ДЕКСТРАН

Декстран — представитель группы полисахаридов бактериального происхождения, состоящих из остатков D-глюкозы, соединенных между собой преимущественно альфа-1,6-связями. Препараты Декстрана, входящие в состав кровезаменителей, широко применяются в медицине. Структурная формула участка молекулы декстрана:

Декстран, сшитый поперечными связями эпихлоргидрином,— сефадекс, а также сефадексы, содержащие ионогенные группировки, находят широкое применение для очистки и разделения биологически активных веществ в биологических и медицинских исследованиях (см. Молекулярные сита).

Декстраны, синтезируемые различными микроорганизмами, отличаются по структуре и физ.-хим. свойствам. Окончательная структура Д. и его мол. вес (масса) не установлены. Большинство Д. содержат в точках ветвления молекулы также альфа-1,2-, альфа-1,3-, альфа-1,4-связи; альфа-1,3-связи иногда встречаются и в линейной цепи молекулы.

Бактерии, синтезирующие Декстран, чаще всего относятся к представителям семейства Lactobacillaceae, родов Lactobacillus, Leuconostoc и Streptococcus. Д. синтезируются из сахарозы вне бактериальных клеток при участии выделяемого бактериями в культуральную среду фермента декстрансахаразы (КФ 2.4.1.5.), катализирующего расщепление сахарозы и последующий синтез Д. из остатков глюкозы без образования каких-либо промежуточных продуктов. Точки ветвления в молекуле Д. определяются, по-видимому, тем же ферментом.

Хим. способ синтеза Д. заключается в полимеризации левоглюкозана в присутствии пятифтористого фосфора при —78°. Синтез практического интереса не представляет.

Нативные Д. в воде образуют опалесцирующие коллоидные р-ры с аномальной вязкостью вследствие образования ассоциатов спиральной структуры, стабилизированных как внутри-, так и межмолекулярными водородными связями. Препараты Д. с нарушенной спиральной структурой лучше растворяются в воде. Д. оптически активны, их [a]D колеблется от +199° до + 235°. Р-ры Д. не дают окраски с йодом.

В присутствии к-т при нагревании Д. гидролизуется по глюкозидным связям. Деградация его происходит также при термической обработке, нагревании в диметилсульфоксиде, при воздействии ультразвуком, гамма-лучами.

Для количественного определения Д. в плазме крови, моче и тканях его осаждают в виде медного комплекса, а также используют реакции с антроном, орто-толуидином, резор-цинол-4,6-дисульфоновой к-той. и полный кислотный гидролиз с последующим количественным определением образовавшейся глюкозы (см.).

В 1944 г. шведские ученые Грёнвалль (A. Gronwall) и Ингельманн (В. Ingelmann) впервые получили из частично гидролизованного нативного Д. с мол. весом 80 ООО кровезаменитель противошокового действия, названный «Макродекс». Кровезаменители такого типа производятся теперь в промышленных масштабах (отечественные препараты «Полиглюкин», «Реополиглюкин», препарат США «Декстран аббот», шведские — «Макродекс», «Реомакродекс» и др.). Для клин, применения разрешаются препараты Д., имеющие не менее 90% альфа-1,6-глюкозидных связей. Для их производства используются различные штаммы Leuconostoc mesenteroides; за рубежом — L.m. NRRL В-512 и др., в СССР — L.m. СФ-4, образующий малоразветвленный Д., содержащий 93% альфа-1,6- и 7% связей других типов. Д. играют существенную роль в развитии некоторых видов кариеса зубов (см. Кариес зуба) у животных и человека. Пищевая сахароза является субстратом для синтеза Д. микробами ротовой полости, в основном стрептококками. Образование Д. способствует прилипанию кариогенных бактерий к поверхности зуба и их колонизации. Кроме того, для некоторых из этих бактерий Д. является резервным полисахаридом; продуктами утилизации его этими бактериями являются органические к-ты, разрушающие зубную эмаль. Д., синтезируемые кариогенными бактериями, имеют сильно разветвленную структуру, плохо растворимы в воде и образуют компактные гели. Были сделаны попытки профилактики кариеса путем добавления к воде или пище фермента декстраназы, расщепляющей Д. Однако эти попытки не были удачными. Более перспективными оказались опыты по вакцинации ферментом декстрансахаразой в целях предотвращения синтеза декстрана кариогенными бактериями. Этот вопрос находится в стадии разработки.

Применение декстрана в медицине

Процесс получения клинически используемого Декстрана основан на частичном кислотном гидролизе нативного Д. с последующим фракционированием на высоко- и низкомолекулярные фракции и тщательной очисткой выделенной среднемолекулярной фракции.

Большая часть плазмозамещающих препаратов Д. выделяется с мочой, их остаток откладывается в тканях и некоторых органах (напр., в печени), где расщепляется ферментом кислой альфа-глюкозидазой до глюкозы.

Нативный Д. нельзя вводить внутривенно, т. к. он вызывает тяжелые осложнения (лихорадка, лейкопения и др.). Клин, препараты Д. не оказывают на организм отрицательного действия и полностью лишены токсических и пирогенных свойств.

В медицине наряду с плазмозамещающими р-рами Д. успешно применяется комплекс Д. с железом для лечения железодефицитных анемий у животных и человека. В СССР выпускают препарат «фeрроглюкин», содержащий 50—75 мг железа в 1 мл р-ра.

Отечественный препарат Декстрана «полиглюкин» (Polyglucinum) состоит преимущественно из среднемолекулярных фракций частично гидролизованного Д. в изотоническом р-ре хлорида натрия. Полиглюкин представляет собой бесцветную (слегка желтоватую) жидкость. Средний мол. вес 60 000 ± 10 000, относительная вязкость 2,8—4,0, pH 4,5—6,5. За рубежом выпускаются аналоги полиглюкина — Dextraven, Expandex, Macrodex и др. Полиглюкин является плазмозамещающим противошоковым препаратом. Наличие в нем низкомолекулярных фракций, которые образуют безвредные конъюгаты с различными токсичными веществами в организме, объясняет дезинтоксикационное действие препарата.

Переливание полиглюкина увеличивает объем циркулирующей крови (ОЦК) за счет повышения объема плазмы на величину, равную или даже большую, чем объем введенного р-ра, что объясняется высоким осмотическим давлением препарата, в 2,5 раза превышающим осмотическое давление белков плазмы крови; повышает скорость циркуляции крови и минутный объем сердца; улучшает коронарный кровоток, оказывает нормализующее влияние на гемодинамические показатели. Относительно большой мол. вес, близкий к мол. весу альбуминов (см.), не позволяет полиглюкину проникать через сосудистые мембраны, поэтому при введении в кровяное русло полиглюкин долго в нем циркулирует. До 50% введенного полиглюкина сохраняется в кровеносном русле в течение 12—24 час., поддерживая в течение этого времени достигнутый уровень ОЦК и АД. Полиглюкин нетоксичен. Выделяется частично почками.

Применение полиглюкина показано при острых циркуляторных нарушениях, развивающихся при травматическом, геморрагическом, термическом, операционном, токсическом и септическом шоке. Использование полиглюкина при шоке во многом облегчает задачу оказания неотложной противошоковой терапии еще на догоспитальном этапе — на месте происшествия или при транспортировке пострадавшего.

При выраженных явлениях гиповолемии (см. Олигемия) препарат необходимо вводить струйно и только после подъема АД выше критического уровня допустимо перейти на капельный метод. При крайне тяжелых состояниях (шок IV степени, преагональное состояние) показано Внутриартериальное вливание полиглюкина.

Оптимальная дозировка полиглюкина в каждом конкретном случае различна, но в среднем при шоке I степени требуется 250—500 мл, при шоке II степени — 500—750 мл, шоке III степени — 1000—1500 мл, IV степени — до 2000 мл.

Поскольку травматический шок часто сопровождается массивной кровопотерей, то применение полиглюкина уместно сочетать с переливанием крови или эритроцитарной массы.

С успехом полиглюкин используется при острой кровопотере, когда угроза для жизни больного заключается не столько в значительной потере эритроцитов, сколько в резком снижении ОЦК. Поэтому основная задача врача в этих случаях состоит, в первую очередь, в проведении мероприятий, обеспечивающих быстрое восстановление ОЦК, чего наиболее эффективно можно достичь инфузией полиглюкина. Переливание 1 — 2 л этого препарата позволяет быстро вывести больного из состояния адинамии, нормализовать гемодинамические нарушения, стимулировать окислительные процессы в организме и ликвидировать тяжелые проявления гипоксии.

При продолжающемся кровотечении (желудочно-кишечное, легочное, раневое и т. д.) инфузии полиглюкина (особенно струйные) могут быстро повысить АД и усилить кровотечение. Поэтому использование полиглюкина допустимо только при крайне тяжелом состоянии больного, при снижении АД ниже критического уровня, а тем более при неопределяемом давлении. Переливание полиглюкина в таких случаях не только оправдано, но и жизненно необходимо. По выведении пострадавшего из критического состояния показан переход на переливание крови или эритроцитарной массы и других гемостатических препаратов.

С успехом используется полиглюкин при обменных переливаниях крови, при гемодиализе, особенно когда имеют место выраженные гемодинамические нарушения.

Переливания полиглюкина больные обычно переносят хорошо. В очень редких случаях внутривенные введения первых нескольких миллилитров препарата приводили к появлению чувства стеснения в груди, затруднению дыхания, гиперемии лица с последующим цианозом, тахикардии, снижению АД, появлялись боль в пояснице, озноб. Развитие такого осложнения обусловлено идиосинкразией больного к Д. Для предупреждения этих осложнений при использовании полиглюкина следует провести биол, пробу: после внутривенного введения первых 5 и последующих 10—15 капель препарата сделать перерыв на 2—3 мин. При отсутствии реакций трансфузию полиглюкина можно продолжать. В тех случаях, когда неприятные ощущения в результате трансфузии полиглюкина уже появились, необходимо прекратить переливание препарата и ввести внутривенно 10 мл 10% р-ра хлорида кальция, 20 мл 40% р-ра глюкозы, применить сердечные средства, противогистаминные препараты.

Поскольку полиглюкин, содержащий в своем составе хлорид натрия, может быть противопоказан при ряде патологических состояний, в частности при патологии почек, в этих случаях следует использовать полиглюкин, приготовленный на р-ре глюкозы.

Переливание полиглюкина значительно увеличивает ОЦК и повышает АД, следовательно, от инфузий его следует воздержаться во всех случаях, когда резкое повышение АД нежелательно: при выраженной церебральной гипертензии (при травмах черепа, кровоизлияниях в мозг и пр.), гипертонической болезни, продолжающемся кровотечении (при хорошем уровне АД), при заболеваниях почек (с анурией), сердечной недостаточности.

Возможность длительного хранения полиглюкина (более 5 лет), простота транспортировки и применения значительно повышают ценность этого наиболее эффективного противошокового препарата в клин, практике, особенно в неотложной хирургии.

Форма выпуска: герметически укупоренные стеклянные флаконы по 400 мл. Хранение при температуре от —10° до +20°. Замерзание полиглюкина не служит препятствием к его применению.

Отечественный препарат «реополиглюкин» (Rheopolyglucinum) представляет собой 10% коллоидный р-р частично гидролизованного Декстрана с мол. весом 35 000 ± 5000 в изотоническом р-ре хлорида натрия. По своему составу и лечебному действию он аналогичен шведскому препарату Rheomacrodex. Р-р реополиглюкина — прозрачная бесцветная (или слабо-желтая) жидкость с относительной вязкостью 4,0—5,5 и pH 4,0—6,5. Реополиглюкин уменьшает агрегацию форменных элементов крови (см. Агрегация эритроцитов), способствует переходу жидкости из тканей в кровяное русло, в связи с чем он повышает ОЦК (за счет увеличения объема циркулирующей плазмы и объема циркулирующих эритроцитов) и суспензионную устойчивость крови, уменьшает ее вязкость, ускоряет кровоток, способствует редепонированию крови и нормализации микроциркуляции, оказывает дезинтоксикационное действие. Реополиглюкин обладает выраженным, но менее стойким, чем полиглюкин, противошоковым действием. Положительное воздействие реополиглюкина на гемодинамику и микроциркуляции) обеспечивает его противошоковое и диуретическое действие.

Как препарат, обладающий высоким коллоидно-осмотическим, реологическим, антиагрегационным и антитромботическим действием, реополиглюкин в дозе 400—1500 мл применяется при острых циркуляторных нарушениях, сопровождающихся выраженной гипоксией и гиповолемией (обширные травмы, тяжелые ожоги, массивная кровопотеря, гнойно-септические процессы, интоксикации). При тяжелых интоксикациях инфузии реополиглюкина целесообразно производить в первые 1—2 дня с интервалами в 6—8 часов, 3—4 раза в сутки по 400 мл, а в последующие дни по 400 мл ежедневно (капельно). Трансфузии реополиглюкина особенно ценны в тяжелых случаях шока, осложненных нарушениями микроциркуляции, выраженной гипоксией и ацидозом. Эффективность реологического действия реополиглюкина находится в определенной зависимости от дозы препарата: наиболее оправдана дозировка 10—15 мл на 1 кг веса больного. При хирургических операциях с искусственным кровообращением к переливаемой крови добавляют реополиглюкин из расчета 10—20 мл на 1 кг веса больного. Инфузии реополиглюкина положительно влияют на геморенальные показатели, что обеспечивает повышение диуреза. Использование реополиглюкина с целью гемодилюции (см.) при операциях на открытом сердце, проводимых с экстракорпоральным кровообращением, позволяет снизить число осложнений, связанных с массивными трансфузиями донорской крови, улучшить биореологические свойства крови, снизить гемолиз, повысить диурез. Применение реополиглюкина после окончания искусственного кровообращения способствует выведению избыточной жидкости из организма, нормализации состава крови. Положительно зарекомендовал себя реополиглюкин и при операциях на сердце, проводимых под гипотермией.

Трансфузии реополиглюкина показаны с целью профилактики тромбообразования в раннем послеоперационном периоде после реконструктивных операций на сосудах, при ангиоаортографии, а также при острых и хронических окклюзирующих поражениях сосудов, при острых тромбозах артерий и вен, эндартериите, постфлебитическом синдроме. Чем раньше начато применение реополиглюкина при остром тромбофлебитическом поражении сосудов, тем лучше результат. При хронических окклюзирующих процессах сосудов требуются многократные вливания препарата (8—10 инфузий) в дозе 10 мл на 1 кг веса больного.

Противопоказания к переливанию реополиглюкина: тяжелая сердечно-легочная недостаточность, органическая патология почек, протекающая с олигурией, а тем более с анурией; тромбоцитопения. Следует избегать массивных и быстрых переливаний реополиглюкина при дегидратации организма.

Форма выпуска: герметически укупоренные флаконы по 400 мл. Хранят при температуре 10—40°.

Полиглюкин и реополиглюкин устойчивы и выдерживают стерилизацию при 120° в течение 30 мин.

См. также Плазмозамещающие растворы.

Библиография: Козинер В. Б. и Федоров Н. А. Механизм действия полиглюкина, М., 1974, библиогр.; Кровезаменители, под ред. А. Н. Филатова, с. 56, Л., 1975; Покровский Г. А. Трансфузионная терапия травматического шока, М., 1973; Преображенская М. Е. Декстраны и декстраназы, в кн.: Успехи биол, хим., под ред. Б. Н. Степаненко, т. 16, с. 214, М., 1975, библиогр.; Atik M. Dextran 40 and dextran 70, Arch. Surg., v. 94, p. 664, 1967; Dextrans, ed. by J. R. Derrick a. M. Mason Guest, Springfield, 1971; Sidebotham R. L. Dextrans, Advanc. Carbohyd. Chem., v. 30, p. 371, 1974, bibliogr.; Thomas J. M. a. Silva J. R. Dextran 40 in the treatment of peripherial vascular diseases, Arch. Surg., v. 106, p. 138, 1973.

Г. Я. Розенберг, A. А. Хачатурьян, А. Б. Лившиц; Д. М. Гроздов (фарм.).