АНТИГИСТАМИННЫЕ ВЕЩЕСТВА

Антигистаминные вещества (синоним противогистаминные вещества) — антагонисты гистамина, препятствующие его действию на эффекторные клетки.

Наиболее распространенные антигистаминные вещества относятся к следующим химическим группам: этаноламины — гистамина (см.), за исключением стимулирующего влияния его на секрецию желудочного сока. Антигистаминные вещества предупреждают повышение тонуса гладкой мускулатуры бронхов, кишечника, матки, понижение артериального давления, увеличение проницаемости капилляров и развитие отека, гиперемию и зуд, возникающие при интрадермальном введении гистамина. Антигистаминные вещества блокируют рецептивные структуры тканей, чувствительные к гистамину, не препятствуют освобождению гистамина, возникающему при взаимодействии антитела с антигеном, при повреждении тканей или введении определенных фармакологических веществ — так называемых либераторов гистамина. Аантигистаминные вещества обладают также антиаллергической активностью, которая выражена в меньшей степени, чем противогистаминное действие.

Многие антигистаминные вещества оказывают влияние на центральную нервную систему.

Наиболее характерно угнетение центральной нервной системы, например, при применении димедрола, производных фенотиазина и других антигистаминных веществ (седативный и снотворный эффекты). Эти вещества эффективны также при морской и воздушной болезни, лабиринтитах, рвоте беременных (предупреждают тошноту, рвоту). Отдельные антигистаминные вещества оказывают противосудорожное действие.

Производные фенотиазина обладают свойством усиливать действие наркотических, аналгезирующих и анестезирующих веществ, а также понижать температуру тела. В больших дозах они обычно вызывают возбуждение центральной нервной системы, сопровождающееся двигательным и психическим возбуждением, бессонницей, тремором, повышенной рефлекторной возбудимостью и другими явлениями.

Некоторые атигистаминные вещества (тефорин) уже в терапевтических дозах оказывают возбуждающее влияние на центральную нервную систему; диазолин не вызывает центральных эффектов.

Антигистаминные вещества оказывают определенное влияние и на периферические звенья рефлекторной дуги. Так, практически все антигистаминные вещества обладают более или менее выраженными анестезирующими свойствами; димедрол оказывает ганглиоблокирующее действие, в результате которого понижается артериальное давление. Вместе с тем диазолин и производные фенотиазина в терапевтических дозах не угнетают вегетативные ганглии. Дипразин, этизин и другие антигистаминные вещества фенотиазинового ряда блокируют альфа-адренореактивные структуры. Многие антигистаминные вещества обладают умеренными спазмолитическими и м-холинолитическими свойствами.

Антигистаминные вещества хорошо всасываются как при парентеральном, так и при энтеральном введении. Длительность действия большинства антигистаминных веществ — 3—6 часов, дипразина — до 12 часов, диазолина — до 2 суток.

Антигистаминные вещества применяют главным образом при различных аллергических состояниях, особенно при поражении кожи и слизистых оболочек — крапивнице, ангионевротическом отеке, сенной лихорадке, аллергическом и вазомоторном рините, аллергическом конъюнктивите, при аллергических состояниях, связанных с приемом антибиотиков или других медикаментов, и т. д. Антигистаминные вещества иногда используют как снотворные (например, димедрол) и седативные средства, редко — при паркинсонизме, хорее, рвоте беременных, вестибулярных расстройствах.

Назначают антигистаминные вещества внутрь, подкожно, внутримышечно и внутривенно. Препараты, оказывающие раздражающее действие (например, фенотиазины, диазолин), внутрь целесообразно назначать после еды. Вводить такие антигистаминные вещества (особенно производные фенотиазина) подкожно не рекомендуется; при внутримышечных инъекциях могут возникнуть инфильтраты.

Антигистаминные вещества, как правило, хорошо переносятся больными. Иногда отмечается сухость слизистой оболочки рта.

Димедрол и фенотиазины не рекомендуется принимать во время работы лицам, профессия которых требует особенно большого внимания и быстрых реакций (работники транспорта и др.). Им целесообразно назначать антигистаминные вещества, не влияющие на центральную нервную систему (например., диазолин).

При заболеваниях печени и почек антигистаминные вещества следует применять с осторожностью.

При работе с дипразином необходимо соблюдать меры предосторожности, так как может возникнуть аллергическое поражение кожи и слизистых оболочек.

Из дополнительных материалов

Антигистаминные вещества, блокаторы H₂-рецепторов.

Блокаторы H₂-рецепторов оказывают угнетающее влияние на гистаминовые H₂-рецепторы, которые участвуют в регуляции секреторной активности желудка, тонуса гладких мышц матки, кишечника и сосудов, деятельности сердца, липидного обмена. Рецепторы этого типа обнаружены также в центральной нервной системе. Кроме того, H₂-рецепторы, по-видимому, играют определенную роль в развитии аллергических и иммунных процессов, так как они обнаружены на мембранах лимфоцитов, тучных клеток, нейтрофильных и базофильных лейкоцитов. Эффекты, связанные с возбуждением гистаминовых рецепторов разной локализации, приведены в табл. 1.

Первоначально в качестве блокатора H₂-рецепторов был предложен буримамид. Однако он оказался недостаточно активным, обладал выраженным побочным действием и при введении внутрь был неэффективен. Затем был синтезирован и исследован метиамид, который отличался от буримамида эффективностью при введении внутрь. В связи с тем, что была обнаружена способность метиамида вызывать агранулоцитоз, его клиническое применение было прекращено. В современной медицинской практике в качестве блокатора H₂-рецепторов используется циметидин (синоним тагамет), который обладает выраженной активностью и не оказывает серьезного побочного действия.

В химическом отношении блокаторы H₂-рецепторов можно рассматривать как производные гистамина. Имидазольная часть молекулы у них сохранена и имеет следующее строение:

Основные модификации касаются структуры боковой цепи (табл. 2).

Блокаторы H₂-рецепторов являются конкурентными антагонистами гистамина в отношении H₂-рецеп-торов, структура которых пока не установлена. Возможно, что они либо тесно связаны с аденилатциклазой, либо являются одной из ее разновидностей. Это, например, проявляется в том, что при возбуждении гистамином H₂-рецепторов слизистой оболочки желудка происходит повышение содержания внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Последнее сопровождается повышением секреторной активности желудка. Аналогичным образом действуют ингибиторы фосфо-диэстеразы — теофиллин и кофеин, которые также увеличивают содержание цАМФ и стимулируют секрецию желудка. Кроме того, повышение содержания цАМФ при стимуляции гистамином H₂-рецепторов установлено в тучных клетках, базофилах, Т-лимфоцитах, клетках миокарда, жировой ткани, некоторых отделов центральной нервной системы.

Наиболее выраженный эффект блокаторов H₂-рецепторов связан с их влиянием на секрецию желез слизистой оболочки желудка. Действуют они на H₂-рецепторы париетальных клеток и значительно уменьшают секрецию соляной кислоты, которая повышается под влиянием гистамина, пентагастрина, пищи, инсулина, кофеина, а также при растяжении желудка. Снижается и базальная секреция соляной кислоты. В меньшей степени угнетается вызванная секреция пепсина и, возможно, внутреннего фактора Касла. Объем желудочного сока уменьшается.

В экспериментах на животных было показано, что блокаторы H₂-рецепторов устраняют или уменьшают и другие эффекты, связанные с возбуждением гистаминовых рецепторов (например, положительный хронотропный эффект, угнетение сократимости миометрия и др.). Однако практическая значимость влияния блокаторов H₂-рецепторов на гистаминовые рецепторы разной локализации еще не выяснена.

Блокаторы H₂-рецепторов обладают низкой липофильюстыо и поэтому в центральную нервную систему плохо проникают. Выделяются они преимущественно в неизмененном виде, в основном почками (до 80—90%). Остальная часть выводится через кишечник, куда блокаторы H₂-рецепторов выделяются с желчью. Блокаторы H₂-рецепторов применяют при язве двенадцатиперстной кишки и желудка, при гипергастринемии, пептическом (рефлюкс-) эзофагите, сопровождающемся повышенной кислотообразующей функцией желудка. С этой целью используют главным образом циметидин. Назначают его внутрь и внутривенно. Циметидин обычно хорошо переносится. Однако при его применении возможны гинекомастия, брадикардия, гипотензия, миалгия, понос, лейкопения и др. При длительном применении циметидина следует периодически контролировать клеточный состав крови.

Таблица 1. Гистаминовые рецепторы и их блокаторы

Таблица 2. Химическое строение гистамина и блокаторов Н2-рецепторов

Библиография: Машковский М. Д. Лекарственные средства, ч. 2, с. 165, М., 1972; Barlow R. В. Introduction to chemical pharmacology, L.—N.Y., 1964, bibliogr.; Pharmacological basis of therapeutics, ed. by L. S. Goodman a. A. Gilman, N. Y., 1970.; Ионов И. Д. Новый класс фармакологических препаратов — блокаторы гистаминных H₂-рецепторов, Фарм, и токсикол., т. 51, № 5, с. 624, 1978, библиогр.; Black J. W. а. о. Definition and antagonism of histamine H₂-receptors, Nature (Lond.), v. 236, p. 385, 1972; Hirschowitz B. I. H-2 histamine receptors, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., v. 19, p. 203, 1979; Pearlman D. S. Antihistamines, pharmacology and clinical use, Drugs, v. 12, p. 258, 1976 bibliogr.; Third symposium on histamine H₂-receptor antagonists, clinical results with cimetidine, Gastroenterology, v. 74, pt 2 p. 338, 1978.

Д. А. Харкевич.