нек-рых ферментных препаратов резко уменьшается при их сочетании с лекарственными средствами, изменяющими величину pH смеси. Так, активность пепсина уменьшается в присутствии щелочных агентов, а панкреатина — в присутствии к-т.

К несовместимым сочетаниям иногда неправильно относят прописи, к-рые только на первый взгляд кажутся нерациональными. В действительности после анализа такой прописи может быть найдено технол. решение ее приготовления. Наряду с этим в практической работе встречаются также прописи, при выполнении к-рых могут возникать те или иные затруднения. Однако все они вполне выполнимы, если при изготовлении лекарства применять правильную технологию. В ряде случаев прописи с несовместимыми сочетаниями фармацевт может исправить в момент поступления рецепта в аптеку, связавшись по телефону с врачом; напр., компоненты лекарственной формы, обусловливающие несовместимость, могут быть отпущены порознь, ингредиентами. В нек-рых случаях допустима замена одного ингредиента другим, близким по свойствам (напр., кодеина фосфата на основание кодеина), или может быть допущен перевод одного соединения в другое без нарушения активности (напр., перевод аскорбиновой к-ты в ее натриевую соль путем нейтрализации среды гидрокарбонатом натрия) и т. д. Однако все эти изменения должны быть согласованы с лечащим врачом.

См. также Побочные действия лекарственных средств.

Библиография: Купчинскас Ю. К., Василяускас Б. И. иКемпин-скас В. В. Побочное действие лекарств, М., 1972; Максимович Я. Б. Прописывание, несовместимость и побочное действие лекарственных средств, Киев, 1979; Муравьев И. А., Козь-мин В. Д. и Кудрин А. Н. Несовместимость лекарственных веществ, М., 1978; Побочное действие лекарственных средств, под ред. А. С. Лопатина, М., 1976; Соловьев В. Н., Ф и р с о в А. А. и Филов В. А. Фармакокинетика, М., 1980; А 1 b a n e s e J. A. a. Bond Th. Drug interactions, N. Y., 1978; Clinical pharmacology, basic principles in therapeutics, ed. by K. L. Melmon a. H. F. Morrelli, N. Y., 1978; M a r- t i n E. W. Drug interactions index 1978— 1979, Philadelphia, 1978.

В. В. Кемпинскас, И. А. Муравьев.