НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ СОВРЕМЕННОЙ ГЕМАТОЛОГИИ

По вопросам, близким к освещаемой теме, в БМЭ опубликованы статьи Анемия, Железодефицитная анемия, Кроветворение, Лейкозы и др.

В последнее время накопилась значительная информация о результатах исследований в различных областях экспериментальной и клинической гематологии.

Прежде всего представляется целесообразным остановиться на стволовой кроветворной клетке — клетке-пред-шественнице всех ростков кроветворения, поскольку в основе патогенеза большинства болезней системы крови лежит поражение именно родоначальных клеточных элементов гемопоэза.

Большое значение для совершенствования диагностики болезней крови имеют новые методы изучения функционального состояния кроветворных органов и других систем, влияющих на процессы кроветворения. Сведения о наиболее перспективных из них также нашли отражение в настоящей статье.

До сих пор ряд вопросов этиологии, эпидемиологии и классификации гемобластозов — опухолей, исходящих из кроветворных клеток, и в частности лейкозов, остается неясным. В настоящей статье предпринята попытка суммировать данные последних публикаций, касающихся перечисленных проблем. В разделе о так наз. прелей-кемии рассматриваются вопросы, представляющие интерес для практической врачебной деятельности, особенно в плане современного понимания механизма развития патологического процесса, правильной постановки диагноза и, следовательно, назначения адекватного лечения. В статье кратко приведены также новые данные о наиболее распространенной форме малокровия — железо дефицитных анемиях.

Бурное развитие учения о наследственных болезнях системы крови, и среди них о гемоглобинопатиях, открытие новых эндемических очагов этих заболеваний на территории нашей страны, необходимость разработки мер профилактики их распространения послужили основанием для освещения указанных вопросов.

Авторы остановились на новом направлении в гематологии, касающемся практически любой отрасли клинической медицины,— учении о гематогенных тромбофилиях.

Новое в учении о стволовой кроветворной клетке

Кроветворная система включает совокупность популяций разнообразных клеток, большинство из к-рых выполняет узкоспециализированные функции и имеет ограниченный жизненный цикл. Стабильность клеточного состава этой системы строго регулируется продукцией зрелых клеток. Темп новообразования последних исключительно высок. Напр., только за одни сутки в организме взрослого человека продуцируется (и соответственно погибает) ок. 200 млрд. эритроцитов. Для объяснения такого интенсивного процесса уже давно сформировалось представление о существовании в организме так наз. стволовой кроветворной клетки, к-рая, возникнув в раннем эмбриогенезе, само-

поддерживается в течение всей жизни организма и дает дифференцированное потомство по всем или нек-рым направлениям гемопоэза.

Самоподдержание — способность клетки в результате деления произвести две идентичные ей дочерние клетки, обладающие всеми свойствами исходной. Число делений самоподдерживающейся клетки не должно ограничиваться какой-либо конечной величиной, и, следовательно, она способна к бесконечному самовоспроизведению, т. е. является так наз. бессмертной клеткой.

Иными словами, стволовая кроветворная клетка— это клетка, обладающая по меньшей мере двумя свойствами: способностью к самоподдержанию и способностью к дифференцировке в одном или нескольких направлениях гемопоэза.

Методом клонирования кроветворных клеток было доказано, что этими свойствами формально обладает так наз. колониеобразующая единица в селезенке (КОЕс) — клетка, к-рая дает колонии кроветворных клеток в селезенке мышей, подвергшихся воздействию ионизирующего излучения при введении им донорских костномозговых клеток, а также клеток эмбриональной печени и крови. Действительно КОЕс образует колонию из зрелых клеток крови, т. е. она способна к дифференцировке. С другой стороны, в составе колонии обнаруживаются и клетки, к-рые при введении следующим облученным мышам вновь дают колонии в селезенке, т. е. самоподдерживаются. Т. о., стало ясно, что клетки, образующие колонии в селезенке, отвечают обоим основным требованиям, предъявляемым к стволовым клеткам, и, следовательно, являются стволовыми кроветворными клетками. В течение последних 20 лет между КОЕс и стволовой кроветворной клеткой практически ставился знак равенства и подавляющая часть знаний относительно стволовой кроветворной клетки получена в результате изучения КОЕс. Так, с помощью различных методов (метод хромосомных маркеров; метод определения изоферментов глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы у гетерозиготных по этому гену женщин; метод культивирования клеток в полужидких средах в присутствии специальных стимуляторов, напр., эритропоэтина) удалось доказать существование единой полипотентной стволовой кроветворной клетки, способной дифференцироваться по всем росткам кроветворения.

Принять гипотезу о существовании бессмертных соматических клеток не просто. Как правило, соматические клетки (кроме клеток злокачественных опухолей) имеют ограниченный жизненный *цикл, т. е. смертны. Существование бессмертных клеток представляет опасность для организма, т. к. число таких клеток определяется только регулирующими механизмами, а не запрограммированной терминальной дифференцировкой, и достаточно незначительной поломки систем, обеспечивающих нормальную регуляцию, чтобы клетка оказалась злокачественной. Тем не менее идея о бессмертных ство

ловых кроветворных клетках быстро завоевала всеобщее признание. Между тем для единственной категории стволовых кроветворных клеток, к-рые удается выявить экспериментально, т. е. для КОЕс, самоподдержание определено чисто формально: клетки донорского костного мозга, введенные мышам, подвергшимся воздействию ионизирующего излучения, способны образовывать колонию кроветворных клеток в их селезенке. В составе этой колонии содержатся клетки, способные давать при ретрансплантации следующей облученной мыши новую колонию. Следовательно, колониеобразующие клетки в селезенке самоподдерживаются. Однако эти данные недостаточны для утверждения истинной способности КОЕс к самоподдерживанию, так как в подобных исследованиях не устанавливается равноценность КОЕс из колоний и стволовой кроветворной клетки из костного мозга. В дальнейшем при изучении КОЕс во многих модельных системах удалось установить, что КОЕс теряет пролиферативный потенциал. Более того, было показано, что в нормальном организме КОЕс различаются по пролиферативному потенциалу. Так, КОЕс из костного мозга обладают более высоким пролиферативным потенциалом, чем КОЕс из крови. При введении облученным животным одинакового числа КОЕс из костного мозга и КОЕс из крови потомки костномозговых предшественников быстро вытесняют потомков циркулирующих, происходящих из крови.

Из этих данных очевидно, что КОЕс представляет собой гетерогенную клеточную популяцию, в к-рую входят разные по пролиферативному потенциалу клетки. В настоящее время с помощью ряда экспериментов выделено несколько популяций КОЕс — ок. 50% КОЕс не имеют пролиферативного потенциала (являются наиболее дифференцированными клетками), 45—49% — обладают низким пролиферативным потенциалом и менее 5% — высоким. Клетки, составляющие последнюю популяцию, способны образовывать колонии в селезенке, при этом они воспроизводят не самих себя, а клетки со сниженным пролиферативным потенциалом. Поэтому рассматривать их как клетки, способные к самоподдержанию, нельзя. Таким образом, убедительных данных о существовании бессмертных клеток в настоящее время нет.

Однако следует иметь в виду, что экспериментальные методы переноса клеток далеко не физиологичны и заключение может быть ошибочным в связи с поражением родоначальных клеток или из-за чисто случайной потери редких категорий клеток в процессе переноса.

Не противоречивой является гипотеза о том, что родоначальные кроветворные клетки закладываются исключительно в эмбриогенезе в относительно небольшом количестве (порядка сотен тысяч — миллионов). Они по мере необходимости одна за другой вступают в дифференцировку, образуя категорию более дифференцированных кроветворных клеток.

Немаловажное теоретическое и практическое значение имеет изучение антигенов, ассоциированных с опухолевыми клетками, и в частности с лейкозными. Можно надеяться, что исследования в этом направлении углубят представления об онкогенезе и позволят диагностировать опухоли на более ранних этапах их развития.

Для исследования антигенов, экспрессированных на мембраны опухолевых клеток, используются различные методы — радиоиммунный, иммунофлюоресцентный, им-муноферментный и др.

В гематологии для выявления внутриклеточных и поверхностных иммуноглобулинов широко используется иммунофлюоресцентный метод. С помощью специфических флюоресцирующих антисывороток против различных классов иммуноглобулинов или их фрагментов установлено, что лимфоидные клетки экспрессируют иммуноглобулины на своей поверхности, уточнено местонахождение активных антителообразующих клеток.

Иммуноферментный метод имеет ряд преимуществ перед иммунофлюоресцентным. Он позволяет исследовать клетки как в электронном микроскопе, так и в

Представление о наличии заготовленных в эмбриогенезе предшественников, обеспечивающих поддержание кроветворения в течение всей жизни организма, решает ряд спорных вопросов, связанных с гипотезой о бессмертных стволовых кроветворных клетках. Прежде всего снимается вопрос о способности соматических клеток проделывать сотни (у мышей 200—300) митозов, а также вопрос о снижении их пролиферативного потенциала в процессе пассажей или индивидуального развития.

Таким образом, пересмотренная теория о стволовых кроветворных клетках, исключающая их бессмертность, позволяет по-новому рассмотреть многие аспекты гемо-поэза. Больше не существует таких сложных вопросов, как вопрос о выборе стволовыми кроветворными клетками «решения» о дифференцировке или о сохранении само-поддержания. Заготовленные в эмбриогенезе стволовые кроветворные клетки находятся в резерве и мобилизуются к функционированию постепенно, так же как яйцеклетки. Число произведенных одной и той же клеткой потомков зависит от потребностей организма. Стволовые кроветворные клетки в стадии созревания находятся иод строгим регулирующим контролем, механизм к-рого изучен пока не полностью. На ранних этапах созревания, важное значение имеют, по-видимому, локальные факторы, продуцируемые стромальными клетками, т. е. кроветворным микроокружением. Влияние микроокружения осуществляется путем взаимодействия стромальных и кроветворных (в первую очередь стволовых кроветворных) клеток. Такие регуляторные взаимодействия требуют прямых клеточных контактов. Они определяются системой антигенов гистосовместимости, к-рые необходимы для взаимного распознавания кроветворных и стромальных клеток. В результате образуются своеобразные структуры — клеточные островки, представляющие собой группы кроветворных клеток, к-рые лежат в сети отростков ретикулярных клеток, адвентициальных клеток синусов костного мозга. Механизм функционирования таких островков не ясен. Возможно, в нем принимают участие местнодействующие гормоны, происходит непосредственное взаимодействие клеточных поверхностей или образуются трансмембранные переходы. Кроме того, обнаружен ряд гормонов, регулирующих кроветворение. Такие давно изучаемые гормоны, как эритропоэтин, тромбоцитопоэтин, действуют на более зрелые, чем стволовые, кроветворные клетки. В настоящее время открыт новый гормон — так наз. бурстопромоторная активность, к-рый влияет на ранние клетки гемопоэза — стволовые кроветворные клетки, различные популяции КОЕс и наиболее молодые клетки эритропоэтической линии дифференцировки. Пролиферацию стволовых кроветворных клеток бурстопромоторная активность регулирует, по-видимому, в условиях тесного контакта кроветворных и стромальных клеток. Именно такие кроветворные и стромальные кооперации являются необходимым компонентом регулирующего эффекта ростовых факторов, к к-рым, вероятно, относится бурстопромоторная активность.

В настоящее время недостаточно изучен механизм реализации эффектов ростовых факторов, категории клеток, необходимых для регулирующих кроветворных межклеточных коопераций. Дальнейшие исследования в этом направлении позволят расшифровать механизм регуляции пролиферации и дифференцировки стволовых кроветворных клеток. К этой проблеме, по-видимому, имеют прямое отношение механизм поражения и восстановления кроветворения при воздействии ионизирующего излучения, а также механизмы онкогенеза вообще и развития лейкозов в частности.

Перспективные направления в изучении

патогенеза и разработке методов диагностики болезней системы крови

обычных гистологических срезах и мазках крови. Прямой и непрямой иммунофер-ментный метод применяют в гематологии для типирования иммунокомпетентных клеток. Так, с помощью антител, меченных пероксидазой, можно выявить внутриклеточные иммуноглобулины в фиксированных препаратах лимфоидных клеток, типи-ровать субпопуляции опухолевых клеток. В ряде случаев этот метод позволяет судить о степени зрелости опухолевых клеток, облегчает идентификацию острых лейкозов и лимфом.

Результаты параллельного исследования иммунологических и цитохимических маркеров дают возможность идентифицировать популяции и субпопуляции лимфоцитов. Принцип основан на светооптическом анализе цитохимических маркеров в розеткообразующих клетках.

Большой интерес представляют исследования, посвященные изучению дифференцировочных антигенов лимфоидных клеток. В наст, время можно считать доказанным, что созревание клеток сопровождается сменой экспрессированных на их поверхности антигенов. В нашей стране первые экспериментальные исследования в этом направлении были проведены О. Е. Вязовым (1962).

Качественно новый этап в изучении дифференцировочных антигенов лимфоидных клеток можно связать с появлением гибридомной техники, с помощью к-рой могут быть получены моноклональные антитела. Единой международной номенклатуры для обозначения моноклональных антител пока не существует. Американская фирма «Ortho», первой начавшая производить моноклональные антитела для идентификации дифференцировочных антигенов клеток крови человека, предложила называть их ОКТ (по первым трем буквам слов Ortho Klonale T-Lymphocyte). Это название стало наиболее распространенным. С помощью моноклональных антител в достаточной степени изучены Т-лимфоциты разной степени зрелости, выделены многие дифференцировоч-ные антигены Т-лимфоцитов человека.

По способности бластных клеток больных острыми лейкозами реагировать с моноклональными антителами в известной мере можно судить о стадии, на к-рой произошла остановка дифференцировки клетки. Можно надеяться на то, что в будущем всем больным лейкозами будут устанавливать его иммунологический вариант, от которого зависят особенности клинического течения болезни и терапии.

Этиология и эпидемиология гемобластозов

В наст, время метод проточной лазерной цитофлюори-метрии используют не только для исследования популяций и субпопуляций лимфоцитов, но и для анализа клеточного цикла, а также для изучения нуклеиновых кислот. Метод позволяет идентифицировать и выделять необходимые клеточные популяции. Данные, полученные с его помощью, необходимы для классификации различных иммунодефицитных состояний, определения фенотипа клетки, дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных лимфопролиферативных состояний.

В наст, время все большее применение находят моноклональные антитела, позволяющие, в частности, улучшить диагностику различных заболеваний, напр, лейкозов и других гемобластозов. Используя моноклональные антитела, можно также решать немало проблем практической трансфузиологии.

Исследование системы HLA в различных органах и тканях с помощью новых иммунологических тестов дает возможность ответить на ряд трудных вопросов, связанных с трансплантационным иммунитетом.

Изучение функции лимфоцитов различными методами (иммунологическими, цитохимическими, кариологиче-скими и др.) внесло существенный вклад в понимание механизмов развития многих заболеваний системы крови. Так, установлено, что при аутоиммунной гемолитической анемии происходит повышенный захват фагоцитирующими мононуклеарами эритроцитов, нагруженных аутоантителами. Это приводит к сокращению продолжительности жизни эритроцитов, т. е. к развитию анемии. Причины срыва иммунологической толерантности к собственным неизмененным эритроцитарным антигенам не ясны. Тем не менее определенное значение в развитии заболевания придается появлению в организме антител — аутолимфо цитотоксинов, к-рые нарушают функцию регуляторных клеток, в первую очередь Т-супрессоров, в результате чего изменяется равновесие между Т-хелпе-рами и Т-супрессорами в сторону преобладания Т-хел-перов с последующей иммунологической реакцией против собственных неизмененных антигенов эритроцитов.

По характеру развития с аутоиммунной гемолитической анемией сходна апластическая анемия. В крови больных апластической анемией обнаружены клеточные и гуморальные ингибиторы колониеобразования, а также антитела, выявляемые традиционными иммунологическими методами.

Изучение аутоагрессивных механизмов, направленных против стволовой кроветворной клетки или более зрелых предшественников эритроцитов, очевидно, позволит понять патогенез апластической анемии. В будущем патогенетическая терапия этой тяжелой болезни, по-видимому, будет основываться не только на аллогенной трансплантации костного мозга, но также на устранении из кровяного русла больного гуморальных факторов, напр, ингибиторов эритропоэтина, приводящих к аплазии костного мозга.

Гемобластозы, в т. ч. лейкозы, занимают одно из центральных мест в современной клинической гематологии. Их изучение ведется в различных аспектах. Разрабатываются новые и совершенствуются уже имеющиеся методы диагностики и методы исследования патогенеза различных форм лейкозов.

В последние десятилетия в ряде стран ведутся интенсивные исследования, направленные на выяснение причины возникновения гемобластозов у человека, т. к. разработка действенных мер профилактики, методов ранней диагностики и высокоэффективных способов лечения может осуществляться только на основе познания этиологии болезни. Эти исследования тесно смыкаются с изучением эпидемиологии гемобластозов. К возможным этиологическим факторам относят ионизирующее излучение, химические вещества, онкогенные вирусы. Доказательствами лейкозогенного действия ионизирующего излучения являются: существенное возрастание частоты заболеваний лейкозами у жителей Хиросимы и Нагасаки после атомной бомбардировки, развитие гемобластозов после проведения лучевой терапии в больших дозах, возникновение гемобластозов у детей, подвергавшихся во внутриутробном периоде воздействию ионизирующего излучения в связи с рентгенологическим обследованием матери во время беременности. Увеличение в 2—4 раза риска возникновения лейкозов отмечено среди лиц нек-рых профессий, связанных с длительным воздействием на организм бензола, летучих органических растворителей. Роль ионизирующего излучения и химических веществ в возникновении лейкозов объясняют мутагенным действием этих факторов на кроветворные клетки.

В наст, время усилия ученых сосредоточены на поисках онкогенных вирусов, вызывающих гемобластозы у человека. Стимулом для проведения работы в этом направлении явились успехи, достигнутые в изучении вирусной этиологии лейкозов и лимфом млекопитающих. Так, в 60—70-х гг. 20 в. доказано вирусное происхождение лейкозов и лимфом у кошек, крупного рогатого скота, нескольких видов отряда приматов (гиббоны, павианы, гамадрилы, бурые макаки, шимпанзе). Благодаря использованию методов молекулярной биологии, всесто-

ронне охарактеризованы свойства этих вирусов, изучены пути их передачи. Существенный вклад в разработку данной проблемы внесли советские ученые. Эти исследования открывают новые перспективы ранней диагностики и предупреждения гемобластозов. Так, в животноводстве уже находят практическое применение иммунологические методы обнаружения вируса лейкоза крупного рогатого скота, что создает возможность оздоровления стада путем удаления инфицированных животных.

Получены доказательства тесной связи с вирусами двух эндемичных форм гемобластозов человека — лимфомы Беркитта и Т-клеточной лейкемии взрослых. Лимфома Беркитта, как и назофарингеальный рак, тесно связана с вирусом Эпстайна — Барр, к-рый относится к герпес-вирусам и является возбудителем инфекционного мононуклеоза. Об этом свидетельствуют наличие в опухолевых клетках при лимфоме Беркитта множественных копий генома вируса Эпстайна — Барр, его способность трансформировать лимфоциты in vitro, закономерное выявление у больных высокого титра антител к антигену вируса Эпстайна — Барр и повышенные титры антител в доклиническом периоде. В районах, эндемичных по лимфоме Беркитта (Экваториальная Африка), большая часть детей инфицирована вирусом Эпстайна — Барр.

Т-клеточная лейкемия взрослых выделена как самостоятельная форма гемобластоза в 1976 г., она распространена среди населения Южной Японии (о-ва Кюсю, Сикоку), о-вов Карибского моря, выявлены также случаи заболевания в Нигерии. При этом заболевании лейкоз-ные клетки имеют перекрученные полиморфные ядра, часто отмечаются спленомегалия и гепатомегалия, поражение кожи, лейкемизация (появление в крови лей-козных клеток). Лечение не дает эффекта. В результате исследования культуральных линий, полученных из Т-лимфоцитов больных Т-клеточной лейкемией взрослых и из Т-лимфоцитов людей, страдающих грибовидным микозом, открыт ретровирус типа С, обозначенный как вирус Т-клеточной лейкемии человека (Human T-cell leukemia virus — HTLV-I), к-рый по своим свойствам отличается от всех известных ретровирусов животных. Методом молекулярной гибридизации установлена интеграция провирусного генома HTLV-I в хромосомную ДНК опухолевых клеток. В сыворотке крови 90—100% больных Т-клеточной лейкемией взрослых и 20—47% их родственников обнаружены антитела к структурному белку Р24 HTLV-I.

Установлено, что HTLV-I может передаваться половым путем, трансплацентарно, а также при переливании крови. В эндемичных районах до 10—20% взрослых инфицированы этим вирусом. На основании полученных данных HTLV-I рассматривается как этиологический фактор Т-клеточной лейкемии взрослых. Этот вирус не связан с другими формами лейкозов и лимфом человека. Показано, что вирусный геном, интегрированный в лимфоцитах японских обезьян Масаса fuscata, весьма сходен с HTLV-I. Выделение HTLV-I открывает пути для определения инфицирования людей данным вирусом. Планируется также отбор и удаление из банков крови образцов крови, содержащей HTLV-I. Высказывается предположение об этиологической роли вируса Эпстайна — Барр в возникновении лимфогранулематоза. Это предположение основывается на закономерном выявлении у больных лимфогранулематозом высокого титра антител к антигену данного вируса и на увеличении в 3 раза риска развития лимфогранулематоза у лиц, перенесших инфекционный мононуклеоз.

С целью доказательства инфекционной природы и кон-тагиозности гемобластозов изучают тенденцию лейкозов (гл. обр. лейкозов у детей и лимфогранулематоза) к образованию эндемических очагов. Однако описания отдельных очагов, охватывающих небольшую территорию (поселок, небольшой район), на к-рой за относительно короткое время наблюдалось несколько случаев заболевания, не позволяют судить о закономерности данного явления.

При статистическом анализе пространственно-временных соотношений случаев заболевания различными формами гемобластозов на больших территориях за продолжительное время получены неоднозначные результаты. Наряду с негативными данными, в ряде исследований, в т. ч. проведенных в Советском Союзе, обнаружены статистически значимые «скопления» гемобластозов, характеризующихся близкими территориально-временными параметрами. Короткий временной интервал между случаями заболевания (не более 2 лет), редкость контактов и родства между заболевшими свидетельствуют о том, что способ передачи заболевания и генетические факторы не играют роли в образовании эндемических очагов. Высказывается предположение, что образование эндемических очагов связано с локальным лейкозогенным действием экзогенных факторов. При эпидемиологических и вирусологических исследованиях не выявлено связи между гемобластозами человека и лейкозами домашних животных (крупного рогатого скота, кошек) с установленной вирусной этиологией, а также не получено доказательств инфицирования людей вирусом лейкоза крупного рогатого скота и вирусом лейкоза кошек.

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что риск возникновения лейкозов и лимфом зависит от воздействия факторов окружающей среды и состояния самого организма. Так, наиболее высокая заболеваемость наблюдается среди городских жителей, особенно проживающих в индустриальных центрах (повышенный риск заболевания отмечается среди лиц нек-рых профессий), заметно возрастает она у пожилых и старых людей.

Среди эндогенных факторов наиболее очевидно значение иммунного статуса, о чем свидетельствует заметное увеличение риска заболевания злокачественными лим-фохмами и лимфолейкозами при врожденных и приобретенных иммунодефицитных состояниях, существенное повышение заболеваемости у лиц пожилого и старческого возраста. Четко выраженные различия в частоте заболевания мужчин и женщин, особенности возрастного распределения нек-рых форм гемобластозов, сходные в разных странах и среди различных национальностей, указывают на определенную роль гормонального профиля в формировании повышенной чувствительности к заболеванию.

Установлены значительные различия в заболеваемости лимфоидными формами гемобластозов, особенно хроническим лимфолейкозом, среди разных национальноэтнических групп. Эта форма гемобластоза является наиболее частой у коренных жителей стран Европы и Северной Америки, она редко встречается у японцев, китайцев, а в СССР — среди узбеков и киргизов.

В многочисленных исследованиях не получено убедительных свидетельств наследственной предрасположенности к заболеванию лейкозами и лимфомами. Исключением являются редкие наблюдения так наз. семейных лейкозов, когда заболевает несколько членов семьи в одном-двух поколениях. Более отчетливо выявляется значение генетических факторов в возникновении гемобластозов при врожденных хромосомных аномалиях и ряде наследственных синдромов.

Развитие гемобластозов, как и других злокачественных новообразований, не определяется каким-либо одним фактором, а является следствием сложного взаимодействия внешних и внутренних факторов. В связи с этим, по общему мнению, задачей дальнейших исследований является выяснение с помощью многофакторного анализа групп факторов, обусловливающих высокий риск возникновения нек-рых форм лейкозов и лимфом. Конечная цель этих исследований — выявление и взятие под диспансерное наблюдение контингентов населения с

повышенным риском возникновения гемобластозов, разработка эффективных мероприятий по снижению частоты гемобластозов, иными словами, обеспечение профилактики, ранней диагностики и лечения этих тяжелых заболеваний.

Прелейкемия и миелодиспласти-ческие синдромы

В 60—80-е гг. 20 в. возрос интерес исследователей к проблеме так наз. прелейкемии. На начальном этапе ее изучения стало очевидно, что клинической картине острого лейкоза могут предшествовать разнообразные нарушения кроветворения. Наиболее часто они проявляются в виде гемодепрессий, к-рые у ряда больных напоминают апластическую анемию, иммунные цитопении, парциальную красноклеточную аплазию костного мозга, сидеробластную анемию, пароксизмальную ночную гемоглобинурию, аутоиммунную гемолитическую анемию, синдром Фанкони и др. Это создает большие трудности в диагностике истинного патологического процесса, и диагноз прелейкемии, как правило, устанавливается ретроспективно. У небольшой части больных нарушения кроветворения проявляются такими признаками, как лейкоцитоз без отклонений в гемограмме, лейкоцитоз с моноцитозом (т. е. симптомами хронической миеломоноцитарной лейкемии) и крайне редко как тромбоцитоз. Позднее было показано, что при большинстве перечисленных нарушений кроветворения наиболее постоянными признаками являются рефрактерная сидеронемическая анемия, разнообразные качественные нарушения в клетках гемопоэза и иммуно-дефицитное состояние (повышенная чувствительность к инфекционным болезням); в части случаев отмечались немотивированная лихорадка, а также умеренные лимф-аденопатия и (или) гепато- и спленомегалия.

В дальнейшем по мере накопления фактов было обнаружено, что при таких состояниях трансформация кроветворения может произойти как по типу острого лейкоза, так и хронического, напр, миелолейкоза (с отрицательной дли положительной Rh-хромосомой), а также по типу лимфомы (пролимфоцитарной лимфомы, зрелоклеточной лимфомы, лимфосаркомы). Для обозначения подобных нарушений кроветворения было предложено несколько терминов, напр, «дисгемопоэз», «идиопатиче-ская гемопоэтическая дисплазия», «прелейкемия», «миело диспластические синдромы». Множество терминов создает семантическую путаницу и указывает на то, что многие проблемы еще не решены. Прежде всего это касается отсутствия четких критериев дифференцирования лейкозного процесса с нелейкозным в фазе гемодепрессии или других нарушений кроветворения неясной этиологии, а также с нозологически очерченными заболеваниями, предшествующими клин, картине лейкоза.

В 1963 г. Рейнгольд (Y. Reinghold) с сотр. предложил среди разнообразных нарушений кроветворения выделить особую форму лейкоза, к-рую назвал «дремлющим лейкозом». Эта форма наблюдается у лиц пожилого возраста. Она характеризуется медленным прогрессированием, рефрактерной анемией, небольшой бласт-емией и бластозом костного мозга (содержание бластных клеток в костном мозге не более 20%), иногда протекает со спленомегалией; продолжительность заболевания обычно ок. 3 лет. Ю. И. JIopue с сотр. в 1974 г. назвал эту форму малопроцентным острым лейкозом.

В последующем термины «дремлющий лейкоз» и «прелейкемия» стали понимать по-разному. Так, в 1976 г. группа специалистов из Франции, Америки и Великобритании (так наз. FAB-группа) предложила отличать часто встречающийся тип острого лейкоза, характеризующийся быстрым течением, высоким содержанием бластных клеток в костном мозге и крови, требующий немедленного лечения, от реже наблюдаемой формы болезни, к-рая проявляется более медленным течением, непостоянной незначительной бластемией и бластозом костного мозга и сопровождается, как правило, рефрак-

терной анемией. Последняя форма может развиться у лиц любого возраста, но обычно наблюдается у людей старше 50 лет. Она, по сути, соответствует «дремлющему лейкозу». По предложению FAB-группы, данная форма болезни была названа рефрактерной анемией с избытком бластных клеток и отнесена к прелейкемии.

В настоящее время попытки классифицировать прелейкемии и миелодиспластические синдромы не увенчались успехом, хотя в исследованиях использовались как культуральные, так и кариологические методы. Тем не менее установлено, что миелодиспластические синдромы характеризуются дисплазией, т. е. наличием качественных изменений в клетках всех линий гемопоэза, к-рые могут проявляться различными нарушениями, напр, изменением активности ферментов, синтеза гемоглобинов (чаще увеличением синтеза HbF), поломками хромосом, снижением или увеличением способности клеток-предшественниц к колониеобразованию в агаровых культурах, отклонениями в антигенной структуре клеток. Однако перечисленные изменения неспецифичны. Самыми надежными и постоянно выявляемыми признаками качественных изменений в клетках крови следует считать изменение формы ядра, кариорексис, пик-ноз, фрагментацию, вакуолизацию, гиперсегментацию либо гипосегментацию ядра, аномалии Пельгера, базо-филию, вакуолизацию, изменение формы цитоплазмы, избыточное содержание или отсутствие в ней гранул, повышенное содержание железа, признаки мега лоб ласт-ного кроветворения, а также появление патологических взаимосвязей между клетками и др. Увеличение числа морфологически дефектных клеток и определение соотношения числа ядерных и цитоплазматических дефектов оказалось значимым в дифференциации миелодиспласти-ческих синдромов и прелейкемии. Так, было обнаружено, что при лейкозах, в отличие от болезней неопухолевой природы, количество ядерных аномалий в клетках гра-нулоцитопоэза достоверно преобладает над числом цитоплазматических отклонений.

В настоящее время появилась возможность суммировать и систематизировать имеющиеся данные. Так, установлено, что миело диспластический синдром может сопровождать любой патологический процесс, при этом выраженность миело дисплазии колеблется в широких пределах. Поэтому термин «миелодиспластический синдром» не следует использовать для обозначения самостоятельного заболевания. В понятие «миелодиспластический синдром» должны входить дисгемопоэз или гемопоэтическая дисплазия. Последние два термина можно считать синонимами, они касаются лишь характеристик клеток гемопоэза, к-рые, как правило, являются дефектными и гибнут интрамедуллярно. Миелодиспластический синдром, по-видимому, должен включать и другие признаки: изменение размеров и функции селезенки, печени, лимфатических узлов, нарушения иммунитета и др.

Миелодиспластический синдром, гл. обр. гемопоэтическая дисплазия, часто сопутствует и нередко значительно выражен при коллагенозах (особенно при системной красной волчанке), хронических гепатитах, истинных опухолях, хронических инфекционных болезнях, протекающих с признаками гемодепрессии. Это нужно учитывать при дифференциальной диагностике прелейкемии. Миелодиспластический синдром является обязательным компонентом всех форм гемобластозов, иногда составляя основное звено в генезе отдельных признаков заболевания, напр, дизэритропоэза при лейкозах, дис-гранулоцитопоэза при гранулоцитопении.

В наст, время выявлены критерии, позволяющие выделить прелейкемию из числа миелодиспластических синдромов и диагностировать ее у большинства больных перспективно. К основным критериям относятся рефрактерная сидеронемическая анемия, гранулоцито-пения и (или) тромбоцитопения, сдвиг влево в лейкоцитарной формуле, наличие 1—9% бластных клеток в лей-

коконцентрате, уменьшение количества миелокариоци-тов с периодическим увеличением числа бластов (в пределах 2—30%) в пунктате костного мозга, наличие в лейкоконцентрате и пунктате костного мозга морфологически дефектных клеток миелоидного и (или) эритроид-ного рядов (более 30% от их общего числа), преобладание числа ядерных аномалий над цитоплазматическими, увеличение количества ШИК-положительных эритроид-ных клеток, признаки мегалобластного кроветворения, редкие скопления бластных клеток на фоне очаговой гипоплазии костного мозга (в материале, полученном при трепанобиопсии), увеличение числа моноцитов в крови и костном мозге, преходящий аутоиммунный гемолиз или гемолиз, характерный для пароксизмальной ночной гемоглобинурии, повышенное содержание сидеро-бластов в костном мозге. К дополнительным критериям относят изменение антигенной структуры эритроцитов, хромосомные аномалии, нарушение колониеобразования в культуральных средах, изменение цитоархитектоники гемопоэтических островков костного мозга. Значение перечисленных критериев неодинаковое. Наибольшую диагностическую ценность имеет обнаружение постоянной или транзиторной бластемии, бластоза костного мозга (даже незначительных), а также выявление большого количества морфологически дефектных клеток гемопоэза. При наличии лимфаденопатии и (или) умеренном увеличении размеров печени и селезенки установление диагноза прелейкемии облегчается.

В течении прелейкемии условно можно выделить две фазы: первую фазу, характеризующуюся различными нарушениями кроветворения, чаще по типу гемодепрес-сий, и вторую (фазу лейкемии), когда происходит трансформация перечисленных нарушений кроветворения в ту или иную форму гемобластоза. Длительность первой фазы варьирует от нескольких месяцев до 20 лет и более. В этой фазе показана симптоматическая терапия; у нек-рых больных удается добиться длительной ремиссии с помощью спленэктомии. Длительность второй фазы, если речь идет об острых лейкозах, обычно не превышает 1 года, а если она протекает по типу хронического миелолейкоза или лимфопролиферативной формы гемобластоза —3—5 лет. Лечение цитостатиками в этой фазе болезни обычно не оказывает эффекта. Имеются единичные сообщения о наступлении ремиссии после трансплантации костного мозга и лечения цитостатиками в малых дозах.

Примерно у 10—20% больных диагноз прелейкемии можно поставить лишь при динамическом наблюдении. Это свидетельствует о том, что требуются дальнейшие изыскания, гл. обр. разработка новых методов, позволяющих с большой достоверностью диагностировать болезнь на ранних стадиях ее становления. Термин «пре-лейкемия» нельзя считать удачным, но за неимением другого пока приходится им пользоваться. Пре лейкемия — сформировавшийся процесс, а если учесть его клинический полиморфизм, то можно предположить, что он представляет собой группу заболеваний. Исходя из имеющихся сведений, можно ориентировочно определить прелейкемии как группу олигобластных лейкозов, протекающих в большинстве случаев в первой фазе с депрессией кроветворения и выраженной гемопоэтической дисплазией, а во второй фазе — с бластной метаплазией костного мозга, резистентной к лечению цитостатиками. «Дремлющий лейкоз», по-видимому, также можно отнести к группе пре лейкемий, однако его следует рассматривать как самостоятельный вариант (или форму), поскольку его признаки достаточно четко очерчены.

Новые данные о желез о дефицитных анемиях

Железодефицитная анемия распространена не только в развивающихся, но и экономически развитых странах. Эпидемиологические исследования показали, что ее частота среди других форм анемий в различных странах достигает 75%.

Широкая распространенность дефицита железа в крови у женщин детородного возраста в целом и беременных в частности, среди детей раннего возраста, в препубертатном и пубертатном периодах, среди лиц пожилого возраста, а также у кадровых доноров крови позволила рассматривать перечисленные контингенты как наиболее уязвимые в отношении развития железодефицитной анемии, т. е. как группы риска. Иногда железодефицитная анемия может наблюдаться у спортсменов в период усиленных тренировок, причем существует прямая зависимость глубины анемии от интенсивности физической нагрузки. Причина малокровия в этих случаях не вполне ясна. Определенную роль в его происхождении, вероятно, играют дефицит железа и внутримышечный гемолиз. Латентная анемия нередко наблюдается у лиц, длительно подвергающихся воздействию акрилатов. Показано, что после продолжительных космических полетов у космонавтов снижаются концентрация гемоглобина, число эритроцитов и ретикулоцитов, что рассматривают как «адаптационный эритроцитогхени-ческий синдром невесомости». В последующем эти показатели постепенно восстанавливаются. Описана анемия и установлены основные механизмы ее развития у больных с приобретенными пороками сердца, к-рым проводилась операция на сердце в условиях искусственного кровообращения. В раннем послеоперационном периоде анемия обусловлена кровопотерей и аппаратным гемолизом. В более поздние сроки она имеет сложный механизм, включая иммунные факторы.

Современная классификация железодефицитной анемии, предложенная Ю. Г. Митеревым и П. М. Альпери-ным (1983) включает следующие формы этого заболевания: 1) хроническая постгеморрагическая железодефицитная анемия (в результате маточных, геморроидальных и других кровотечений); 2) нутритивная (алиментарная) железо дефицитная анемия; 3) железодефицитная анемия при повышенном расходе железа (в период беременности и лактации, в период роста и созревания); 4) железодефицитная анемия при недостаточном исходном уровне железа; 5) железодефицитная анемия при резорбционной недостаточности железа (постгастрорезек-ционная, агастральная, анэнтеральная и энтерогенная); 6) железодефицитная анемия при перераспределительном дефиците железа в результате инфекционных, воспалительных и опухолевых процессов); 7) железодефицитная анемия при нарушении транспорта железа (гипотранс-ферринемия и атрансферринемия).

В развитии железодефицитной анемии можно выделить две стадии: первую, когда отмечается дефицит железа в организме и отсутствуют клинические проявления, и вторую, характеризующуюся развернутой клинической картиной. По степени тяжести различают легкую (содержание гемоглобина от 110 до 90 г/л), средней тяжести (содержание гемоглобина от 90 до 70 г!л) и тяжелую (содержание гемоглобина ниже 70 г/л) железодефицитные анемии.

В наст, время раскрыты нек-рые звенья патогенеза железодефицитной анемии. Так, уточнена роль функционального состояния эндокринных органов и их центральной регуляции. У детей с железодефицитной анемией изменены показатели клеточного и гуморального иммунитета (снижены число Т-лимфоцитов, пролиферативная активность лимфоцитов в реакции бласттрансфор-мации, а также активность фагоцитоза).

Ранняя диагностика железодефицитной анемии может быть осуществлена только путем установления содержания железа в организме. Наряду с определением сидеро-цитов и сидеробластов костного мозга и десфераловой пробой используют радиоиммунный метод определения содержания ферритина в сыворотке крови. В норме у мужчин его содержание составляет 108 + 35 мкг/л, у женщин — 69,4±14 мкг/л. Показано, что содержание ферритина в сыворотке крови, равное 1 мкг/л, соответст

из

вует в норме 10 мг депонированного железа. Дифференциальную диагностику между железодефицитной анемией и другими состояниями, не вызванными снижением запасов железа в организме, проводят в зависимости от содержания ферритина в сыворотке крови. Определение содержания ферритина также имеет важное значение для оценки эффективности и продолжительности терапии препаратами железа, для уточнения характера анемии при хронических воспалительных процессах и опухолях.

В лабораторной диагностике железодефицитной анемии большое значение отводится иммунопреципитацион-ному методу количественного определения трансферри-на — белка, осуществляющего транспорт железа в организме. В норме концентрация трансферрина составляет 2,6±0,3 г!л, при железодефицитной анемии она повышается.

Современные методы лечения железодефицитной анемии предусматривают проведение терапии препаратами железа курсами с целью купирования анемии, восполнения запасов железа и профилактики рецидива анемии. В большинстве случаев адекватная, длительная (до 4 мес. и более) терапия препаратами железа является эффективной, а систематическая противорецидивная терапия, осуществляемая в амбулаторных условиях, позволяет предотвратить обострение заболевания. В современных условиях при лечении железодефицитной анемии гемотрансфузии производят лишь по жизненным показаниям (анемическая кома и прекома). Чаще всего переливают эритроцитную массу, т. к. при этом реже, чем при переливании цельной крови, возникают анафилактические реакции. Медикаментозная первичная профилактика (прием препаратов железа) железодефицитной анемии осуществляется прежде всего среди лиц, входящих в группы риска.

Новое в учении о гемоглобинопатиях

ния гемоглобина. Исследование этой группы болезней идет очень быстрыми темпами, и к наст, времени уже накоплен большой объем сведений как о наследственных формах гемоглобинопатий, так и о приобретенных, сопровождающих другие заболевания. Изучен механизм развития отдельных симптомов гемоглобинопатий, расширены возможности дифференциальной диагностики.

Гемоглобинопатии являются самыми распространенными наследственными заболеваниями человека. По данным ВОЗ (1983), в мире не менее 240 млн. человек, проживающих гл. обр. в районах так наз. малярийного пояса (побережье Средиземного и Черного морей, Ближний и Средний Восток, Африка, Индия, Юго-Восточная Азия), являются гетерозиготами по гемоглобинопатиям. Вследствие миграции населения гемоглобинопатии появились в Америке, Австралии, а в наст, время — во многих странах Европы. Среди гемоглобинопатий различают структурные (качественные) и количественные (так наз. талассемии). Из структурных гемоглобинопатий большое практическое значение имеют гемоглобинопатии, обусловленные такими аномальными гемоглобинами, как гемоглобин S, С, D, Е, О, Arab и Lepore, из количественных — талассемии, особенно гомозиготные формы Р-талассемий (анемии Кули). Этими заболеваниями страдает более 120 тыс. детей в указанных выше регионах земного шара.

Завершена специальная программа по изучению распространенности и гетерогенности гемоглобинопатий в Закавказье, ряде республик Средней Азии, Дагестане, Молдавии, Башкирии и Якутии. При этом было обследовано более 40 тыс. человек — практически здоровых людей из популяций риска, т. е. жителей районов, где в первой половине 20 в. была распространена малярия,

гл. обр. ее тропическая форма. Применялись клиникогематологические и биохимические методы, при необходимости проводились семейно-генетические исследования.

Обнаружена значительная распространенность и гетерогенность гемоглобинопатий в Закавказье, Дагестане, нек-рых республиках Средней Азии и в других районах страны. Был выявлен и впервые идентифицирован ряд широко распространенных вариантов гемоглобинопатий (HbS, НЬС, HbD, Punjab и др.), а также несколько форм талассемии. В нек-рых семьях, проживающих в Табасаранском районе Дагестанской АССР, обнаружен неизвестный ранее аномальный гемоглобин — НЬ Дагестан; в семье, проживающей в Московской области,— НЬ Можайск, главными чертами которого являются нестабильность, утрата гема и повышенное сродство к кислороду.

В нашей стране наиболее частой и распространенной формой гемоглобинопатии является талассемия, главным образом р-талассемия. По ориентировочным подсчетам имеется ок. 4 тыс. лиц, являющихся гомозиготами по этой форме гемоглобинопатии и св. 2 млн.— гетерозиготами. Р-Талассемии в среднем с частотой

3—4% встречаются в Азербайджане, Грузии, Узбекистане, Таджикистане и ок. 1 % — в Армении, Молдавии, Башкирии и Туркмении. В нек-рых районах Азербайджана и Грузии частота ее достигает 8—10% и выше.

Наибольшее число больных наследственными анемиями (как гемоглобинопатиями, так и энзимопатиями эритроцитов) выявлено в Азербайджане. В этой республике помимо талассемии имеется носительство ряда аномальных гемоглобинов. Так, частота носите льства аномального гемоглобина S не превышает 3%, а остальные аномальные гемоглобины встречаются спорадически. По данным Д. Г. Газиева с сотр. (1983), частота гетерозиготного носительства а-талассемии в нек-рых районах Азербайджана (по данным содержания гемоглобина Bart’s в пуповинной крови новорожденных) варьирует в пределах 5—14%. У жителей Азербайджана встречаются также разнообразные сочетания талассемий, аномальных структурных вариантов гемоглобина и дефицита эритроцитарных ферментов (глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназы, глютатионпероксидазы и др.). При этом Р+-талассемия преобладает над р°-талассемией (соотношение 3:1). Отмечено носительство аномальных гемоглобинов D, Punjab и Е с частотой соответственно до 0,5 и 1%. В Средней Азии описаны двойные гетерозиготные состояния по гемоглобинам E, D и Р-талассемии, а также простые гетерозиготные состояния по бр~талассемии и гену наследственного персистирования фетального гемоглобина. На распространение гемоглобинопатий в Закавказском и Среднеазиатском регионах влияют расовые и этнические факторы, частота браков между кровными родственниками, миграция населения. Гетерозиготное носительство талассемии чаще встречается в местностях, ранее бывших эндемичными по тропической малярии.

В настоящее время интенсивно изучаются молекулярные основы талассемий. При а-талассемиях, в т. ч. при Н-гемоглобинопатии, общим дефектом является делеция a-гена (или нескольких a-генов). Встречаются также формы, обусловленные мутациями концевого кодона (Hb Constant Spring и ряд аномальных гемоглобинов). Делециями соответствующих генов обусловлены р- и бр-талассемии и различные варианты наследственного персистирования фетального гемоглобина. Специфические молекулярные дефекты имеются, как правило, при различных формах р-талассемии, встречающихся в разных популяциях. Эти дефекты приводят в конечном счете к недостатку или аномалии образования Р-мРНК и к дефициту в различной степени или полному отсутствию Р-глобиновой цепи.

Талассемия поддается лечению. Обычно в возрасте от 6 месяцев до 2 лет начинают проводить трансфузиониую терапию. Применяют размороженные криоконсервиро-ванные или отмытые эритроциты, обедненную лейкоцитами эритроцитную массу, при этом постоянно поддерживают концентрацию гемоглобина в крови ребенка на уровне 100—120 г/л. При развитии гиперспленизма необходима своевременная силенэктомия, к-рую обычно проводят в возрасте 5 лет и старше. С целью предупреждения аллоиммунизации до начала трансфузпонной терапии проводят типирование всех больных по обычным антигенам Rh, Kell, Kidd, Duffy, в дальнейшем индивидуально подбирают совместимую кровь для трансфузии. Для устранения негемолитических посттрансфу-зионных реакций эритроцитную массу фильтруют через специальные фильтры; осуществляют тщательный скрининг доноров на наличие маркеров вируса гепатита В и наблюдают за реципиентами, одновременно определяя Hbs/Ag. Трансфузии проводят в амбулаторных условиях («клиника одного дня»), причем на каждого больного заводят трансфузионный паспорт, в к-рый вносят сведения о ежегодных дозах введенной эритроцитной массы, результатах серологического типирования, посттранс-фузионных реакциях, серологических маркерах гепатита В, содержании железа и ферритина в сыворотке крови, содержании гемоглобина до и после трансфузий и другие показатели.

Тактика трансфузионного лечения зависит от формы заболевания, возраста, пола, физического развития больного, степени перегрузки организма железом, реакции на проводимую терапию. Трансфузии эритроцитной массы производят один раз в 3—4 нед. из расчета 10— 20 мл на 1 кг веса. Больным, перенесшим спленэктомию, переливают в год примерно в 1V2—2 раза меньше эритроцитной массы, чем больным, к-рым спленэктомии не производилась.

Медикаментозную терапию осуществляют деферокса-мином (десфералом), к-рый вводят в суточной дозе 20—40 м на 1 кг веса длительно в течение 8 час. подкожно с помощью специального насоса. При отсутствии специального насоса препарат можно вводить внутривенно медленно, одновременно с переливаемой эритроцитной массой в дозе 2—3 г на 400 мл крови. Представляются перспективными трансплантация костного мозга, стимуляция компенсаторных механизмов (синтез -у-це-пей и др.).

С целью предупреждения рождения детей с гемоглобинопатиями во многих странах применяют различные методы пренатальной диагностики. Эти методы оказались наиболее эффективными в случаях гомозиготной Р-талассемии. Материал для исследования получают путем амниоцентеза под контролем ультразвукового сканирования плода (на 18—20-й неделе беременности) или путем биопсии трофобласта (ворсинок хориона) с помощью специального катетера, вводимого в полость матки (на 8—12-й неделе беременности). Как правило, предварительно обследуют родителей для выявления у них гетерозиготного носительства (З-талаесемического гена и проведения рестрикционного анализа ДНК. В полученном материале — амниотических клетках и фетальных ретикулоцитах изучают синтез р- и 7-цепей глобина с помощью включения в них радиоактивного лейцина. О наличии у плода гомозиготной р-талассемии свидетельствует отсутствие или резкое снижение синтеза P-цепей глобина.

Важную роль в профилактике талассемии у лиц, являющихся гетерозиготами, играют медико-генетическое консультирование и санитарно-просветительная работа, в частности направленная на снижение частоты браков между кровными родственниками. В современных условиях талассемия может быть предупреждена на популяционном уровне методом пренатальной диагностики.

Гематогенные

тромбофилии

К гематогенным тромбофилиям относят заболевания и синдромы, характеризующиеся склонностью к рецидивирующим тромбозам и эмболиям, в происхождении к-рых ведущая роль принадлежит изменениям свойств крови. Гематогенные тромбофилии подразделяют на наследственные (генетически обусловленные) и вторичные (симптоматические). По основному патогенетическому механизму выделяют формы, обусловленные изменениями количества и качества клеток крови и сдвигами гемато-критного числа (группа А); формы, связанные с нарушениями функции плазменных ферментных систем (свертывающей, фибринолитической, калликреин-кининовой), участвующих в реализации гемостаза (группа Б); формы, обусловленные диспротеинемиями и парапротеине-миями, особенно протекающие с синдромом повышенной вязкости плазмы (группа В); формы со сложными нарушениями в разных звеньях системы гемостаза (группа Г). В связи с тесным взаимодействием сосудистой стенки, особенно эндотелия, с тромбоцитами, с факторами свертывающей системы крови и фибринолиза ряд форм гематогенных тромбофилий трудно отграничить от тромбо-филий сосудистого генеза. К таким разновидностям тромбофилии относятся тромботическая тромбоцитопениче-ская пурпура, формы, связанные с недостаточной продукцией в эндотелии простациклина и других ингибиторов агрегации тромбоцитов, а также эндотелиальных активаторов фибринолиза, либо с избыточной продукцией в нем фактора Виллебранда.

К группе А гематогенных тромбофилий относятся по-лицитемия и эритроцитозы. При этих видах патологии склонность к тромбозам тем больше, чем выше в крови содержание гемоглобина и эритроцитов, гематокритное число и вязкость крови, а также выраженность сопутствующей тромбоцитемии, достигающей при трехростковой форме полицитемии и других мнелопролифератив-ных заболеваниях 2 ООО ООО и более тромбоцитов в 1 мкл крови. К этой же группе относятся первичная (идиопа-тическая) тромбоцитемия и симптоматические гипертром-боцитозы (в т. ч. связанные со спленэктомией). Склонность к плеторе с содержанием в крови гемоглобина и эритроцитов на уровне верхней границы нормы или несколько выше, увеличением гематокритного числа, замедлением РОЭ (менее 5 ммIчас) при наличии других факторов тромбогенного риска (ожирение, гиперхоле-стеринемия, скрытая недостаточность кровообращения, малоподвижный образ жизни, курение и др.) повышает угрозу тромбообразования как спонтанного, так и развивающегося после операций, травм, родов и т. д. Аналогичную угрозу создают сгущения крови, обусловленные шоком, большой потерей жидкости (обильные поносы и др.)> нарушением общей и капиллярной гемо-ди люции.

К группе А относят также гематогенные тромбофилии, обусловленные наследственными и приобретенными гемолитическими анемиями, особенно теми из них, при к-рых гемолиз сочетается с блокадой микроциркуляции, повышением периферического сопротивления в сосудах малого калибра. Из этой группы заболеваний наиболее выражена склонность к тромбозам при серповидно-клеточной анемии, но нередки тромботические осложнения и при других формах, напр, при пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

Высокая спонтанная агрегация тромбоцитов, сопровождающаяся множественным тромбозом сосудов, наблюдается у ряда больных как наследственный дефект (иногда в сочетании с гиперлипидемиями Пв и IV типов) либо возникает вторично, в т. ч. в результате воздействия лекарственных средств (синтетических прогести-нов, высокомолекулярных фракций гепарина и др.). Множественный тромбоз мелких артерий и артериол вследствие нарушения взаимодействия сосудистых и плазменных активаторов и ингибиторов агрегации тром-

боцитов типичен для тромботической тромбоцитопениче-ской пурпуры.

Среди группы Б гематогенных тромбофилий наиболее часты формы, связанные с дефицитом или молекулярными аномалиями основного физиологического антикоагулянта и плазменного кофактора гепарина — антитромбина III. Частота и условия возникновения тромбозов при этих формах зависят от степени снижения активности антитромбина III. По мнению 3. С. Баркагана (1983), целесообразно различать тяжелые формы, при к-рых содержание антитромбина III в плазме составляет менее 40% (при особо тяжелых гомозиготных формах — менее 5%), пограничные формы (содержание антитромбина III — в пределах 45—65%) и потенциальные формы (содержание антитромбина III — в пределах 65—80%). При тяжелой форме множественные венозные тромбозы, тромбоэмболии легочных артерий (самая частая причина гибели больных), тромбозы и инфаркты в органах возникают в молодом (до 25—30 лет), а иногда и в детском возрасте; при пограничной форме спонтанные тромбозы более редки, хотя и не менее опасны, но закономерно возникают при дополнительных провоцирующих условиях и воздействиях (травма, операции, беременность и роды, прием противозачаточных гормональных препаратов и др.). Для этой формы характерно также возникновение тромбоза вен при любых внутривенных манипуляциях (непереносимость внутривенных инъекций). При потенциальной форме спонтанные тромбозы крайне редки, но легко возникают при воздействии перечисленных выше провоцирующих факторов, а также при постельном режиме, иммобилизации конечности, при больших физических нагрузках и стрессовых ситуациях. Наследственные формы дефицита антитромбина III подразделяются на несколько типов: классическую форму, для к-рой характерно угнетение синтеза антитромбина III (тип I); формы, при к-рых нарушается активность и гепа-рин-кофакторные свойства на фоне нормального содержания антигена антитромбина III в плазме крови и др. В целом тяжелый генетически обусловленный дефицит антитромбина III регистрируется в одном случае на 2000—5000 семей.

Физиологический дефицит антитромбина III, уравновешиваемый дефицитом ряда других факторов свертывания крови и не ведущий, как правило, к тромбозам, наблюдается у новорожденных в первую неделю постнатального периода.

Вторичные формы снижения активности и (или) гепа-рин-кофакторных свойств антитромбина III наблюдаются вследствие нарушения его синтеза при острых дистрофиях печени, реже при циррозах печени, вследствие интенсивного потребления на инактивацию факторов свертывания крови при остром диссеминированном внут-рисосудистом свертывании крови и массивных тромбозах, в результате активации и ускорения метаболизма — при лечении гепарином (с чем связывают так наз. рикошетные тромбозы), потери антитромбина III вместе с другими белками — при большой протеинурии (нефротический синдром), энтеропатиях. Умеренное, но значимое при исходно пониженном уровне уменьшение содержания антитромбина III и повышение его гепаринорези-стентности наблюдаются при токсикозах беременных, в послеоперационном периоде, при приеме синтетических гормональных противозачаточных препаратов (часто сочетается с гиперагрегацией тромбоцитов), а также при болезни Бехчета; характеризуется выраженной склонностью к тромбозам.

Гематогенная тромбофилия характерна и для наследственного дефицита белка С, синтезируемого в гепатоцитах К-витаминозависимого ингибитора V и VIII факторов свертывания крови.

Недостаточность и молекулярная патология ряда факторов свертывания крови протекает, несмотря на выраженную гипокоагуляцию, с явной склонностью к тромбозам. К этой группе гематогенных тромбофилий относится ряд наследственных аномалий фибриногена («Осло», «Париж II и III», «Балтимор», «Валенсия», «Хайфа», «Копенгаген» и др.). При этих заболеваниях множественные тромбозы сочетаются с удлинением времени свертывания, нарушениями полимеризации фибрин-мономеров, иногда с замедлением лизиса фибрина плаз-мином. Сочетание гематогенных тромбофилий с гипокоагуляцией зарегистрировано также при дефиците XII фактора свертывания крови, плазменного прекалликреина и высокомолекулярного кининогена. Поскольку эти факторы являются активаторами как свертывания крови, так и фибринолиза, тромбогенность при их дефиците связывается с последним нарушением. Появление в крови иммунных ингибиторов перечисленных факторов также обусловливает склонность к тромбозам.

Депрессия, или ингибиция, как внешнего (эндотелиального), так и внутреннего (фактор XI 1а — калликреин-зависимого) фибринолиза создает высокую тромбогенную опасность. Эти нарушения легко распознаются по резкому ослаблению активации эуглобулинового лизиса в ответ на сжатие сосудов манжетой (компрессионная ман-жеточная проба Ойвина и Чекалиной) и при добавлении к эуглобулиновой фракции плазмы каолина (контактная активация).

Гематогенные тромбофилии могут быть обусловлены также парапротеинемиями (миеломная болезнь, болезнь Вальденстрема и др.), иммунными комплексами, крио-глобулинемией, повышенной вязкостью крови, а также гиперфибриногенемией.

Следует помнить, что тромбогенная опасность создается рядом лекарственных средств, в т. ч. большими дозами гепарина (истощение антитромбина III) и активаторов фибринолиза — стрептокиназы, урокиназы (истощение плазминогена). При вторичных (симптоматических) гематогенных тромбофилиях, в т. ч. и лекарственных, нередки сочетания сдвигов в разных звеньях системы гемостаза. Так, противозачаточные гормональные препараты существенно повышают агрегационную функцию тромбоцитов, снижают активность антитромбина III, ослабляют фибринолиз. Аналогичные сдвиги наблюдаются при злокачественных новообразованиях, осложняющихся тромбозами (синдром Труссо), и нек-рых других патологических состояниях.

Гематогенная тромбофилия должна быть заподозрена во всех случаях развития множественных и рецидивирующих тромбозов, возникших в молодом возрасте при отсутствии заболеваний кровеносных сосудов, с к-рыми можно было бы связать эту патологию. При наследственных формах часто выявляется тромбофилический семейный анамнез, у родственников больных обнаруживаются такие же нарушения гемостаза, как и у пробанда. Симптоматические формы гематогенной тромбофилии наблюдаются у больных с указанными выше заболеваниями и синдромами. Лабораторное исследование гематологических параметров и показателей гемостаза позволяет подтвердить диагноз и определить форму гематогенной тромбофилии у больного. Аналогичному обследованию подлежат кровные родственники больного.

Учение о гематогенных тромбофилиях внесло существенные изменения в методику и тактику лечения тромбозов. Стала очевидной необходимость воздействия на реологические свойства крови методами управляемой гемо-дилюции, цитафереза и плазмафереза (удаление избытка эритроцитов, парапротеинов, фибриногена, фибронекти-на), введением реополиглюкина и трентала. Обоснована трансфузионная терапия свежезамороженной плазмой с целью замещения антитромбина III, белка С, компонентов фибринолитической системы и физиологических ингибиторов агрегации тромбоцитов. Показана эффективность сочетанного применения таких трансфузий с гепарином и активаторами фибринолиза, целесообразность

создания и применения комплексных препаратов гепарина и концентрата антитромбина III, стрептокиназы или урокиназы и концентрата плазминогена. Установлена целесообразность лечения нек-рых особо тяжелых тромбофилий (тромботической тромбоцитопенической пурпуры и др.) заменными трансфузиями плазмы, позволившими резко снизить летальность больных. Показана возможность стимуляции синтеза активатора плазминогена в эндотелии сосудов длительным применением анаболических стероидных гормонов и антидиабетического препарата фенформина, усиления освобождения этого активатора препаратами никотиновой кислоты и дозированной компрессией вен верхних конечностей. Все это позволило существенно повысить эффективность лечения и профилактики как гематогенных тромбофилий, так и других видов тромбозов.

Изучение гематогенных тромбофилий сыграло важную роль в уточнении факторов риска, что имеет большое значение при проведении диспансеризации.

Библиогр.: Новое в учении о стволовой кроветворной клетке — Чертков И. JI. и Гуревич О. А. Стволовая кроветворная клетка и ее микроокружение, М., 1984, библиогр.; Чертков И. Л. и Ф р и д е н ш т е й н А. Я. Клеточные основы кроветворения, М., 1977, библиогр.; Metcalf D. Hemopoietic colonies, В. — N. Y., 1977.

Перспективные направления в изучении патогенеза и разработке методов диагностики болезней системы крови — Абелев Г. И. Иммунодиагностика опухолей, Вестн. АМН СССР, № 12, с. 61, 1982; Вязов О. Е. Иммунология эмбриогенеза, М., 1962; Глузман Д. Ф., Сидоренко С. П. и Надгор-н а я В. А. Цитохимия и иммуноцитология злокачественных лимфопролиферативных заболеваний, Киев, 1982; П л а к с и-н а Е. А. Принципы иммуноферментного анализа, в кн.: Унификация лабораторных методов исследования, под ред. В. В. Меньшикова, с. 52, М., 1980; X е й х о у Ф. Г. Д ж. и К в а г л и-н о Д. Гематологическая цитохимия, пер. с англ., М., 1983; Ш п а к о в а А. П. и др. Иммунологическая характеристика аутолимфоцитотоксинов пр<и аутоиммунной гемолитической анемии, Пробл. гематол. и перелив, крови, т. 26, № 10, с. 17, 1981; Gordon М. J. Circulating inhibitors of granulopoiesis in patients with aplastic anaemia, Brit. J. Haemat., v. 39, p. 491, 1978; К a-g a n W. A. a. o. Aplastic anaemia: presence in human bone marrow of cells that suppress myelopoiesis, Proc. nat. Acad. Sci. (Wash.), v. 73, p. 2890, 1976; Кб hier G. a. Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting anti-body of predefined specificity, Nature (Lond.), v. 256, p. 495, 1975; L o v e t t E. J., a. o. Application of flow cytometry to diagnostic pathology, Lab. Invest., v. 50, p. 115, 1984.

Этиология и эпидемиология гемобластозов — Вирус лейкоза крупного рогатого скота, под ред. Р. А. Кукайн и Л. И. Нагаевой, Рига, 1982, библиогр.; Заболеваемость лейкозами и лимфома-ми населения СССР, под ред. М. П. Хохловой и др., М., 1977; Киселев Ф. Л. Онкогены ретровирусов и опухоли человека, Эксперим. онкол., т. 5, № 6, с. 3, 1983; Л а п и н Б. А. и др. Ге-мобластозы приматов и роль вирусов в их возникновении, М.,

1979, библиогр.; Лебедев В.Н. Статистика и некоторые вопросы эпидемиологии злокачественных новообразований лимфатической и кроветворной ткани, Вопр. онкол., т. 30, № 4, с. 82, 1984;

О с е ч и н с к и й И. В. и др. Изучение признаков предрасположенности детей к заболеванию острым лейкозом, Сов. мед., № 9, с. 40, 1975; Проблемы экспериментальной онкологии и лейкозов человека и животных, под ред. Л.М. Шабада и В. П. Шишкова, М., 1979; Хохлова М. П. и др. Характеристика заболеваемости гемобластозами на различных территориях Советского Союза, Пробл. гематол. и перелив, крови, т. 23, № 1, с. 3, 1978; Эпидемиология рака в СССР и США, под ред. H. Н. Блохина и М. А. Шнейдермана, М., 1979; Bernard J. Causes des leucemies et cancers, Rev. med. Suisse rom., t. 102, p. 95, 1982; Gallo R.C. a.o. Human T-cell leukemia-lymphoma virus (HTLV) is in T but not В lymphocytes from a patient with cutaneous T-cell lymphoma, Proc. nat. Acad. Sci. (Wash.), v. 79, p. 5680, 1982; Waterson A. P. Human cancers and human viruses, Brit. med. J., v. 284, p. 446, 1982; Yoshida M.

Human leukemia virus associated with adult T-cell leukemia, Gann, v. 74, p. 777, 1983.

Прелейкемия и миелодиспластические синдромы — А ф а н а-сьевБ. В. и др. Клонирование кроветворных клеток больных с различными формами гемопоэтических дисплазий в агаре (клинико-культуральные сопоставления), Тер. арх., т. 54, № 8, с. 97, 1982; Дворецкий Л. И. К вопросу о так называемых предлей-козах, Пробл. гематол. и перелив, крови, т. 23, № 8, с. 41, 1978; Зедгенидзе А. Г., Абдушелишвили Р. Г. и Д ж а-н а ш и я М. Д. Цитогенетическое изучение гипопластических и рефрактерных анемий и некоторые аспекты их лейкозной трансформации, Тезисы докл. 1-го Всесоюз. съезда гематол. и трансфузиол., с. 103, М., 1979; Клетки — предшественники кроветворной ткани, под ред. О. К. Гаврилова, с. 74, М., 1977; К о з и-нец Г. И. и Быкова И. А. Эффективный и неэффективный эритропоэз и его клиническое значение, Сов. мед., № 11, с. 76, 1980; Предлейкозные состояния и некоторые вопросы эпидемиоло

гии лейкозов, под ред. Р. Г. Абдушелишвили и др., Тбилиси, 1982; Соловей Д. Я. и др. Значение изменений гранулоцитопооза в ранней диагностике острого лейкоза, в кн.: Актуальн. вопр. диагностики и лечения заболеваний системы крови, под ред.

Н. С. Петрова, с. 67, Л., 1976; Файнштейн Ф. Э. и Турбин а Н. С. Клиника предлейкоза, Тезисы 18-го Всесоюз. съезда тер., с. 495, М., 1981; Файнштейн Ф. Э., Токарев Ю. Н. и Турбина Н.С. Предлейкоз и миелодиспластические синдромы, Гематол. и трансфузиол., т. 29, № 10, с. 3, 1984; Ф а й н-штейн Ф.Э. и др. Гипопластическая анемия — предстадия лейкоза? Пробл. гематол. и перелив, крови, т. 19, № 12, с. 3, 1974; Bacigalupo А. а. о. Generation of CFU-C/suppressor Т cells in vitro: an experimental model for immune-mediated marrow failure, Blood, v. 57, p. 491, 1981; В e n n e t t J. M. a. o. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes, Brit. J. Haemat., v. 51, p. 189, 1982; Economopoulos T. a. o. Myelodysplastic syndrome, Acta haemat., v. 65, p. 97, 1981; G r a 1-

n i с k H. R. a. o. Classification of acute leukemia, Ann. intern. Med., v. 87, p. 740, 1977; Katahira J. a. o. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria terminating in TdT-positive acute leukemia, Amer. J. Hematol., v. 14, p. 79, 1983; Koeffler H. P. a. G о 1-de D. W. Human preleukemia, Ann. intern. Med. v. 93, p. 347, 1980; Kornberg A., GoldfarbA. a. Shalev O. Pseudo-Pelger-H^t anomaly in chronic lymphocytic leukemia, Acta haemat., v. 66, p. 127, 1981; L i d b e с k J. Studies on hemopoietic dysplasia (the preleukemic syndrome), Acta med. scand., v. 206, p. 459, 1980; M o r e b J. a. o. Transient methimazole-induced bone marrow aplasia: in vitro evidence for a humoral mechanism of bone marrow suppression, Acta haemat., v. 69, p. 127, 1983; S h i m a-n о S. a. о. A case of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria terminating in erythroleukemia after 22 years’ observation, Acta haemat., jap., v. 46, p. 30, 1983; S o k a 1 G., M i c h a u x J. L. a. v a n den Berghe H. The karyotype in refractory anaemia and preleukaemia, Clin. Haemat., v. 9, p. 129, 1980; Speck B. a. o. Treatment of severe aplastic anaemia with antilymphocyte globulin or bone-marrow transplantation, Brit. med. J., v. 282, p. 860, 1981; Tricot G., Criel A. a. Verwilghen R. L. Thrombocytopenia as presenting symptom of preleukaemia in 3 patients, Scand. J. Haemat., v. 28, p. 243, 1982.

Новые данные о железодефицитных анемиях — А л ь п е-рин П.М. и Митерев Ю.Г. К вопросу о классификации железодефицитных анемий, Гематол. и трансфузиол., т. 28, Ne 9, с. 11, 1983; В а л о в а Г. М. и др. Некоторые аспекты патогенеза анемии, развивающейся после операций на открытом сердце, Тезисы докл. 1-го Всесоюз. съезда гематол. и трансфузиол., с. 528, М., 1979; Воронина Л. Н., Митерев Ю. Г. и Токарев Ю.Н. Распространенность железо дефицитной анемии в некоторых районах Таджикской ССР, Пробл. гематол. и перелив, крови, т. 24, № 5, с. 8, 1979; Легеньков В. И. и др. Адаптационный эритроцитопенический синдром невесомости, там же, т. 26, № 12, с. 21, 1981; Петров В. Н. и Щерба М. М. Некоторые показатели состава крови и обмена железа у здоровых женщин, Тер. арх., т. 42, № 6, с. 47, 1970; Седов К. Р. и Бутакова Г.Н. Эпидемиология анемий в некоторых районах Восточной Сибири, там же, т. 48, № 6. с. 84, 1976.

Новое в учении о гемоглобинопатиях — Асанов А. Ю. и др. Me дико-генетическое изучение населения Узбекистана, Генетика, т. 14, № 12, с. 2197, 1978; Г а з и е в Д. Г., А б д у л л а е в Г. М. и Токарев Ю.Н. Гемоглобин Bart’s в Азербайджанской популяции, Гематол. и трансфузиол., т. 28, № 11, с. 47, 1983; Г и н-тер Е.К. и Гарькавцева Р. Ф. Распространение и гетерогенность гемоглобинопатий, в кн.: Прогресс в мед. генетике, под ред. Н. П. Бочкова, с. 10, М., 1978; Д и д к о в с к и й Н. А. и д р. Гемоглобин Волга 13 27 (В9) аланин -> аспарагиновая кислота (новый аномальный гемоглобин с выраженной нестабильностью), Пробл. гематол. и перелив, крови, т. 22, № 4, с. 30, 1977; Дидковский Н. А. и др. Новый случай нестабильного гемоглобина Southampton — Casper [В 106] [G 68] лейцин пролин, там же, т. 21, № 6, с. 48, 1976; Л и м б о р с к а я С. А. и др. Молекулярно-генетические исследования гетерогенности В-талассемии, Гематол. и трансфузиол., т. 28, № 6, с. 34, 1983; M е с т и а ш в и л и И. Г. и Н а ц в л и ш в и л и В. М. Гемоглобинопатии в Грузинской ССР, Тезисы докл. 1-го Всесоюз. съезда гематол. и трансфузиол., с. 211, М., 1979; Наследственные анемии и гемоглобинопатии, под ред. Ю. Н. Токарева и др., М., 1983; Токарев Ю.Н. «Количественные» гемоглобинопатии — талассемии, Гематол. и трансфузиол., т. 28, № 5, с. 3, 1983; А 1-t e г В. P. Advances in the prenatal diagnosis of hematologic diseases, Blood, v. 64, p. 329, 1984; Bank A. Globin gene

structure in disorders of hemoglobin, Progr. Hemat., v. 12, p. 25, 1981; Community control of hereditary anaemias, Bull.WidHlth Org., v. 61, p. 63, 1983; I d e 1 s o n L. I. a. o. Haemoglobin Volga, beta 27, (B 9) Ala leads to Asp, a new highly unstable haemoglobin with a suppressed charge, FEBS Letters, v. 58, p. 122, 1975;

Idelson L.I.a.o. Structure and function of haemoglobin Tacoma (beta 30 Argyields Ser) found in a second family, Acta haemat., v. 52, p. 303, 1974; O r k i n S. H. a. N a t h a n D. G. The molecular genetics of thalassemia, Advanc. human Genet., v. 11, p. 235, 1981; T o d d D. Thalassemia, Pathology, v. 16, p. 5, 1984; Tokarev Y. N. a. Spivak V. A. Heterogeneity and distribution of hemoglobinopathies in some parts of the USSR, Hemoglobin, v. 6, p. 653, 1982.

Гематогенные тромбофилии — Актуальные проблемы гемоста-зиологии, под ред. Б. В. Петровского и др., М., 1981, библиогр.; Андреенко Г. В., Полянцева Л. Р. и П о д о р о л ь-с к а я Л. В. Антитромбин Ш и его роль в клинической патологии, Тер. арх., т. 52, № 2, с. 141, 1980; Архипов Б. Ф. Диагностика тромбогенной опасности у больных эритремией, в кн.: Клин, и эксперим. аспекты общей патол., под ред. В. Ю. Куликова, с. 67, Новосибирск, 1980; Б а л у д а В. П., Лаки н К. М. иДеянов И. Тромбофилия и тромбофилическая настороженность, Клин, мед., т. 59, № 5, с. 11, 1981; Баркаган 3. С. Гематогенные тромбофилии, Тер. арх., т. 55, № 8, с. 88, 1983; Баркаган 3. С. и Бишевский К. М. Физиологические антикоагулянты, Современные представления о составе, функции и клиническом значении, Лаборат. дело, № 10, с. 579, 1978; Баркаган З.С.и др. Критические факторы тромбогеннос-ти, их значение для прогнозирования диагностики и патогенетически обоснованной терапии тромбоэмболии, в кн.: Диагностика и лечение тромбоэмболии легочной артерии, под ред. Н. Н. Малиновского и др., с. 17, М., 1980; Гаврилов А. О. Новые принципы противотромботической терапии, Сов. мед., № 5, с. 56, 1983; Лагутина Н. Я. иФедулова Г. А. Антитромбин Ш, Пробл. гематол. и перелив, крови, т. 27, № 3, с. 42, 1982; Л е fi-тов В. А., Регирер С. А. и Шадрина Н. X. Реология

крови, М., 1982, библиогр.; Люсов В. А. и Белоу

сов Ю. Б. Гемостаз и микроциркуляция при сердечно-сосудистых заболеваниях, Тер. арх., т. 52, № 5, с. 5, 1980; Наследственные анемии и гемоглобинопатии, под ред. Ю. Н. Токарева и др. М., 1983, библиогр.; Папаян Л. П. и Литманович К. ю! Тромботические осложнения у больного с ингибитором против фактора контакта, Пробл. гематол. и перелив, крови, т. 21, № 1, с. 56, 1976; ШитиковаА. С. Нарушение гемостаза при тром-боцитемии, Казанск. мед. ш^рн., т. 58, № 6, с. 68, 1977; Сере-

1 к к У., Dvorak J. u. Cepel&kova Н. Hypofibrinolyse und Thrombophilie, Folia haemat. (Lpz.), Bd 111, S. 456, 1984; E s m о n С. T. Protein-C: biochemistry, physiology and clinical implications, Blood, v. 62, p. 1155, 1983; Griffin J. H. a. o. Deficiency of protein С in congenital thrombotic disease, J. clin-Invest., v. 68, p. 1370, 1981; M a г к w a r d t F. Pharmakologi sche Aspekte der Thrombophilie, Folia haemat. (Lpz.), Bd 111’ S. 535, 1984; Vogel G. Thrombophilie als klinisches Problem! ibid., S. 392.

Проф. 3. С. Баркаган, к. м. н. Л. Н. Воронина, чл.-корр. АМН СССР Е. А. 3отиков, к. м. н. С. A. Луговская, проф. Ю. Г. Митерев, проф. В. Т. М о р о з о в а, проф. Ю. H. Т о к а р е в, д. м. н. Н. С. Т у р б и н а, проф. Ф. Э. Файнштейн, проф. М. П. Хохлова, проф. И. Л. Чертков