АУТОАНТИТЕЛА

АУТОАНТИТЕЛА — иммунные глобулины, направленные на собственные клетки и ткани организма.

Фундаментальный закон иммунологии состоит в том, что организм может образовывать антитела против чужеродных веществ различной природы, но, как правило, не отвечает иммунологической реакцией на компоненты собственных нормально функционирующих клеток и тканей организма, отличая «свое» от «чужого». Однако известен ряд болезней, вызываемых аутоантителами или сопровождающихся их появлением в сыворотке крови (см. Аутоаллергические болезни).

По своим физическим-химическим свойствам аутоантитела тождественны антителам (см.).

Различают три вида аутоантител: полные аутоантитела, реагирующие с соответствующими антигенными структурами клеток или тканевыми экстрактами (антитела при заболеваниях щитовидной железы, антилейкоцитарные антитела при лейкопениях и холодовые Гемагглютинины при приобретенных гемолитических анемиях — аутоагглютинины); неполные аутоантитела к антигенам пораженного органа (при ревматизме и др.) и так называемые сывороточные факторы (антинуклеарный фактор при системной красной волчанке, ревматоидный фактор при ревматоидном артрите).

В настоящее время нет единого мнения в понимании механизмов образования аутоантител, их объективной значимости для патогенеза аутоиммунных болезней и возможности практического использования в качестве дополнительного диагностического критерия активности процесса.

Существуют две принципиальные возможности образования аутоантител: 1) в результате повреждения клеток и тканей и появления новых антигенов (см. Аутоантигены); 2) из-за нарушения в системе, продуцирующей антитела, обусловленного преодолением естественной иммунологической толерантности. Для объяснения механизма появления аутоантител в результате нарушения системы, продуцирующей антитела, исходят из положения, что некоторые клетки и ткани организма не могут в нормальных условиях контактировать с иммунной системой организма и против них не формируется естественная толерантность. Однако при особых условиях эти изолированные обычно ткани вступают в контакт с иммунной системой. Известной болезнью этого типа является болезнь Хасимото (см. Хасимото болезнь). Она возникает потому, что к тиреоглобулину не формируется естественная иммунологическая толерантность и возникают соответствующие аутоантитела. Правда, пассивный перенос аутоантител обезьянам не приводит к поражению щитовидной железы. Этим же путем, вероятно, возникают некоторые формы первичной микседемы. К анатомически изолированным тканям и биологическим средам, к которым не формируется естественная иммунологическая толерантность, относятся стекловидное тело, хрусталик глаза, сперма и ткань мозга. Освобождение доступа к этим тканям и биологическим средам в результате их повреждения, застоя или воспаления может привести к появлению соответствующих аутоантител. Так, например, может возникнуть симпатическое повреждение глаз или стерильность у мужчин.

Эта точка зрения об антигенности изолированных тканей и биологических сред нуждается в дальнейшем уточнении. Установлено, что тиреоглобулин и вещества спермы относительно часто поступают в кровь, не вызывая образования аутоантител. Клинические наблюдения, семейное предрасположение и появление таких заболеваний у однояйцовых близнецов, а также комбинация с другими аутоиммунными заболеваниями указывают на связь способности продуцировать аутоантитела с генетическим дефектом «иммунологического гомеостаза».

Новые иммунокомпетентные клетки возникают в результате мутации или в результате преодоления естественной иммунологической толерантности. Этот механизм связывается с деятельностью «запретных клонов». Интересна тенденция к усиленному образованию аутоантител при генерализации заболеваний лимфоидно-ретикулярной системы под влиянием рентгеновских лучей или в результате введения цитостатических средств. Возможно, что цитостатические средства выключают нормальный механизм наблюдения, что способствует возникновению запретных клонов. В формировании естественной иммунологической толерантности большую роль играет вилочковая железа.

Аутоантитела могут формироваться к отдельным внутриклеточным антигенам или скрытым детерминантам в молекулах белков (так наз. секвестрированные антигены). Последние могут быть выявлены при расщеплении белка ферментами или в результате изменения конфигурации молекулы под влиянием физических и химических факторов. Например, после повторного введения папаина или очищенных препаратов протеиназы стрептококка в организме животных выявляются разнообразные А. Длительная иммунизация различными антигенами вызывает у животных появление аутоантител к иммуноглобулинам разных классов (ревматоидноподобный фактор). Выявление скрытых детерминант фактически трудно дифференцировать от антигенов, возникающих в результате повреждения собственных клеток и тканей организма и приобретения ими частичной чужеродности.

При иммунизации животных гетерологичной тканью (тканью сердца или соединительной тканью) формируются антитела не только к чужеродным, но и к антигенам, общим для донора и реципиента. В связи с этим большое значение имеют многочисленные факты выявления общих антигенов у микробов и человека. В частности, вероятным механизмом возникновения аутоантител к ткани сердца при ревматизме является преодоление иммунологической толерантности путем иммунизации общими антигенами для стрептококка и ткани сердца человека.

Важным вопросом является роль аутоантител в развитии аутоиммунных реакций. Аутоиммунная реакция немедленного типа вызывается иммунными глобулинами, а замедленного типа — клеточными реакциями. Благодаря иммунным глобулинам возникает большинство аутоиммунных болезней, связанных с поражением органов кроветворения. К ним относятся аутоиммунная гемолитическая анемия, лейкоцито- и тромбоцитопатии. Выявление аутоантител при этих заболеваниях осуществляется антиглобулиновой реакцией Кумбса (см. Кумбса реакция). Оказалось возможным выявить агглютинирующие и Цитолизирующие (гемолизины) аутоантитела, вызывающие повреждающее действие на мембраны. Под влиянием аутоантител клетки становятся менее стойкими, нарушается дыхание, укорачивается продолжительность их жизни. Электронномикроскопическое изучение таких эритроцитов позволило выявить фиксацию иммуноглобулинов на их поверхности. Аутоантитела способствуют отложению различных белков на поверхности эритроцитов. Выявляются также и аутоантитела, оказывающие опсонизирующий эффект, способствующий действию макрофагов.

Агглютинирующие и гемолизирующие аутоантитела имеют различный температурный оптимум. Если он лежит в пределах нормальной температуры тела, говорят о тепловых аутоантителах, при пониженной — о холодовых. Доказано наличие аутоантител, направленных против отдельных элементов клетки. Антимитохондриальные аутоантитела, например, выявляются в 80—90% случаев первичного билиарного цирроза. Аутоантитела к ДНК у больных системной красной волчанкой подавляют матричную активность ДНК в РНК-полимеразной системе, оказывают ингибирующий эффект на синтез нуклеиновых кислот в культуре иммунокомпетентных лимфоидных клеток. При нефритах обнаружены органоспецифические противопочечные аутоантитела, обладающие цитотоксическим эффектом в культуре тканей.

Аутоиммунные глобулины могут оказывать не только цитотоксическое действие, но и тормозить функцию гуморальных факторов. Среди них наиболее известны аутоантитела, нейтрализующие связь витамина B12 и желудочного фактора, что ведет к торможению резорбции витамина B₁₂ и возникновению пернициозной анемии. Аутоиммунная реакция немедленного типа может проходить с потреблением комплемента, что наблюдается, правда, не во всех случаях.

Большая часть известных аутоиммунных реакций протекает с участием не только аутоантител, но и клеток, лимфоцитов, в особенности тех, которые могут при определенных условиях повреждать клетки и ткани собственного организма.

При аутоиммунных болезнях иммунные глобулины и клеточные иммунные реакции тесно взаимодействуют друг с другом. Это, например, бывает при аутоиммунном заболевании — системной красной волчанке. Большая часть органных изменений, наблюдаемых при этом заболевании, обусловлена, вероятно, клеточными аутоиммунными реакциями, в то время как волчаночные клетки (LE-клеточный феномен, от начальных букв lupus erythematodes) представляют собой фагоциты, поглотившие комплекс антинуклеарного фактора с ДНК. Аналогичным путем у больных ревматоидным артритом в тканях пораженных суставов появляются рагоциты — фагоциты, поглотившие ревматоидный фактор, связанный с собственными иммуноглобулинами. Выявление LE-клеточного феномена и антинуклеарного фактора, рагоцитов и ревматоидного фактора имеет большое диагностическое значение и широко применяется на практике.

Важным доказательством участия аутоантител в развитии кардита при ревматизме является обнаружение методом иммунофлюоресценции связанного иммуноглобулина в тканевых срезах. Преимущественное отложение иммуноглобулина в участках фибриноидного некроза при ревматизме и других коллагенозах, возможно, является результатом реакции аутоантител и патологически измененной ткани, так как в этих же участках найдено отложение комплемента. Эти же реакции могут быть причиной повреждения соединительной ткани при данных заболеваниях. Связанный иммуноглобулин найден не только при ревматизме, но и у больных эндомиокардиальным фиброзом. После инфаркта миокарда и у практически здоровых лиц связанных иммуноглобулинов не обнаружено.

Несмотря на большое число предположений и многочисленность фактов, подтверждающих правильность аутоиммунной теории, встречаются большие затруднения при анализе патогенеза отдельных аутоиммунных болезней. Далеко не при всех аутоиммунных болезнях удается выявить патогенный характер аутоантител. При хронических болезнях печени выявляются антиядерные, антимикросомальные и антимышечные аутоантитела, которые только отчасти являются органоспецифическими и даже видоспецифическими. При язвенном колите обнаружены антитела против мукополисахаридного антигена клеток кишечника, которые in vitro не обладают цитотоксическим эффектом против этих клеток.

Аутоантитела, как и антитела вообще, отражают в первую очередь иммунологическую реактивность: разнообразные факторы, повышающие эту реактивность, приводят соответственно к повышению продукции аутоантител, и наоборот. Выработка аутоантител уменьшается под влиянием значительных доз глюкокортикоидов и цитостатических средств. Титр аутоантител повышается при отмене антибиотиков, которые обладают некоторым депрессивным эффектом. Титр кардиальных аутоантител повышается при назначении больным с вяло и латентно текущим ревмокардитом диеты с увеличенным содержанием белка; это сочетается с улучшением самочувствия больных и благоприятными сдвигами объективных данных. Имеются факты, полученные на основе изучения экспериментальной модели, о преимущественно защитной роли кардиальных аутоантител. Из этого следует, что способность организма отвечать продукцией соответствующих аутоантител определяется многочисленными факторами и условиями, в результате чего, а также из-за разной чувствительности использованных методов выявления аутоантител не удалось прийти к единому мнению о роли аутоантител при развитии аутоиммунных болезней и их диагностической ценности.

Для выявления аутоантител используются различные иммунологические методы: реакция преципитации в жидкости и геле, реакция агглютинации эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и других частиц (прямая агглютинация) и частиц, нагруженных антигеном (непрямая агглютинация), реакция нейтрализации аутоантител, реакция нейтрализации окислительно-восстановительных ферментов, реакция связывания комплемента, реакция потребления иммуноглобулинов (прямая и непрямая), метод флюоресцирующих антител и др. (см. Агглютинация, Иммунофлюоресценция, Преципитация, Реакция связывания комплемента) .

Интенсивно накапливаются данные о роли аутоантител при инфаркте миокарда, атеросклерозе, остеохондрозе, ожоговой болезни, генерализованных дерматозах, шизофрении, пародонтозе и др. Для более четкого определения аутоиммунных болезней и целенаправленного изучения аутоантител и других аутоиммунных реакций целесообразно придерживаться так наз. критериев Витебского (E. Witebsky, 1961): 1) обнаружение аутоантител или аутоагрессивных клеток; 2) выявление аутоантигена; 3) изучение продукции аутоантител к аутоантигену в опытах на животных; 4) моделирование характерных для человека поражений в органах сенсибилизированных животных; 5) пассивная передача болезни сывороткой или иммунокомпетентными клетками.

Начиная с работ И. И. Мечникова, приводились многочисленные данные об участии аутоиммунных реакций в регуляции нормальной жизнедеятельности клеток и тканей в постоянно протекающем процессе регенерации. Аутоантитела могут не только угнетать жизнедеятельность соответствующих клеток и тканей, но и стимулировать их. Процесс старения живого существа в определенной степени связан с аутоиммунными реакциями. В многочисленных опытах на животных показано, что процесс старения может быть ускорен или, наоборот, замедлен при воздействии на иммунологическую реактивность. Длительная иммуносупрессия тормозит старение, а моделирование аутоиммунных процессов существенно ускоряет его. Можно предполагать, что с увеличением возраста иммунологические реакции постепенно утрачивают присущую им точность, для них все труднее отличать «свое» от «чужого». Это в свою очередь приводит к более частой продукции аутоантител.

Кроме того, с возрастом может происходить суммация действий инфекционных агентов и других повреждающих факторов, вызывающих появление аутоантител.

Библиография: Бернет Ф. Целостность организма и иммунитет, пер. с англ., М., 1964; Гауровиц Ф. Иммунохимия и биосинтез антител, пер. с англ., М., 1969; Дыгин В. П. Аутоиммунные заболевания в клинике внутренних болезней, JI., 1970; Иоффе В. И. Клиническая и эпидемиологическая иммунология, Д., 1968; Купчинскас Ю.К. Клиника и иммунология аутоаллергических заболеваний и лекарственной аллергии, М., 1963; Лямперт И. М. Этиология, иммунология и иммунопатология ревматизма, М., 1972; Сачков В. И. Иммунологические методы изучения ревматизма и других коллагеновых болезней, М., 1962, библиогр.; он же, Антигенные свойства сывороточных белков при некоторых коллагенозах, М., 1969, библиогр.; Textbook of immunopathology, ed. by P. A. Miescher a. H. J. Müller-Eberhard, v. 1—2, N. Y., 1968.

В. И. Сачков, Ф. Ф. Волченко.