АНТИБИОТИКИ

АНТИБИОТИКИ (греческий anti- против +bios жизнь) - вещества микробного, животного или растительного происхождения, избирательно подавляющие жизнеспособность микроорганизмов.

История

Термин «антибиотики» предложен Ваксманом (S. A. Waksman) в 1942 году.

Первые попытки использовать антибиотики в лечебных целях были сделаны H. Н. Благовещенским в 1890 году. Он показал, что синегнойная палочка подавляет развитие сибирской язвы у животных; при этом лечебное действие синегнойной палочки обусловливается определенным продуктом жизнедеятельности этого микроба, то есть веществом, которое теперь называют антибиотиком.

Первые попытки выделения антибиотиков были сделаны Эммерихом (R. Emmerich, 1889), изолировавшим из культур синегнойной палочки вещество, которое он назвал пиоцианазой, обладавшее бактерицидными свойствами в отношении возбудителей сибирской язвы, брюшного тифа, дифтерии, чумы и стафилококков. Пиоцианаза использовалась некоторое время для местного лечения ран. Полученный препарат не был стандартным, и результаты его применения были очень непостоянными. Почти одновременно Η. Ф. Гамалея получил из культуры синегнойной палочки другой малотоксичный препарат, названный пиокластином, активный в отношении ряда микробов. В 1896 году Гозио (В. Gosio) выделил из плесени (Penicillium) первый кристаллический антибиотик - микофеновую кислоту - и показал, что это соединение задерживало развитие бактерий сибирской язвы. В 1924 году Грациа и Дат (A. Gratia, S. Dath) описали новое антибиотическое вещество, образуемое Actinomyces albus, которое они назвали актиномицетином. В 1931 году был выделен антибиотик цитринин из культуры Penicillium citrinum.

Вехой в исследованиях антибиотиков являются работы Дюбо (R. J. Dubos, 1939), получившего из почвенной бактерии Bacillus brevis кристаллическое вещество тиротрицин, состоящее из двух антибиотиков-полипептидов - грамицидина и тироцидина.

Грамицидин был более активен в отношении грамположительных, а тироцидин - в отношении грамотрицательных бактерий. Тиротрицин обладает сильным бактерицидным действием в пробирке в отношении многих патогенных микробов, оказывая лечебное действие в опытах на мышах, зараженных пневмококком. Это первый антибиотик, действительно внедренный в медицинскую практику; он применяется довольно широко и в настоящее время. Позднее, в 1942 году, Г. Ф. Гаузе и М. Г. Бражникова выделили из новой разновидности Bacillus brevis антибиотик, названный грамицидином С, обладающий некоторыми преимуществами по сравнению с тиротрицином Дюбо.

Переворот в учении об антибиотиках произошел в результате открытия Флемингом (A. Fleming) пенициллина. Еще в 1929 году Флеминг наблюдал, что вокруг колоний Penicillium notatum колонии стафилококка в чашке Петрилизируются, а фильтраты бульонных культур этого гриба обладают антибактериальным действием в отношении грамположительных и некоторых грамотрицательных микробов (гонококки, менингококки). Выделить чистый пенициллин из культуры Penicillium notatum Флемингу не удалось ввиду малой стабильности этого антибиотика. В 1940 году Флори и Чейн (H. W. Florey, Е. В. Chain) разработали метод извлечения пенициллина из культуральной жидкости Penicillium notatum, и вскоре была выявлена высокая терапевтическая активность этого препарата.

Ценные свойства пенициллина послужили толчком к развитию промышленности антибиотиков. В СССР первый пенициллин был получен 3. В. Ермольевой в 1942 году. После открытия пенициллина начались интенсивные поиски новых антибиотиков, которые продолжаются и до сих пор.

Большинство ученых подразумевает под антибиотиками не только антибактериальные вещества, образуемые микроорганизмами, но и соединения, обладающие антибактериальной активностью, выделенные из животных тканей и высших растений (см. Фитонцидные препараты). Описано более 2000 антибиотиков и получено множество производных природных соединений, однако антибиотиков, пригодных для медицинского применения, существует лишь несколько десятков. Остальные антибиотики оказались слишком токсичными, малоактивными или лишенными химиотерапевтических свойств.

Классификация антибиотиков

Существуют три основных принципа, на основе которых можно классифицировать антибиотики: 1) по спектру действия, то есть по характеру биологического, объекта, в отношении которого данный антибиотик активен; 2) по химической структуре антибиотика; 3) по молекулярному механизму действия антибиотика на клетку.

Классификация антибиотиков по спектру действия

Антибиотик принято разделять на антибактериальные, противогрибковые и противоопухолевые. Для медицинской практики такое подразделение является удобным, так как указывает на возможную сферу применения данного препарата. В действительности такое подразделение имеет много существенных недостатков потому, что даже близкие между собой антибиотики могут сильно отличаться друг от друга по антибактериальному спектру действия. Примерами могут служить антибиотики из группы пенициллинов: одни подавляют развитие лишь грамположительных микробов, другие - как грамположительных, так и грамотрицательных микробов.

Антибактериальные антибиотики угнетают развитие бактерий. Некоторые из них, напр, бензил пенициллин, Макролиды, ристомицин (ристоцетин, спонтин), новобиоцин и другие, активны в основном лишь в отношении грамположительных микробов, другие, как, например, полимиксин, подавляют развитие главным образом грамотрицательных бактерий, третьи, например, тетрациклины, левомицетин (хлорамфеникол, хлоромицетин), аминоглюкозиды (стрептомицин, мономицин, канамицин, неомицин и гентамицин), так называемые антибиотики широкого спектра действия, задерживают рост как многих грамположительных, так и грамотрицательных бактерий.

Противогрибковые антибиотики оказывают специфическое угнетающее действие на рост грибков. Широкое применение в медицинской практике нашли антибиотики нистатин и леворин, используемые для лечения кандидоза и других заболеваний, вызываемых дрожжеподобными грибами. Антибиотик амфотерицин Б применяется для лечения генерализованных и глубоких микозов. Эти три препарата относятся к группе полиеновых антибиотиков. Из противогрибковых антибиотиков неполиеновой структуры весьма эффективным лечебным средством оказался гризеофульвин.

Противоопухолевые антибиотики. Установлено, что некоторые антибиотики угнетают развитие не только бактерий и грибков, но способны также задерживать размножение клеток злокачественных опухолей. Некоторые из этих препаратов нашли применение в медицинской практике.

Противоопухолевые антибиотики включают в себя шесть групп хим. соединений, представители которых используются в клинике.

Первую группу составляют актиномицины, открытые еще в 1940 году. Из-за высокой токсичности они в течение длительного времени не привлекали к себе внимания. Лишь в 1952 году, в опытах на животных с перевиваемыми опухолями, было установлено, что актиномицины подавляют развитие многих перевиваемых опухолей. В клинике актиномицины применяются в основном для лечения аденокарциномы почки пли опухоли Вильмса у детей.

Вторая группа противоопухолевых антибиотиков - это антибиотики антрациклины. Важнейший представитель этой группы - рубомицин - является одним из основных лекарственных средств для лечения хорионэпителиомы матки и острых лейкозов. Рубомицин при этих тяжелых заболеваниях нередко приводит к клиническому выздоровлению.

Третья группа противоопухолевых антибиотиков состоит из производных ауреоловой кислоты. Относящийся к этой группе антибиотик оливомицин применяется в основном для лечения опухолей яичка, включая семиномы, тератобластомы и эмбриональные раки в стадии генерализации с метастазами в легкие, органы брюшной полости и лимфатические узлы. Другим важным показанием для применения оливомицина являются тонзиллярные, быстро метастазирующие опухоли носоглотки.

Четвертая группа противоопухолевых антибиотиков представлена в Советском Союзе антибиотиком брунеомицином. Основным показанием к применению брунеомицина в клинике является лимфогранулематоз.

Японские исследователи внедрили в медицинскую практику два противоопухолевых антибиотика. Первый из них полипептидный антибиотик блеомицин применяется для лечения эпителиальных опухолей. Второй антибиотик митомицин С является представителем новой специальной группы антибиотиков порфир и нов.

До сих пор среди продуктов жизнедеятельности микроорганизмов не было обнаружено соединений, препятствующих репликации вирусов в живой клетке. Американские антибиотики стотал он и эленин, задерживающие развитие некоторых вирусных инфекций у животных, оказались интерфероногенами (см. Интерферон).

Классификация антибиотиков по химической структуре

Классификация антибиотиков по химической структуре является более рациональной. Она позволяет сопоставить структуру Антибиотики с механизмом антимикробного их действия, побочными эффектами и процессами выведения из организма. Антибиотики относятся к различным группам химических соединений. К группе антибантибиотик ациклического строения относятся антибиотики полнены, в том числе нистатин, амфотерицин Б, трихомицин, кандицидин и др. К другой группе относятся антибиотики тетрациклиновой структуры - см. Актиномицины). Наконец, к последней группе отнесены многочисленные антибиотики стрептотрицины, которые ввиду высокой токсичности не нашли применения в медицинской практике. Делаются попытки использовать некоторые антибиотики из этой группы в сельском хозяйстве.

Классификация антибиотиков по молекулярному механизму действия

Наиболее важные для медицинской практики антибиотики можно подразделить на несколько групп: 1) поражающие синтез бактериальной клеточной оболочки (Пенициллины, ристомицин, ванкомицин, новобиоцин, D-циклосерин и др.); 2) нарушающие синтез белков в бактериальной клетке (антибиотики тетрациклиновой структуры, Макролиды, левомицетин и др.); 3) подавляющие синтез белков в бактериальной клетке и одновременно нарушающие считывание генетического кода в процессе трансляции (аминогликозиды); 4) угнетающие синтез нуклеиновых кислот в клетках (Рифамицины, противоопухолевые антибиотики); 5) нарушающие целостность цитоплазматической мембраны в клетках грибков (противогрибковые антибиотики Полиены).

Полусинтетические антибиотики

После выяснения химической структуры большинства антибиотиков были предприняты попытки осуществить химический синтез антибиотиков. Успешным оказался синтез левомицетина, и в настоящее, время его готовят исключительно химическим путем. Хотя синтез некоторых других антибиотиков оказался возможным (пенициллин, грамицидин и др.), но практически получение их с помощью микроорганизмов-продуцентов является более простым и экономически более выгодным, чем получение их путем химического синтеза.

Вначале антибиотики применялись в том виде, в каком они были синтезированы микроорганизмами. Однако по мере развития химии А. были разработаны методы улучшения свойств природных антибиотиков путем частичного изменения их химической структуры. Таким путем были получены так называемые полусинтетические антибиотики, в которых сохраняется основное ядро исходной молекулы нативного антибиотика, но некоторые радикалы молекулы заменены на другие или удалены. Особенно большие успехи были достигнуты в получении полусинтетических пенициллинов (см. Пенициллины, полусинтетические). Показано, что ядром молекулы пенициллина является 6-аминопенициллановая кислота (6-АПК), обладающая слабой антибактериальной активностью. При присоединении к молекуле 6-АПК бензильной группы получают бензилпенициллин, который в настоящее время вырабатывается на заводах медицинской промышленности и широко применяется в мед. практике под названием пенициллин. Бензилпенициллин обладает значительно более высокой антибактериальной активностью, чем 6-АПК. Однако бензилпенициллин наряду с очень мощной химиотерапевтической активностью и малой токсичностью обладает также некоторыми недостатками: он активен в основном лишь в отношении грамположительных микробов, легко разрушается под воздействием фермента пенициллиназы, образуемой некоторыми микроорганизмами, которые благодаря этому устойчивы к его действию. Особенно часто среди патогенных бактерий продуцентами пенициллиназы являются стафилококки. Большинство стафилококков, устойчивых к пенициллину, выделенных в клинике, образует пенициллиназу. Кроме того, бензил-пенициллин быстро теряет свою активность в кислой и щелочной средах и благодаря этому разрушается в желудочно-кишечном тракте. От молекулы бензилпенициллина можно отделить бензильный остаток и заменить его остатком молекулы другого органического соединения.

Таким образом были получены сотни различных полусинтетических пенициллинов (производных 6-АПК). Большинство из них представляет меньший интерес, чем исходный бензилпенициллин. Но некоторые из полученных полусинтетических пенициллинов оказались устойчивыми к действию пенициллиназы, например метициллин, который эффективен и при лечении инфекций, вызванных устойчивыми к бензилпенициллину стафилококками. Другие полусинтетические Пенициллины, устойчивые к пенициллиназе, оказались стойкими при кислой реакции среды (оксациллин). Препараты этого типа могут назначаться внутрь. Существуют полусинтетические Пенициллины со значительно более широким спектром антибактериального действия, чем исходный бензил-пенициллин, которые задерживают рост многих грамотрицательных микробов (ампициллин).

Среди тетрациклиновых антибиотиков были получены производные, выделяющиеся из организма значительно медленнее, и поэтому их лечебные дозировки в 5 -10 раз меньше, чем дозировки исходных природных тетрациклинов. Из антибиотиков рифомицина SV было получено производное рифампицин - эффективный противотуберкулезный препарат, который к тому же значительно более активен в отношении грамотрицательных бактерий, чем исходный рифомицин SV. Были получены новые полусинтетические производные линкомицина, левомицетина и т. д.

Механизм действия антибиотиков

По характеру действия антибиотики на бактерии их можно разделить на две группы: антибиотики бактериостатической действия и антибиотики бактерицидного действия. Бактериостатически антибиотики в концентрациях, которые можно создать в организме, задерживают рост микробов, но не убивают их, тогда как воздействие бактерицидных антибиотиков в аналогичных концентрациях приводит к гибели клетки. Однако в более высоких концентрациях бактериостатически антибиотики могут оказывать также и бактерицидное действие. К бактериостатическим антибиотикам относятся Макролиды, тетрациклины, левомицетин и др., а к бактерицидным - Пенициллины, цефалоспорины, ристоцетин, аминогликозиды и др.

За последние годы большие успехи были достигнуты в изучении механизма действия антибиотиков на молекулярном уровне. Пенициллин, ристомицин (ристоцетин), ванкомицин, новобиоцин, D-циклосерин нарушают синтез клеточной стенки бактерий, то есть эти антибиотики действуют лишь на развивающиеся бактерии и практически неактивны в отношении покоящихся микробов. Конечным результатом действия этих антибиотиков является угнетение синтеза муреина, который наряду с тейхоевыми кислотами является одним из основных полимерных компонентов клеточной стенки бактериальной клетки. Под воздействием этих антибиотиков вновь образующиеся клетки, лишенные клеточной стенки, разрушаются. Если осмотическое давление окружающей жидкости повысить, например, внесением в среду сахарозы, то лишенные клеточных стенок бактерии не лизируются, а превращаются в сферопласты или протопласты (см. бактерий (см.). После удаления антибиотиков микробная клетка, если она не погибла, вновь становится способной образовывать клеточную стенку и превращается в нормальную бактериальную клетку. Между этими антибиотиками не существует перекрестной устойчивости, потому что точки приложения их в процессе биосинтеза муреина различны. Так как все вышеперечисленные антибиотики поражают лишь делящиеся клетки, то бактериостатические антибиотики (тетрациклины, левомицетин), останавливающие деление клеток, снижают активность бактерицидных антибиотиков, а потому совместное их применение не оправдано.

Механизм действия других антибактериальных антибиотиков - левомицетина, макролидов, тетрациклинов - заключается в нарушении синтеза белка бактериальной клетки на уровне рибосом. Как и антибиотиков, подавляющие образование муреина, антибиотики, угнетающие синтез белка, действуют на различных этапах этого процесса и поэтому не имеют перекрестной устойчивости между собой.

Механизм действия антибиотиков аминогликозидов, например, стрептомицинов, заключается в первую очередь в подавлении синтеза белка в микробной клетке за счет воздействия на 30 S-ри-босомальную субъединицу (см. трансляции (см.).

Противогрибковые антибиотики полиены нарушают целостность цитоплазматической мембраны у грибковой клетки, в результате чего эта мембрана теряет свойства барьера между содержимым клетки и внешней средой, обеспечивающего избирательную проницаемость. В отличие от пенициллина, полиены активны и в отношении покоящихся клеток грибков. Противогрибковое действие полиеновых антибиотиков обусловливается связыванием их со стеринами, содержащимися в цитоплазматической мембране клеток грибков. Устойчивость бактерий к полиеновым антибиотикам объясняется отсутствием в их цитоплазматической мембране стеринов, связывающихся с полиенами.

Противоопухолевые антибиотики, в отличие от антибактериальных, нарушают синтез нуклеиновых кислот в бактериальных и животных клетках. Антибиотики актиномицины и производные ауреоловой кислоты подавляют синтез ДНК-зависимой РНК, связываясь с ДНК, служащей матрицей для синтеза РНК. Антибиотик митамицин С оказывает алкилирующее действие на ДНК, образуя прочные ковалентные поперечные связи между двумя комплементарными спиралями ДНК, нарушая при этом ее репликацию (см.). Антибиотик брунеомицин приводит к резкому угнетению синтеза ДНК и ее разрушению. Подавляющее действие на синтез ДНК оказывает и рубомицин. Все эти реакции являются, вероятно, первичными и основными в действии антибиотиков на клетку, так как они наблюдаются уже при очень слабых концентрациях препаратов. Антибиотики в больших концентрациях нарушают многие другие биохимические процессы, протекающие в клетке, но, по-видимому, это влияние антибиотиков имеет второстепенное значение в механизме их действия.

Получение антибиотиков

Продуцент выращивают в 10-50-тонных ферментерах в условиях, оптимальных для образования антибиотиков. Для лучшей аэрации среда постоянно перемешивается и через нее пропускают стерильный воздух, так как плесени и лучистые грибки, основные продуценты антибиотических веществ, являются аэробами (см.). Успешное производство антибиотиков основано на глубоком изучении физиологии продуцентов: определение оптимальных источников азота и углерода для образования антибиотиков является необходимым. Одним из важнейших условий успешного производства антибиотиков является продуктивность штамма продуцента. Штаммы продуцентов, выделенные из окружающей среды, обычно из почвы, как правило, малопродуктивны. Путем их селекции удается получить штаммы продуцентов в десятки и сотни раз более продуктивные, чем исходный «дикий» штамм. Продолжительность выращивания продуцента колеблется от 48 часов до нескольких дней. Большинство антибиотиков, представляющих интерес для медицины, накапливается в культуральной жидкости. По окончании выращивания продуцента культуральную жидкость отделяют от мицелия фильтрованием и антибиотик, содержащийся в жидкости, выделяют различными методами в зависимости от его природы.

Существуют два основных метода выделения антибиотика. Первый метод заключается в экстракции антибиотика из культуральной жидкости органическими растворителями, второй - основан на способности антибиотика адсорбироваться на ионообменных смолах. Для очистки препарата используют, в зависимости от природы антибиотика, различные физико-химические методы.

Очищенные препараты антибиотики для парентерального применения обычно выпускают в виде стерильно расфасованного во флаконы сухого порошка, хорошо растворимого в воде, изотоническом растворе хлорида натрия или растворах новокаина. За последние годы стойкие антибиотики выпускаются в виде готовых к употреблению стерильных растворов во флаконах. Для приема внутрь антибиотики выпускают в виде таблеток или в желатиновых капсулах. Многие антибиотики (тетрациклины, неомицин, эритромицин, грамицидин С, гелиомицин и др.) используются для приготовления мазей. Для детской практики существуют специальные лекарственные формы: суспензия тетрациклина, стеарат левомицетина, лишенные горького вкуса, и т. д.

Проверка на биологическую активность большинства антибиотиков проводится микробиологическими методами (см. Антагонизм микробов). Для многих антибиотиков в качестве тест-микробов используются почвенные бациллы (Bacillus subtilis, Bacillus mycoides) и др. Активность пенициллина определяют в отношении золотистого стафилококка (штамм 209).

Для определения активности, некоторых антибиотиков применяются и химические методы. Для пенициллина используется йодометрический метод, для определения активности гризеофульвина - спектрофотометрический метод.

За международную единицу активности (ЕД) большинства антибиотиков принимают специфическую активность, содержащуюся в 1 мкг чистого препарата антибиотика. Для пенициллина международная единица (ЕД) активности равняется 0,6 мкг. Это количество соответствует минимальному количеству пенициллина, задерживающему рост стандартного штамма стафилококка в 50 мл питательной среды. За единицу активности антибиотиков, которые еще окончательно не очищены, принимают минимальное количество наиболее чистого препарата, задерживающего рост тест-микроба в 1 мл питательной среды. Концентрация сухих препаратов антибиотиков выражается в количестве единиц активного вещества в 1 мг препарата.

Применение антибиотиков

Антибиотики очень широко применяются в медицинской практике для лечения различных бактериальных, грибковых инфекций и некоторых опухолей. Рациональное применение антибиотиков основывается на точном знании их фармакологических и химиотерапевтических свойств.

Успехи антимикробной антибиотикотерапии в первую очередь зависят от чувствительности возбудителя заболевания к используемому препарату, формы патологического процесса, фазы заболевания и состояния защитных механизмов организма. При назначении антимикробных антибиотиков необходимо, учитывая чувствительность возбудителя к антибиотику, назначать по возможности наиболее активный из них. При хронических заболеваниях целесообразно определять чувствительность возбудителя к антибиотику in vitro через каждые 10-15 дней лечения. В случае тяжелых заболеваний, когда лечение необходимо начать возможно быстрее, обычно назначают антибиотики широкого спектра действия. Окончательное лечение назначают после определения чувствительности возбудителя к антибиотику.

Дозы антибиотиков необходимо назначать с таким расчетом, чтобы достичь антибактериальной концентрации в очагах поражения. Большинство антибиотиков быстро выделяется, и поэтому для поддержания эффективной концентрации препарата в организме антибиотик обычно вводят больному несколько раз в сутки, в зависимости от скорости их выделения.

Показания и дозировки антибиотиков -см. в статьях по названию отдельных препаратов.

Успеху лечения вредит появление устойчивых форм микробов. Для предупреждения возникновения устойчивых форм возбудителей рекомендуется одновременное применение двух или большего числа антибактериальных препаратов с различными механизмами действия, так как устойчивость у возбудителя развивается значительно медленнее к двум антибиотикам с различными механизмами действия, чем к одному препарату. Хорошо зарекомендовали себя в клинике следующие сочетания антибиотиков: тетрациклин с антибиотиками макролидами -олеандомицином (олететрин) или эритромицином, пенициллин со стрептомицином (при лечении острых инфекций, но не туберкулеза). С успехом сочетают антибиотик с синтетическими химиотерапевтическими препаратами, например, для лечения туберкулеза стрептомицин обычно назначают одновременно с изониазидом (гидразидом изоникотиновой кислоты) и парааминосалициловой кислотой (ПАСК). При острых заболеваниях часто назначают антибиотики и сульфаниламидные препараты. Не рекомендуется назначать одновременно антибиотики, действующие на делящиеся клетки (пенициллин) и бактериостатические антибиотики (тетрациклины), так как под влиянием последних приостанавливается деление клеток и пенициллин теряет свою активность.Противоопухолевые антибиотики назначаются в клиниках лишь по строго установленным показаниям для каждого препарата.

Антибиотики не являются безразличными для организма веществами и, обладая высокой терапевтической активностью, способны вызывать ряд более или менее тяжелых побочных реакций. Выздоравливающие, получавшие во время заболевания антибиотики, имеют менее напряженный иммунитет, чем выздоравливающие, не получавшие антибиотики. Рецидивы заболевания отмечаются чаще у выздоравливающих от брюшного тифа, получавших в острый период заболевания левомицетин, чем у выздоравливающих, не получавших этого антибиотика. Поэтому иногда антибиотикотерапию сочетают с вакцинотерапией, особенно при брюшном тифе. Противоопухолевые антибиотики сами по себе сильно угнетают иммуногенез.

Нередко антибиотики вызывают различные осложнения аллергической природы, ограниченные и генерализованные поражения кожи (см. анафилактический шок (см.), особенно после введения пенициллина и значительно реже после введения стрептомицина. Поэтому при применении пенициллина, особенно у больных, получавших его ранее, следует ставить кожные пробы на чувствительность к пенициллину. Хотя кожные пробы и не всегда позволяют выявить повышенную чувствительность к пенициллину, тем не менее они позволяют избежать у части больных тяжелых аллергических реакций.

Одним из наиболее часто наблюдаемых осложнений при применении антибиотиков являются суперинфекции или вторичные инфекции. Применение антибиотика приводит к исчезновению из организма чувствительных к ним сапрофитных микроорганизмов. Вместо них в организме начинают размножаться устойчивые к антибиотикам условно патогенные бактерии и грибки: кишечная палочка, протей, стафилококки, дрожжеподобные грибки и т. д., которые в определенных условиях могут вызывать развитие более или менее тяжелой вторичной инфекции. Устойчивые стафилококки, развивающиеся после приема тетрациклинов, иногда вызывают тяжелые энтероколиты, дрожжеподобные грибки приводят чаще к развитию локальных поражений (на слизистых оболочках), реже - генерализованных заболеваний (см. Кандидоз).

Уничтожение под влиянием антибиотиков нормальной кишечной микрофлоры приводит иногда к авитаминозам, так как кишечные бактерии являются продуцентами витаминов группы В и отчасти группы К. Поэтому при длительном применении антибиотиков рекомендуется одновременно с антибиотиками назначать поливитамины и в особенности витамины группы В.

Антибиотики могут оказывать и непосредственное токсическое действие на организм; например, аминогликозиды избирательно поражают VIII пару черепных нервов и вызывают вестибулярные расстройства или необратимую глухоту; некоторые из них чаще вызывают вестибулярные расстройства (стрептомицин, гентамицин), тогда как другие (неомицин, мономицин, канамицин, де-гидрострептомицин) при неправильном назначении приводят к необратимой глухоте. Особую опасность в этом отношении представляет неомицин, который поэтому не следует применять парентерально. Нельзя также назначать одновременно два антибиотика аминогликозида или применять один аминогликозид немедленно после прекращения введения другого представителя этой группы. Антибиотики Макролиды и тетрациклины в больших дозах могут вызывать поражение печени, а левомицетин, хотя и очень редко, поражает кроветворение и приводит к необратимой аплазии костного мозга. Противоопухолевые антибиотики вызывают много побочных реакций, наиболее тяжелые из них связаны с нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта и угнетением кроветворения.

Учитывая возможность тяжелых побочных реакций, вызываемых антибиотиками, их применение должно всегда проводиться под тщательным наблюдением врачей.

Необходимо бороться с самолечением больных, которое часто приносит больше вреда, чем пользы.

См. также статьи по названиям отдельных препаратов (например, Мономицин и др.).

Устойчивость бактерий к антибиотикам

Широкое внедрение антибиотиков в практическую медицину и ветеринарию привело к распространению бактерий, устойчивых к действию антибиотиков. Такие бактерии можно разделить на две группы: 1) устойчивые к одному антибиотику и 2) устойчивые одновременно к нескольким антибиотикам (множественная резистентность). Бактерии первой группы могут быть устойчивыми и к нескольким антибиотикам, если последние характеризуются близким хим. строением и однозначным механизмом действия на бактериальную клетку (перекрестная устойчивость). Например, бактерии, устойчивые к действию рифамицина, одновременно устойчивы к стрептоварицину за счет единого для этих препаратов механизма действия, связанного с нарушением функции РНК-полимеразы. Резистентность к стрептомицину сочетается с устойчивостью к дигидрострептомицину и, частично, к неомицину, то есть объектом действия для всех этих антибиотиков являются белки в 30 S-субъединине рибосомы.

Генетический контроль уровня чувствительности к антибиотикам определяется генами, локализованными в бактериальных хромосомах или в трансмиссибельных R-фактор).

Бактерия, резистентная к данному антибиотику, представляет собой мутант по соответствующему хромосомному гену, который контролирует структуру компонентов клетки, являющихся объектом действия антибиотиков. Мутации по хромосомным генам, приводящие к антибиотикорезистентности, возникают с низкой частотой, колеблясь от 10^-6 до 10^-12. Поэтому возникновение одновременно хромосомных мутаций к двум или более антибиотикам практически невозможно. Бактерии, несущие хромосомные мутации к двум или более антибиотикам, возникают в результате независимой мутации в штамме, первично резистентном к одному из антибиотиков.

Молекулярный механизм, лежащий в основе резистентности мутантной бактерии, для разных антибиотиков различен и определяется повреждением структур клетки, взаимодействующих с данным антибиотиками. Исследования Горини, Катайи, Трауба и Номуры (L. Gorini, E. Kataja, 1964; P. Traub, М. Nomura, 1968) показали, что стрептомицин инактивирует 30 S-субъединицу рибосомы за счет взаимодействия с 10-м белком, входящим в ее структуру, в результате чего нарушается трансляция генетической информации и искажается синтез полипептидной цепи. Мутация по гену str А приводит к изменению структуры 10-го белка, в результате чего последний теряет способность взаимодействовать с антибиотиками. Из работ Хайля и Циллига (A. Heil, W. Zillig, 1970) известен другой пример антибиотикорезистентности, который также связан с мутационным изменением клеточного субстрата, являющегося объектом действия антибиотиков. Бактерии, резистентные к рифамицину - антибиотику, инактивирующему РНК-полимеразу, содержат фермент, нечувствительный к этому антибиотику за счет измеленной субъединицы фермента, в результате чего не образуется комплекс молекулы РНК-полимеразы с рифамицином. Другим механизмом, обеспечивающим резистентность бактерий к антибиотикам, является нарушение процесса проникновения его в клетку и накопления в ней. Грамнегативные бактерии резистентны к действию актиномицина из-за его неспособности проникать через клеточную стенку. Обработка этих бактерий этилендиаминтетрауксусной кислотой (ЭДТА) повышает их чувствительность к антибиотикам. Получены бактериальные мутанты, устойчивые к ЭДТА и одновременно ставшие резистентными к актиномицину. Исследования Рива и Бишопа (C. Reewe, Е. Bishop, 1965) показали, что резистентность бактерий к хлорамфениколу (левомицетину), возникшая в результате мутаций в хромосоме, также связана с нарушением проницаемости бактериальной мембраны для данного антибиотика.

Широко распространенным в мире бактерий является ферментативный механизм резистентности к антибиотикам. Он заключается в превращении активного антибиотика в неактивную форму в результате действия на него модифицирующих ферментов клетки. Этот тип резистентности контролируется главным образом R-плазмидами, несущими различные комбинации генов резистентности к следующим антибиотикам: ампициллину, хлорамфениколу, канамицину, стрептомицину, спектиномицину, гентамицину и тетрациклину. Вероятно, резистентность бактерий, контролируемая плазмидами, не ограничена перечисленными антибиотиками, список которых постоянно увеличивается γιο мере открытия новых R-факторов и создания новых препаратов антибиотиков. Резистентность, определяемая R-плазмидами, распространена среди бактерий, относящихся к разным родам и семействам: Shigella, Escherichia, Salmonella, Proleus, Pseudomonas, Staphylococcus. Молекулярные механизмы, обеспечивающие устойчивость бактерий, несущих R-фактор (R + -клетки), к разным антибиотикам, различны. Устойчивость к пенициллину связана с синтезом пенициллиназы (ß-лактамазы), контролируемым одним из генов R-фактора. Этот фермент гидролизует ß-лактамное кольцо пенициллина. Саваи (Т. Sawai, 1970) и соавторы установили, что существует три типа пенициллиназ, отличающихся друг от друга по физико-химическим, ферментативным и иммунологическим свойствам. Наряду с плазмидоспецифичными пенициллиназами у бактерий обнаружены пенициллиназы, синтез которых контролируется хромосомными генами. Они способны инактивировать все известные дериваты пенициллина и цефалоспорина.

Резистентность R +-бактерий к хлорамфениколу определяется действием фермента хлорамфениколацетилтрансферазы, кодируемой геном R-фактора. В результате хлорамфеникол превращается в неактивный О-ацетилдериват. Резистентность к антибиотикам аминоглюкозидной группы в R +-бактериях определяется присутствием в клетке пяти ферментов, модифицирующих антибиотики в неактивную форму: стрептомицинфосфотрансферазы, стрептомицинаденилатсинтетазы, канамицинацегилтрансферазы, канамицинфосфотрансферазы, гентамицинаденилатсинтетазы, причем последний фермент инактивирует также канамицин и тобрамицин.

Инактивация стрептомицина осуществляется в R+-клетке первыми двумя из упомянутых ферментов и заключается в присоединении к 3-ОН-группе антибиотиков фосфата или АМФ, донором которых является АТФ. Существует прямая корреляция между резистентностью R +-штаммов к канамицину и неомицину и присутствием в них третьего и четвертого из вышеперечисленных ферментов. Ацетилирующий фермент обладает некоторой специфичностью в отношении типа неомицина, напр, ацетилирование неомицина В не сопровождается полной его инактивацией.

Таким образом, инактивация антибиотиков в R +-штаммах, характеризующихся множественной резистентностью, осуществляется тремя типами реакций- фосфорилированием, ацетилированием и аденилированием. Изучение биохимических механизмов устойчивости бактерий к антибиотикам показало, что резистентность к отдельному антибиотику не всегда контролируется индивидуальным геном R-фактора. Иными словами, бактерия может обладать резистентностью к большему числу антибиотиков, чем число генов, контролирующих эти признаки. Это связано с тем, что индивидуальный фермент, синтез к-рого детерминируется одним геном, способен инактивировать разные антибиотики. Некоторые из ферментов, инактивирующих антибиотики, синтезируемые под контролем R-фактора, локализованы в клетке в периплазматическом пространстве. К таким ферментам относится R-пенициллиназа, стрептомицинаденилатсинтетаза и стрептомицинфосфотрансфераза. Хлорамфениколацетилтрансфераза не обнаружена в периплазматическом пространстве.

Расшифровка биохимических и генетических механизмов, обеспечивающих резистентность бактерий к антибиотикам, обосновывает рациональность клинического их использования, способы преодоления резистентности бактерий и направленность поиска новых лечебных препаратов. Преодоление множественной антибиотикорезистентности бактерий теоретически может быть достигнуто путем использования препаратов, избирательно блокирующих репликацию R-фактора (препараты акридинового ряда) или путем инактивации ферментов, модифицирующих антибиотики. Одним из возможных подходов для борьбы с антибиотикорезистентностью, связанной с действием R-ферментов, является комбинированное применение препаратов, одни из которых защищают другие от инактивации. Например, гентамицин способен в низких концентрациях угнетать инактивацию других аминогликозидов. Из работ Умедзавы (H. Umezawa) известно, что ряд простых сахаров, напр. 3-амино-3-дезокси-d-глюкозамин, подавляет фосфорилирование канамицина ферментом, выделенным из Pseudomonas.

Библиография: Антибиотики, М., с 1956; Антибиотики, сборники переводов, М., 1948-1959; Антибиотики, под ред. П. Н. Кашкина и Η. П. Блинова, Л. 1970, библиогр.; Ваксман 3. А. Антагонизм микробов и антибиотические вещества, пер. с англ., М., 1947; Г а м а-л е я Η. Ф. Собрание сочинений, т. 2, с. 336, М., 1951, библиогр.; Г а у з е Г. Ф. Лекции по антибиотикам, М., 1958, библиогр.; ГровД. С. иРендаллВ. А. Руководство по лабораторным методам исследования антибиотиков, пер. с англ., М., 1958, библиогр.; Ермольева 3. В. Антибиотики, Интерферон, Бактериальные полисахариды, М., 1968, библиогр.; Клиническое применение антибиотиков, под ред. В. X. Василенко и др., М., 1966; Кож ы беки Т., Ковшык-Гиндифер 3. и Курылович В. Антибиотики, происхождение, природа и свойства, пер. с польск., т. 1-2, Варшава, 1969; Красильников H.A. Антагонизм микробов и антибиотические вещества, М., 1958, библиогр.; Краткое руководство по антибиотикотерапии, под ред. И. Г. Руфанова, М., 1964, библиогр.; Механизм действия антибиотиков, пер. с англ., под ред. Г. Ф. Гаузе, М., 1969, библиогр.; Н а-в а ш и н С. М. и ФоминаИ.П. Справочник по антибиотикам, М., 1974, библиогр.; Планельес X. и Харитонова А. Побочные явления при антибиотикотерапии бактериальных инфекций, М., 1965, библиогр.; Противоопухолевые антибиотики, под ред. М. М. Маевского, М., 1962, библиогр.; Сазы кин Ю. О. Антибиотики как ингибиторы биохимических процессов, М., 1968, библиогр.; Токин Б. П. Фитонциды, Очерки об антисептиках растительного происхождения, М., 1948; Шемякин М. М. и др. Химия антибиотиков, т. 1-2, М., 1961, библиогр.; Ш о р и н В. А. Осложнения, вызываемые антибиотиками, М., 1958; W е 1 с h Н. Principles and practice of antibiotic therapy, N. Y., 1954.

Устойчивость бактерий к A. Кудлай Д. Г., Чубуков В. Ф. и Оганесян М. Г. Генетика лекарственной устойчивости бактерий, М., 1972; Davies J. Е. a. Rownd R. Transmissible multiple drug resistance in entero-bacteriaceae, Science, v. 176, p. 758, 1972; Goldberg I. H. a. Friedman P. A. Antibiotics and nucleic acids, Ann. Rev. Biochem., v. 40, p. 775, 1971; G o-rini L. a. Kataja E. Phenotypic repair by streptomycin of defective genotypes in E. coli, Proc. nat. Acad. Sei. (Wash.), v. 51, p. 487, 1964; Heil A. a. Z i 1 1 i g W. Reconstitution of bacterial DNA - dependent RNA - polymerase from isolated subunits as a tool for the elucidation of the role of the subunits in transcription, FEBS letters, v. 11, p. 165, 1970; Traub P. a. Nomura M. Structure and function of E. coli ribosomes, Proc. nat. Acad. Sei. (Wash.), v. 59, p. 777, 1968.

В. А. Шорнн; Д. М. Гольдфарб (Устойчивость бактерий). Составители таблиц А. М. Маршак, И. В. Мартынов.

ТАБЛИЦЫ (приложения к статье «Антибиотики»)

Основное назначение приводимых ниже таблиц - содействовать более рациональному лечебному использованию антибиотиков. Материалы таблиц носят ориентировочный характер, и поэтому в конкретных клинических обстоятельствах допустимы известные отклонения от табличных рекомендаций. В таблицы включены те виды возбудителей инфекционных заболеваний и гнойно-воспалительных процессов, чувствительность которых к большинству антибиотиков изучена в достаточной мере. При отсутствии соответствующих данных в таблице 3 сделаны прочерки. В перечень антибиотиков включены в основном препараты, выпускаемые или широко применяющиеся в СССР (данные на 1975 году).

Таблица 1 характеризует чувствительность in vitro отдельных видов возбудителей инфекционных заболеваний к различным антибиотикам. На основании материалов таблицы можно выделить ряд антибиотиков, применение каждого из которых против данного вида возбудителя представляется теоретически оправданным.

Таблица 2 содержит рекомендации об очередности использования антибиотиков в лечении бактериальных гнойно-воспалительных процессов. В отсутствие клинических и бактериологических данных о чувствительности (резистентности) возбудителя к антибиотикам может быть рекомендован антибиотик первой очереди. При слабом эффекте или его отсутствии может быть применен один из резервных препаратов.

Таблица 3 позволяет установить (ориентировочно) оптимальную дозу концентрации препарата, подавляющую рост данного возбудителя инфекционного заболевания.

В таблице 4 представлены разовые дозы и способы введения антибиотиков, обеспечивающие эффективный уровень их концентрации в крови.

Таким образом, произведя выбор антибиотика (с использованием данных из таблиц 1 и 2) и наметив - с помощью таблиц 3 и 4, а также с учетом конкретных клинических данных - оптимальную для больного величину разовой дозы антибиотика, проверяют по таблице 5. не превышает ли эта величина пределы, допустимые для данного антибиотика. Приведенные в той же таблице ориентировочная кратность ежесуточного введения препарата и продолжительность его применения помогают избрать эффективный курс лечения.

Более детальные сведения об особенностях применения различных антибиотиков при лечении заболеваний, вызванных отдельными возбудителями, приводятся в соответствующих статьях.

Таблица 1. Чувствительность некоторых микроорганизмов к антибиотикам

Условные обозначения: +++ высокочувствительны; ++ чувствительны; + малочувствительны; ± чувствительны непостоянно; - устойчивы.

* - Некоторые штаммы чувствительны к высоким концентрациям препарата.

Таблица 2. Очередность применения антибиотиков при гнойных и воспалительных процессах, вызванных бактериями

Таблица 3. Диапазон минимальных концентраций антибиотиков (in vitro), подавляющих возбудителей инфекций

Таблица 4. Определение дозы и способа введения антибиотика, обеспечивающего необходимый уровень его концентрации в сыворотке крови

Условные обозначения: + данная концентрация антибиотика в крови обеспечивается.

*1 Временной интервал выбран с учетом распространенных схем введения антибиотиков.

*2 Для удобства ориентировки все препараты сгруппированы на основе однотипности действия (бактерицидного или бактериостатического), однотипности распределения в организме и однотипности токсичности. Это важно учитывать при комбинированной антибактериальной терапии: лучший эффект оказывает сочетание однотипно действующих препаратов, а противопоказанием для комбинирования антибиотиков является их однотипная токсичность.

*3 Не рекомендуется назначать одновременно два препарата этой группы (интервал не менее 10 дней).

*4 При повышении дозы до 300 мг концентрация повышается до 7 мкг/мл.

Таблица 5. Ориентировочный диапазон разовых доз, частота введения и длительность применения антибиотиков с лечебной целью в зависимости от способа введения

** Для детей до 1 года 3—5 раз. *2 Для детей 3—4 раза.

Дополнительные материалы

АНТИБИОТИКИ — химиотерапевтические вещества, образуемые микроорганизмами или получаемые из тканей растений и животных, а также их синтетические аналоги и производные, обладающие способностью избирательно подавлять в организме больного жизнеспособность возбудителей заболеваний (бактерии, грибки, вирусы, простейшие) или задерживать развитие злокачественных новообразований.

Подавляющее большинство антибиотиков, имеющих практическое значение, получают в промышленном масштабе путем биосинтеза их актиномицетами, низшими грибками (пенициллы, цефалоспориумы и др.) или некоторыми бактериями. Описано более 2000 антибиотиков, у 200 из них изучен механизм действия, применение в медицине нашли около 50 антибиотиков, отвечающих критериям эффективности и безвредности. Антибиотики применяют также в ветеринарии, для стимуляции роста сельско-хозяйственных животных и птиц, в пищевой промышленности. Антибиотики принадлежат к самым различным классам химических соединений (аминосахара, антрахиноны, бензохиноны, гликозиды, лактоны, Макролиды, феназины, пиперазины, пиридины, хиноны, терпеноиды, тетрациклины, триазины и др.). Наиболее широко применяются бета-лактамиды (Пенициллины и цефалоспорины), Макролиды (эритромицин, олеандомицин и др.), ансамакролиды (рифамицины), аминогликозиды (стрептомицин, канамицин, гентамицин, тобрамицин, сизомицин и др.), тетрациклины, полипептиды (бацитрацин, полимиксины и др.), полиены (нистатин, амфотерицин В и др.), стероиды (фузидин), антрациклины (даунорубицин и др.).

Молекулы природных антибиотиков в том виде, в каком они продуцируются при биосинтезе, не являются идеальными для мед. практики по своим химиотерапевтическим и фармакол, показателям. Широкое развитие направленной химической и микробиологической, трансформации антибиотиков привело к созданию так называемых полусинтетических антибиотиков, обладающих новыми ценными для медицины свойствами: кислото- и энзимо устойчивостью, расширенным спектром антимикробного действия, улучшенным распределением в тканях и жидкостях организма, измененным механизмом действия на микробные и опухолевые клетки, меньшим числом побочных эффектов. Наилучшие результаты достигнуты при получении и применении полусинтетических рифамицинов (см.), которые являются основными представителями так называемых антибиотиков второго поколения, пришедших на смену традиционным природным антибиотикам. Некоторые природные антибиотики, особенно бензилпенициллин, используются главным образом для получения полусинтетических производных. Отдельные антибиотики применяются лишь в виде продуктов химической трансформации (цефалоспорины, Рифамицины и др.).

Классификация антибиотиков и их применение

По направленности (спектру) действия различают следующие антибиотики:

1) активные в отношении грамположительных микроорганизмов, особенно стафилококков: бензилпенициллин, полусинтетические Пенициллины и цефалоспорины, Макролиды, фузидин, линкомицин;

2) широкого спектра действия (активные в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов): тетрациклины, хлорамфеникол (левомицетин), аминогликозиды , полусинтетические Пенициллины и цефалоспорины;

3) противотуберкулезные антибиотики: стрептомицин, канамицин, биомицин (флоримицин), циклосерин и др.;

4) противогрибковые антибиотики: нистатин, леворин, амфотерицин Б, гризеофульвин и др.;

5) активные в отношении простейших: фумагиллин, трихомицин, паромомицин (мономицин);

6) противоопухолевые антибиотики: актиномицины, группа ауреоловой кислоты, антрациклины.

Хотя для ряда антибиотиков в эксперименте была доказана возможность противовирусного действия (дистамицин антибиотик, производные рифамицина и др.), они не нашли пока применения для лечения заболеваний вирусной этиологии. Некоторые антибиотики обладают антигельминтным действием и применяются для лечения глистных инвазий у сельско-хозяйственных животных, например, гигромицин В.

Антимикробные антибиотики применяются в животноводстве и птицеводстве как стимуляторы роста, а также в пищевой промышленности при консервировании продуктов. Однако применение для этой цели антибиотиков, широко используемых в медицине, может привести к серьезным последствиям, прежде всего распространению возбудителей с множественной устойчивостью к антибиотикам внехромосомной (плазмидной) природы, которые могут являться причиной тяжелых болезней человека, а также аллергизации за счет остаточных количеств антибиотика в пищевых продуктах. Законодательством ряда стран запрещено или ограничено применение антибиотиков, используемых в медицине, в животноводстве и пищевой промышленности.

Некоторые антибиотики широко используются при биохимических, и молекулярно-биологических исследованиях как специфические ингибиторы определенных метаболических процессов клеток микро- и макроорганизмов.

По молекулярному механизму действия антибиотики относят к следующим группам:

1) ингибиторы синтеза клеточной стенки микроорганизмов: Пенициллины, цефалоспорины, циклосерин, ванкомицин, бацитрацин;

2) ингибиторы функции мембран и антибиотики, обладающие детергентным свойством: полимиксины, новобиоцин, полиены (нистатин, амфотерицин Б);

3) ингибиторы синтеза белка и функции рибосом: тетрациклины, хлорамфеникол (левомицетин), аминогликозиды, Макролиды, линкомицин;

4) ингибиторы метаболизма нуклеиновых кислот: а) ингибиторы РНК — актиномицины, антибиотики группы ауреловой кислоты, антрациклины, новобиоцин; б) ингибиторы ДНК — митомицин С, стрептонигрин (брунеомицин), новобиоцин, линкомицин.

Знание механизма действия антибиотиков на клеточном и молекулярном уровнях позволяет судить не только о направленности химиотерапевтического эффекта («мишень» антибиотика), но и о степени его специфичности. Так, например, бета-лактамиды (Пенициллины и цефалоспорины) воздействуют на опорный полимер (пептидогликан) клеточной стенки бактерий, отсутствующий у животных и человека. Поэтому избирательность действия бета-лактамидов является их уникальным свойством, определяющим высокий химиотерапевтический индекс и низкий уровень токсичности, что позволяет вводить эти антибиотики в больших дозах без опасности развития побочных эффектов. Избирательность действия антибиотиков — ингибиторов белкового синтеза не столь выражена. Поэтому при применении антибиотиков группы тетрациклинов, аминогликозидов и хлорамфеникола (левомицетина) в большом проценте случаев выявляются побочные эффекты. При сравнительном анализе свойств различных групп антибиотиков их оценивают по показателям эффективности и безвредности, определяемых выраженностью антимикробного действия в организме, скоростью развития устойчивости у микроорганизмов в процессе лечения, отсутствием перекрестной устойчивости с другими химиопрепаратами, степенью проникновения в очаги поражения, созданием терапевтических концентраций в тканях и жидкостях больного и продолжительностью их поддержания, сохранением действия в различных условиях среды. Важными свойствами являются также стабильность при хранении, удобство применения при разных методах введения, выраженный разрыв между лечебными и токсическими дозами (высокий химиотерапевтический индекс), отсутствие или слабая выраженность органотропных (токсических) побочных явлений, а также аллергизации больного. Такие критерии, как этиотропность антибиотиков, устанавливаемая на основании тестов в отношении выделенных возбудителей (изучение чувствительности для получения так наз. антибиограммы), и возможность достижения терапевтических концентраций в организме определяют эффект действия антибиотиков при данном заболевании.

Выбор антибиотиков осуществляется на основе комплекса клинических, и лабораторных тестов. При близком антибактериальном спектре назначается наименее токсичный антибиотик, реже вызывающий побочные реакции. Доза антибиотиков, путь и частота его введения определяются на основе сопоставления МП К (минимальная подавляющая рост микроорганизма концентрация антибиотика) для выделенного возбудителя и концентрации, достигаемой в организме при оптимальных дозах и путях введения. Считают целесообразным, чтобы концентрация антибиотика в крови превышала значение его МПК для данного возбудителя. При тяжелых септических процессах, ослаблении защитных реакций больного следует назначать бактерицидные антибиотики; например, природные и полусинтетические Пенициллины и цефалоспорины* аминогликозиды, полимиксины и др. При достаточных дозах данные антибиотики дают быстрый терапевтический эффект, уменьшается число рецидивов и предупреждается носительство возбудителей (эндокардиты, сепсис, пиелонефриты, остеомиелиты, туберкулез и др.). Бактерицидные антибиотики можно применять курсами с определенными перерывами. Бактериостатические антибиотики используют обычно при заболеваниях средней тяжести течения. При этом защитные механизмы больного завершают химиотерапевтическое действие антибиотика и освобождают организм от возбудителей.

Обязательным условием для этиотропной антибиотикотерапии является бактериологическая диагностика заболевания, выделение возбудителя и определение его чувствительности к антибиотикам.

Для контингентов больных, подвергающихся воздействию антибиотиков, характерно преобладание старших возрастных групп или, наоборот, детей раннего возраста, у которых резко изменены условия распределения антибиотиков в организме. Часто инфекционный процесс сопровождается другими заболеваниями (сердечно-сосудистые, заболевания почек, печени и т. д.), влияющими на эффект антибиотикотерапии. Необходимо иметь в виду и влияние, оказываемое другими медикаментами (особенно кортикостероидами, диуретиками, иммунодепрессантами), а также такими методами лечения, как лучевая терапия, инструментальные вмешательства и т. д.

Проблема устойчивости микроорганизмов к антибиотикам

Важнейшим фактором, снижающим конечный результат антибиотикотерапии, является устойчивость (резистентность) микроорганизмов к антибиотикам. Устойчивость микроорганизмов к антибиотикам изучается с позиций генетики, молекулярной биологии, экологии и эпидемиологии. Устойчивость может определяться природными свойствами данного вида или рода микроорганизмов, хромосомной первичной или вторичной мутацией (медленное развитие устойчивости — многоступенчатая мутация, быстрое — одноступенчатая мутация). Множественная устойчивость одновременно к ряду А. (полирезистентность) контролируется так наз. R-факторами (плазмидами), локализованными в цитоплазме бактериальной клетки (внехромосомная устойчивость). Такая форма описана для большинства бактерий — эшерихий, шигелл, сальмонелл, стафилококков и др. Конъюгация у бактерий). Последний путь является наиболее частым и имеет основное значение для эпид, распространения множественно-устойчивых форм патогенных бактерий (шигеллы, сальмонеллы, кишечные палочки, холерные вибрионы и т. д.). Одновременно с детерминантами резистентности внехромосомные элементы могут осуществлять передачу других признаков, определяющих возбудителя (образование токсинов, гемолитическая способность и др.). Таким образом штаммы условно-патогенных микроорганизмов, содержащие внехромосомные факторы резистентности, получают дополнительные селективные преимущества, обусловливающие их эпид, распространение.

Устойчивость микроорганизмов к антибиотикам реализуется через различные биохимические механизмы. Главным является энзиматическая инактивация (напр., пенициллинов — бета-лактамазами устойчивых штаммов); имеет значение изменение проницаемости клеточной стенки или блокирование транспорта антибиотиков (тетрациклинов) , нарушение метаболизма клетки, изменение внутриклеточных акцепторов — рибосом, ферментов и др. (аминогликозиды, Макролиды) .

Знание механизмов устойчивости позволяет направленно создавать производные антибиотиков с модифицированными свойствами, например, защищенные от энзиматической инактивации.

Сравнительная частота выделения устойчивых стафилококков к бензилпенициллину составляет 60— 80%, тетрациклину и стрептомицину — 50—70%, хлорамфениколу (левомицетину) — 30—50%. Средние цифры, характеризующие устойчивость наиболее важных возбудителей — грамотрицательных бактерий (кишечные палочки, протеи, клебсиеллы) к таким антибиотикам широкого спектра действия, как тетрациклины, левомицетин и стрептомицин, составляют 40—95%. Широкое распространение устойчивых форм микроорганизмов приводит к соответствующему снижению эффективности традиционно применяемых антибиотиков, так называемых антибиотиков первого поколения. В этих условиях возрастает значение определения чувствительности возбудителя к антибиотикам, что обязательно при тяжелых заболеваниях (сепсис, септический эндокардит, бактериальный менингит, остеомиелит и др.), а также во всех случаях внутрибольничных инфекций, этиол, фактором которых наиболее часто являются полирезистентные микроорганизмы; при хронических инфекциях почек и мочевыводящих путей; при применении антибиотиков на фоне использования кортикостероидов и иммунодепрессантов. В редких случаях, когда диагноз заболевания может быть поставлен на основании выявленных клин, симптомов или микроскопии мазков из патологического материала, возможно применение антибиотиков, активных в отношении предполагаемых возбудителей (стрептококковая ангина, .скарлатина, пневмококковая пневмония, рожистое воспаление, гонорея и др.). В зависимости от частоты обнаружения резистентных форм все патогенные микроорганизмы можно условно разделить на две группы: 1) не требующие определения анти-биограммы, так как их чувствительность к антибиотикам существенно не уменьшилась (стрептококки группы антибиотиков, пневмококки, менингококки, гонококки, сальмонеллы, бруцеллы); 2) возбудители, для которых определение чувствительности является обязательным, так как среди них часто обнаруживаются устойчивые штаммы (стафилококк г кишечная палочка, энтерококк, протей, синегнойная палочка, микобактерии и др.). Борьба с распространением устойчивых форм микроорганизмов у больных, находящихся на стационарном лечении (внутрибольничные, нозокомиальные инфекции, госпитализм), является серьезной задачей для клиницистов, гигиенистов, микробиологов и эпидемиологов. Чаще всего эти возбудители обладают полирезистентностью, обусловленной внехромосомными элементами (стафилококки, грамотрицательные бактерии). Распространение таких штаммов в стационарах (особенно в хирургических и урологических отделениях, родильных домах) связано с их селективным отбором под влиянием применения антибиотиков и обсеменением окружающей среды (больные, персонал, предметы ухода, инструменты и т. д.). В этих случаях необходимо применение новых антибиотиков, эффективных в отношении выделенного возбудителя. Однако решающим фактором борьбы с госпитализмом (см.) является строжайшее соблюдение санитарно-гигиенических мер, правил асептики и антисептики, выявление случаев носительства возбудителей у персонала и его санация. Рациональное применение антибиотиков в лечебных учреждениях предусматривает постоянный контроль динамики резистентности основных возбудителей чередование определенных групп антибиотиков и сохранение в резерве наиболее эффективных препаратов.

Устойчивость микроорганизмов к антибиотикам может носить перекрестный характер как внутри определенных групп, так и между различными группами антибиотиков. Она может быть полной (тетрациклины) или частичной (аминогликозиды, Макролиды и др.).

По степени чувствительности к антибиотикам микроорганизмы относят к чувствительным, умеренно чувствительным и устойчивым. Чувствительными считают те микроорганизмы, рост которых прекращается при концентрации, достигаемой в крови больных при использовании средних суточных доз антибиотиков; умеренно устойчивые штаммы подавляются при назначении максимальных доз антибиотиков. Резистентными возбудителей считают в тех случаях, когда не удается подавить их развитие в организме при использовании максимальных доз антибиотиков.

Для определения чувствительности микроорганизмов к антибиотикам применяют различные методы: серийных разведений в жидкой или плотной питательной среде и диффузии в агар; предложены также различные ускоренные (экспресс) методы. Метод серийных разведений носит количественный характер; при использовании жидких сред получают более точные результаты, чем в агаризо ванных средах. Ввиду трудоемкости его применение в повседневной лабораторной практике ограничено. Наиболее прост и широко применяется метод диффузии в агар с использованием стандартных диагностических дисков с антибиотиками, выпускаемых промышленностью в соответствии с международными требованиями ВОЗ.

Перед определением чувствительности к антибиотикам материал для посева (раневое содержимое, экссудаты, кровь, моча и др.) высевают на селективные среды (см.). После выделения и идентификации культуры ее используют для определения чувствительности к антибиотикам.

Определение чувствительности микробов к антибиотикам является основой для выбора оптимального препарата; В 80—85% случаев результаты определения чувствительности возбудителей соответствуют клин, результатам антибиотикотерапии. Несовпадение результатов связано с рядом причин, из которых ведущими являются ошибочная трактовка антибиограммы, неправильное определение роли в этиологий заболевания выделенных микроорганизмов, а также особенность локализации возбудителей (внутриклеточное расположение, труднодоступные очаги инфекции).

Группа параметров, определяющих эффект антибиотиков, связана с условиями обеспечения оптимальных концентраций антибиотиков в организме: особенностей всасывания, распределения в органах, тканях и жидкостях, выведения, метаболических превращений. В частности, при определенных условиях антибиотиков в организме могут связываться и инактивироваться; превращаться в неактивные или токсичные продукты распада. Необходимо знать условия проникновения антибиотиков через гематоэнцефалический, плацентарный барьеры, в костную ткань и т. д.

Сопоставление параметров, характеризующих кинетику распределения антибиотиков в организме, со значениями минимальной подавляющей концентрации препарата для выделенного возбудителя дает возможность рассчитать оптимальные дозы и режимы введения антибиотиков. Чаще всего концентрацию антибиотиков в сыворотке крови, моче и др. определяют микробиол, методами (серийных разведений, диффузии в агар). Используют также физико-химические методы, однако они менее эффективны вследствие возможного определения и неактивных продуктов распада антибиотиков. При установлении эффекта применения антибиотиков следует принимать во внимание степень и характер его связывания с белками сыворотки крови, а также несовместимость и возможность инактивирования антибиотиков другими лекарственными веществами. На величину концентрации антибиотиков влияет также степень всасывания различных лекарственных форм антибиотиков в зависимости от физических свойств вещества (кристаллическая форма, растворимость и т. д.).

См. также Лекарственная устойчивость микроорганизмов.

Характеристика важнейших групп антибиотиков

Беталактамные антибиотики

Беталактамные антибиотики (беталактамиды) объединяют две группы: Пенициллины (см.) и цефалоспорины (см.), являющиеся ведущими и наиболее эффективными средствами современной антибиотикотерапии. Эти антибиотики обладают следующими общими : свойствами: бактерицидным типом действия, высокой активностью в отношении прежде всего грамположительных бактерий, быстрым наступлением антибактериального эффекта и преимущественным влиянием на бактерии в стадии пролиферации; способностью проникать в клетку и воздействовать на находящихся внутри нее возбудителей; медленным развитием у микроорганизмов устойчивости в процессе лечения, низкой токсичностью для макроорганизма и хорошей переносимостью даже при длительном применении больших доз.

Пенициллины

Пенициллины включают следующие основные группы: 1) биосинтетические Пенициллины (бензилпенициллин, его соли и эфиры, феноксиметилпенициллин); 2) полусинтетические Пенициллины: а) активные преимущественно в отношении грамположительных бактерий (Метициллин, препараты изоксазолиловой группы — оксациллин, диклоксациллин, клоксациллин, флуклоксациллин и др.), б) широкого спектра действия (ампициллин, амоксициллин, тикарциллин, циклоциллин, карбенициллин).

Пенициллины являются специфическими ингибиторами синтеза клеточной стенки бактерии, подавляя последнюю стадию синтеза ее опорного полимера пептидогликана, происходящего лишь в период активного роста бактерий. Бензилпенициллин — широко внедренный в 40— 50-х годы 20 века в медицинскую практику первый антибиотик. Является высокоизбирательным препаратом для лечения инфекций, вызванных чувствительными к его действию стафилококками, стрептококками, менингококками и др. (за исключением энтерококков). Минимальная подавляющая концентрация для чувствительных штаммов составляет от 0,001—0,05 ЕД j мл. Частота выделения устойчивых к пенициллину стафилококков у больных с хроническими процессами, подвергавшихся длительной антибиотикотерапии, составляет 60—95%.

Умеренно чувствительные к пенициллину штаммы обнаруживаются среди гонококков, зеленящих стрептококков, пневмококков. Эти штаммы характеризуются одновременной устойчивостью к другим антибиотикам— тетрациклину, эритромицину, левомицетину. Устойчивые к пенициллину зеленящие стрептококки часто обнаруживают у больных, получавших этот антибиотик с профилактической целью.

Бензилпенициллин высокоэффективен при лечении инфекций, вызываемых бета-гемолитическими и зеленящими стрептококками (септицемии, пневмонии, эндокардиты, инфекции кожи и мягких тканей и др.), сохраняет высокую эффективность при лечении менингококковых и пневмококковых менингитов, в подавляющем большинстве случаев гонореи. Бензилпенициллин является препаратом выбора (I очереди) при лечении инфекций, вызываемых стафилококками, не образующими бета-лактамазу, а также при лечении сифилиса, листериоза, газовой гангрены. Однако в связи с широким распространением устойчивых к его действию штаммов бактерий назначение бензилпенициллина и выбор доз должны основываться на результатах изучения чувствительности возбудителей. Для обеспечения эффекта пенициллинотерапии необходимо соблюдать режим доз, обеспечивающий оптимальные концентрации антибиотиков в организме. Феноксиметилпенициллин применяют в амбулаторной практике внутрь при лечении инфекций средней тяжести. Для профилактики ревматизма и лечения сифилиса применяют пролонгированные (дюрантные) формы бензилпенициллина — бициллины. Пролонгированное действие оказывает также новокаиновая соль бензилпенициллина.

Полусинтетические Пенициллины получают путем хим. трансформации 6-аминопенициллановой кислоты («ядра» молекулы пенициллина). Пенициллиназоустойчивые полусинтетические Пенициллины — Метициллин и группа оксациллина устойчивы к разрушающему действию бета-лактамаз (пенициллиназ), продуцируемых устойчивыми возбудителями. По спектру и механизму антимикробного действия, низкой токсичности пенициллиназоустойчивые пенициллины близки к бензилпенициллину, однако, в отличие от последнего, активны в отношении пенициллиназообразующих устойчивых стафилококков. Метициллин, оксациллин и другие полусинтетические Пенициллины эффективны при лечении тяжелых инфекций различной локализации, вызванных множественно-устойчивыми стафилококками. Однако их меньшая антибактериальная активность в отношении некоторых видов бактерий, напр, пневмококков, менингококков и гонококков, по сравнению с бензилпенициллином обусловливает необходимость выделения и идентификации возбудителя и определения его антибиограммы при назначении полусинтетических пенициллинов.

Полусинтетические Пенициллины широкого спектра действия — ампициллин и карбенициллин существенно расширяют возможности лечения процессов, вызванных грамотрицательными возбудителями, устойчивыми к таким традиционным антибиотикам, как тетрациклины, левомицетин, стрептомицин и др.

Ампициллин менее, чем бензилпенициллин, активен в отношении грамположительных кокков (стафилококки, пневмококки, стрептококки); как и бензилпенициллин, он разрушается бета-лактамазой. К ампициллину высокочувствительно большинство менингококков и гонококков. Ампициллин высокоактивен в отношении многих грамотрицательных бактерий (Proteus mirabilis, сальмонеллы, шигеллы, многие штаммы кишечной и гемофильной палочек, клебсиелл). Синегнойные палочки устойчивы к этому антибиотику. Ампициллин неэффективен при инфекциях, вызванных пенициллиназообразующими штаммами стафилококков, грамотрицательных бактерий (кишечные палочки, протей, клебсиеллы, энтеробактер), так как разрушается этим ферментом.

Ампициллин кислотоустойчив и поэтому активен как при приеме внутрь, так и при парентеральном введении. Ампициллин часто является высокоэффективным средством при лечении инфекций дыхательных путей, вызванных чувствительными к нему возбудителями, особенно хрон, пневмоний и бронхитов, а также заболеваний желче- и мочевыводящих путей (холецистита, пиелонефрита, цистита и др.), энтерококкового эндокардита, менингита, вызванного менингококками, гемофильными палочками и др. Ампициллин оказывает выраженное действие на сальмонелл. Однако результаты клинического применения антибиотиков при брюшном тифе противоречивы. Считают целесообразным назначение препарата при брюшном тифе в случае безуспешного лечения левомицетином, а также при лечении бактерионосителей.

Карбенициллин обладает более широким антимикробным спектром, чем ампициллин; он действует на синегнойные палочки, индолположительные штаммы протеев, серратии. Однако он менее активен, чем ампициллин, в отношении кишечных палочек, клебсиелл и стафилококков; чувствителен к действию кислоты желудочного сока и вводится лишь парентерально (внутривенно или внутримышечно). Высокие концентрации удается создать при его внутривенном введении в больших разовых дозах (до 5 г) и не реже, чем через 4 часа, что обеспечивает эффект при инфекциях, вызванных большинством штаммов синегнойных палочек. Является антибиотиком резерва при лечении тяжелых инфекций, вызванных синегнойной палочкой, протеями всех видов, устойчивыми к ампициллину кишечными палочками (при поражении мочевыводящих путей, септицемии, раневой инфекции, ожоговом сепсисе). Повышение терапевтической эффективности карбенициллина наблюдается при сочетании с такими аминогликозидами, как канамицин (см.) и тобрамицин. Имеются производные карбенициллина для введения внутрь (кариндациллин, карфециллин), которые обеспечивают меньшие концентрации антибиотиков в крови, чем при парентеральном введении, и применяются при инфекциях средней тяжести (в основном при поражении мочевыводящих путей).

Цефалоспорины

В эту группу входят антибиотиков, полученные при химической трансформации 7-аминоцефалоспорановой кислоты (7-АЦК — «ядро» антибиотиков цефалоспорина С) или 7-аминодезоксиацетоцефалоспорановой кислоты (7-АДЦК), являясь в последнем случае продуктом трансформации бензилпенициллина.

Цефалоспорины разделяют на 2 группы: 1) применяемые парентерально (цефалоридин, цефалотин, цефазолин, цефанон, цефацетрил и др.) и 2) внутрь (Цефалексин, цефалоглицин); антибиотик цефрадин можно вводить как внутрь, так и парентерально.

Цефалотин и цефалоридин — наиболее широко применяемые в мед. практике цефалоспорины; они обладают широким спектром действия, близким к спектру действия ампициллина. Спектр этих антибиотиков в отношении грамположительных бактерий подобен спектру бензилпенициллина, однако, в отличие от последнего, включает пенициллиназообразующие стафилококки. Из грамотрицательных бактерий к цефалотину и цефалоридину чувствительны большинство штаммов кишечных палочек, клебсиелл, протеев, шигелл, сальмонелл и др. Эти антибиотики по активности превосходят ампициллин в отношении клебсиелл, однако уступают ему в отношении, кишечной палочки и энтерококков. Общими свойствами цефалоспоринов является устойчивость к действию бета-лактамаз, продуцируемых полирезистентными штаммами стафилококков, чувствительность к ферментам грамотрицательных возбудителей, отсутствие у больных перекрестной аллергии к пенициллинам (или частичная перекрестная аллергия у больных с повышенной чувствительностью к пенициллинами высокая степень бактерицидности; механизм действия основан на подавлении синтеза клеточной стенки бактерий.

Цефалексин и цефрадин по спектру действия полностью соответствуют цефалотину и цефалоридину, но уступают им по степени активности в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Основными показаниями к назначению цефалоспоринов являются инфекции дыхательных путей, почек и мочевыводящих путей, инфекции кожи и мягких тканей, костей и суставов, тяжелые гнойно-септические процессы (сепсис, септический эндокардит, менингит), вызываемые чувствительными микроорганизмами.

Аминогликозиды

Аминогликозиды (аминоциклитолы) объединяют большую группу антибиотиков, как природных — гентамицин (см.), сизомицин и др., так и полусинтетических — амикацин, нетилмицин, дибекацин и др. Эти антибиотики характеризуются широким спектром антимикробного действия, включающим грамположительные и грамотрицательные бактерии, некоторые из них активны в отношении микобактерий туберкулеза, синегнойных палочек, простейших. Аминогликозиды объединяет ряд общих свойств: механизм антимикробного действия (ингибиторы белкового синтеза микробной клетки), выраженная бактерицидность, особенности фармакокинетики (плохая всасываемость при применении внутрь, слабое связывание с белками) и особенности побочных эффектов (нефро- и ототоксичность, низкая аллергенность). Основным недостатком аминогликозидов (варьирующим в количественном отношении для различных препаратов) является их относительно высокая общая и специфическая токсичность.

Устойчивость к аминогликозидам определяется их инактивацией специфическими энзимами (фосфорилирующими, аденилирующими, ацетилирующими), образование которых обусловлено R-факторами. Субстратный профиль энзимов для различных аминогликозидов существенно отличается. Путем поиска новых природных антибиотиков и создания производных удалось получить препараты, устойчивые к инактивирующим энзимам и, следовательно, активные в отношении резистентных форм микроорганизмов.

Ввиду получения новых природных и полусинтетических антибиотиков необходима определенная переоценка значения и места каждого из представителей этой группы антибиотиков в современной антибиотикотерапии инфекций. Стрептомицин сохранил свое значение в комплексной терапии туберкулеза, при лечении особо опасных инфекций (туляремии, чумы). В сочетании с пенициллином он применяется при лечении эндокардита, вызванного энтерококками или зеленящими стрептококками, в некоторых случаях при смешанных инфекциях. Однако в связи с широким распространением устойчивых возбудителей и открытием более эффективных и менее токсичных антибиотиков, применение стрептомицина при гнойно-воспалительных процессах резко ограничено, снижается частота его применения и при туберкулезе. Представители аминогликозидов так наз. первого поколения — неомицин, паромомицин характеризуются широким спектром антимикробного действия и выраженной нефро- и ототоксичностью. Наибольшей общей и специфической токсичностью обладает неомицин, в связи с чем он назначается лишь внутрь (кишечный антисептик) или местно (мази, аэрозоли для лечения инфекций кожи, слизистых, ожогов, ран и т. д.). Ввиду высокой токсичности и наличия более эффективных антибиотиков (канамицин, гентамицин) применение паромомицина (мономицин) также ограничено; рекомендуется парентеральное введение.

Канамицин применяют при терапии гнойно-воспалительных процессов, вызываемых грамотрицательными бактериями и устойчивыми стафилококками. Основными показаниями к назначению канамицина являются тяжелые инфекции (сепсис, септический эндокардит, перитонит и др.), вызванные кишечными палочками, энтеробактером, протеями, клебсиеллами, в том числе штаммами, устойчивыми к пенициллинам широкого спектра действия и цефалоспоринам. Антибиотик эффективен при лечении острых и хронических инфекций мочевыводящих путей, является противотуберкулезным препаратом 2-го ряда и назначается при выделении микобактерий, устойчивых к стрептомицину, изониазиду, ПАСК и другим препаратам.

Гентамицин, сизомицин, тобрамицин являются представителями второго поколения аминогликозидов, обладающих выраженными преимуществами в сравнении с ранее применяемыми антибиотиками данной группы. Общей особенностью этих препаратов является их действие на синегнойные палочки, более высокая активность в отношении других грамотрицательных палочек и грамположительных кокков. При концентрации до 4 мкг/мл подавляется 80% штаммов синегнойной палочки, 70% штаммов клебсиелл и энтеробактера и до 100% штаммов стафилококка. Устойчивость микроорганизмов к гентамицину развивается медленно, по многоступенчатому типу. Механизм устойчивости реализуется путем инактивации антибиотиков специфическими ферментами резистентных микроорганизмов, кодируемыми R-факторами. Ввиду различия субстратного профиля энзимов резистентность к гентамицину и другим аминогликозидам — неполная перекрестная. Устойчивые к гентамицину штаммы обычно одновременно нечувствительны к неомицину, канамицину, стрептомицину, но сохраняют чувствительность к новым аминогликозидам (тобрамицин, амикацин, сизомицин и др.). Выраженный синергизм отмечается при сочетании гентамицина с карбенициллином.

Возрастает значение гентамицина и других новых аминогликозидов в лечении тяжелых инфекций, вызываемых грамотрицательными возбудителями, устойчивыми к другим антибиотикам. Основными показаниями к их назначению являются: инфекции мочевыводящих путей (пиелонефриты, циститы, уретриты); заболевания легких и дыхательных путей (пневмония, абсцессы легкого, эмпиема плевры, хрон, бронхит, бронхоэктатическая болезнь); хирургическая инфекция (сепсис, перитонит, раневая инфекция, ожоги и др.); инфекции новорожденных. Преимущества гентамицина перед другими антибиотиками широкого спектра (тетрациклины, левомицетин, полусинтетические Пенициллины и др.) при лечении тяжелых гнойно-воспалительных процессов грамотрицательной этиологии обусловлены более выраженной бактерицидностью, сильным антимикробным действием, сохранением чувствительности к нему большинства клин, штаммов так называемых проблемных возбудителей, что обеспечивает положительные результаты терапии в 80—90% случаев. При инфекциях мочевыводящих путей в 90—95% случаев отмечается выраженный эффект при полной элиминации возбудителя. Несмотря на нефротоксичность, гентамицин и другие аминогликозиды можно применять при инфекциях, сопровождающихся почечной недостаточностью; в этих случаях необходимы корректировка доз и схем лечения не только по клин, и бактериол, показателям, но и с учетом выделительной функции почек. Гентамицин успешно применяют при лечении сепсиса не только у взрослых, но и детей, в том числе новорожденных. Применение гентамицина (одного и в сочетании с пенициллином) показано при смешанных инфекциях, эндокардите.

Ограничения применения аминогликозидов связаны с потенциальным ото- и нефротоксическим действием, зависящим от продолжительности терапии, величины доз, состояния выделительной функции почек и одновременного назначения других ото- и нефротоксичных лекарств.

Возможно открытие новых аминогликозидов со сниженной специфической токсичностью и всасываемостью при введении внутрь, что увеличит практическое значение антибиотиков этой группы.

Тетрациклины

Тетрациклины объединяют большую группу природных антибиотиков (тетрациклин, окситетрациклин, хлортетрациклин, деметилхлортетрациклин) и полусинтетических производных (Метациклин, доксициклин). Для антибиотиков этой группы характерны следующие свойства: широкий спектр действия, в основе которого лежит угнетение синтеза белка микробной клетки, бактериостатический тип действия, хорошая всасываемость при приеме внутрь, удовлетворительная переносимость при длительном введении.

Ограничения при применении традиционных природных тетрациклинов (см.) связаны с широким распространением резистентных форм микроорганизмов и возникновением побочных явлений. Хлортетрациклин как наиболее токсичный антибиотик данной группы не применяется в медицинской практике.

Тетрациклин и окситетрациклин (см.) в общем близки по спектру антимикробного действия, средней частоте выделения устойчивых к их действию возбудителей и характеру побочных явлений.

Полусинтетические производные, полученные на основе природных тетрациклинов,— доксициклин (вибрамицин), Метациклин (рондомицин) обладают более широким по сравнению с природным спектром антимикробного действия и лучшей всасываемостью, что позволяет достигать больших концентраций антибиотиков в крови, органах и тканях. Метациклин и доксициклин назначают внутрь в значительно меньших дозах и с большими интервалами, чем природные тетрациклины.

Тетрациклины применяют при инфекциях желчевыводящих путей (выводится с желчью), желудочно-кишечного тракта, а также органов дыхания и мочевыделения. Тетрациклин эффективен также при бруцеллезе, сапе и мелиоидозе, холере, лептоспирозах, риккетсиозах, орнитозе.

Во всех других случаях тетрациклины как резервные антибиотики назначают лишь при установлении чувствительности выделенных микроорганизмов к их действию. Серьезным ограничением к применению тетрациклинов при лечении детей до 5—8 лет является их способность накапливаться в костной ткани и зубах.

Принципы рационального применения антибиотиков

Антистафилококковые антибиотики резерва включают фузидин (см.). Они являются эффективными средствами при лечении процессов, вызванных устойчивыми стафилококками, главным образом в случае аллергии к полусинтетическим пенициллинам. Линкомицин и фузидин обладают преимуществами перед пенициллиназоустойчивыми пенициллинами, накапливаются в высоких концентрациях в костной ткани, воспалительном экссудате, грануляциях; применяются в сочетании с другими антибиотиками. Имеются различные лекарственные формы этих антибиотиков для введения внутрь и парентерального применения.

К противотуберкулезным антибиотикам 1-го ряда относят Рифамицины). Рифампицин является полусинтетическим производным, полученным на основе природного рифамицина В. Этот Антибиотик высокоактивен в отношении микобактерий туберкулеза, в том числе устойчивых ко всем другим противотуберкулезным антибиотикам и химиопрепаратам. Кроме того, рифампицин высокоактивен в отношении стафилококков, энтерококков, пиогенных стрептококков, устойчивых к другим антибиотикам, а также менингококков и энтерококков. Рифампицин образует комплексы с ДНК-зависимой РНК-полимеразой, что обусловливает его активность в отношении некоторых вирусов в эксперименте.

Противогрибковые антибиотики объединяют главным образом препараты группы полиенов — противогрибковых антибиотиков (см.) является их действие на цитоплазматическую мембрану патогенных грибков. Препараты активны при микозах различной этиологии. Полиены хорошо переносятся при приеме внутрь. Амфотерицин Б применяют главным образом парентерально при генерализованных микозах, не поддающихся действию других антибиотиков, но он обладает высокой токсичностью. Определенными преимуществами характеризуется амфоглюкамин, производный от амфотерицина Б препарат, применяемый внутрь, менее токсичный и дающий меньше побочных явлений.

К противоопухолевым антибиотикам относится группа веществ различной структуры, обладающих выраженным цитотоксическим действием на опухолевые клетки, являясь главным образом ингибиторами синтеза нуклеиновых кислот. К противоопухолевым

Антибиотики (см. актиномицины (см.); препараты группы ауреоловой к-ты (оливомицин, хромомицин, митрамицин); антрациклины (даунорубицин, доксорубицин), карминомицин; стрептонигрин (брунеомицин); блеомицин. К опухолям человека, которые поддаются лечению противоопухолевыми антибиотиками, относят опухоль Вильмса детей и ее метастазы, лимфосаркомы, ретикулосаркомы, хорионэпителиомы, лейкозы, нейробластомы и др.

Как правило, противоопухолевые антибиотики применяют в комплексе с другими химиопрепаратами, гормонами, а также с лучевой терапией и оперативным вмешательством. Появляется все больше новых противоопухолевых антибиотиков, позволяющих воздействовать на различные опухоли человека. Так, доксорубицин (адриамицин) нашел применение при лейкемиях, при саркомах и карциномах различной локализации, блеомицин — при эпителиальных раках кожи и слизистых оболочек.

Комбинированная антибиотикотерапия показана в основном в следующих случаях: в начале терапии при подозрении на смешанную инфекцию (вызываемую ассоциацией возбудителей) и тяжелом течении; с целью усиления антибактериального эффекта при тяжелых инфекциях (например, пенициллин + стрептомицин при септическом эндокардите или заболеваниях дыхательных путей, вызванных гемофильными палочками); для предупреждения или замедления образования резистентных форм при назначении макролидов, фузидина и других антибиотиков, характеризующихся быстрым распространением устойчивых к их действию возбудителей; с целью снижения лечебных доз антибиотиков, обладающих токсичностью (напр., гентамицин + карбенициллин при лечении синегнойной инфекции). При выборе комбинации следует избегать сочетаний бактерицидных и бактериостатических антибиотиков; фиксированные комбинации антибиотиков, ранее широко распространенные за рубежом, как правило, не обладают преимуществами в сравнении с монотерапией и несут опасность суммации побочных эффектов.

Антибиотикопрофилактика и предупредительная антибиотикотерапия применяются при угрожающей инфекции до развития клин, симптомов заболевания и с целью элиминации возбудителей. К случаям профилактического назначения антиботиков относят предупреждение развития бленнореи у новорожденных, обширные раны в хирургии, контакт персонала и окружающих с больным чумой; эпидемия менингита, лабораторное инфицирование, предупреждение бактериальных осложнений вирусных инфекций, предоперационная подготовка, операции на сердце и сосудах, органах желудочно-кишечного тракта и др.

Побочные явления при применении антибиотиков

В результате многолетнего массового применения антибиотиков установлено, что антибиотики по частоте развития и выраженности побочных явлений не превосходят другие группы лекарственных веществ (см. Побочные действия лекарственных средств). Знание специфических особенностей побочного действия антибиотиков позволяет выбрать препарат, наиболее эффективный и безвредный для данного больного. Побочные явления, вызываемые антибиотиками, можно разделить на аллергические реакции, токсические реакции и побочные явления, связанные с антимикробным действием антибиотиков.

Аллергические реакции возникают в ответ на введение антибиотиков, их развитие не зависит от вводимой дозы, но усиливается при ее увеличении. Аллергические явления возникают после первого введения антибиотиков или являются результатом сенсибилизации при повторных введениях. Чаще всего аллергия проявляется кожным зудом, крапивницей, сыпью, ринитом, конъюнктивитом; возможны также тяжелые проявления аллергии в виде анафилактического шока, ангионевротического отека гортани.

Аллергические реакции вызывают многие антибиотики. Аллергические явления необходимо дифференцировать от клин, проявлений заболевания, вызываемых одновременным назначением других лекарств, а также растворителей (например, новокаин), применяемых при введении антибиотиков. Наиболее часто аллергические реакции возникают при местном применении (мази, аэрозоли и т. д.), реже — при парентеральном введении антибиотиков. Особенно серьезны аллергические реакции при индивидуальной повышенной чувствительности к данному антибиотику или группе. Аллергия к антибиотикам может носить перекрестный характер с другими аллергенами, в том числе лекарственными. Повышенная чувствительность к антибиотикам в зависимости от группы антибиотиков наблюдается у 1—10% больных, но анафилактический шок (см.) встречается редко (единичные случаи на миллион больных, подвергнутых лечению антибиотиками). Наиболее часто аллергические явления возникают при лечении антибиотиками группы пенициллина (реже пол у синтетическими пенициллинами), а также стрептомицином, тетрациклином, новобиоцином Больным с аллергией к пенициллинам в анамнезе вводить этот антибиотик нельзя; необходимо учитывать также аллергические реакции на другие лекарственные вещества. Профилактика и лечение прочих аллергических реакций основаны на их дифференциации от токсических явлений и симптомов основного заболевания, выяснении анамнеза больного. Следует избегать применения сочетаний антибиотиков с возможным аллергизирующим действием, не применять местно антибиотики, которые предстоит вводить парентерально. При развитии аллергических реакций для быстрой десенсибилизации следует назначать антигистаминные вещества, кортикостероиды; при пенициллинотерапии — пенициллиназу (см.).

Токсические реакции различной степени и характера свойственны всем группам антибиотиков, их выраженность связана с величиной вводимой дозы. Токсические явления вызываются самим антибиотиком, сопутствующими примесями, продуктами разрушения и метаболизма антибиотикав организме. Выраженность токсических реакций усиливается при нарушении кровообращения, выделительной функции почек и печени, способствующих накоплению и кумуляции антибиотиков в организме. Ряду антибиотиков свойственны нейротоксические явления: действие на VIII пару черепных нервов (аминогликозиды), зрительный нерв (стрептомицин, левомицетин, циклосерин, полимиксины), парестезии, отек, головные боли, головокружения (полимиксины, Стрептомицины, циклосерин, амфотерицин Б), поражения центральной нервной системы (циклосерин, гризеофульвин, амфотерицин Б, Пенициллины, стрептомицин), нервно-мышечная блокада (аминогликозиды, полимиксин). Нефротоксические явления могут наблюдаться при применении полимиксинов, амфотерицина Б, аминогликозидов, гризеофульвина, ристомицина, некоторых пенициллинов (Метициллин), цефалоспоринов (цефалоридин), ристомицина. Гепатотоксическое действие встречается реже, свойственно амфотерицину Б, линкомицину, тетрациклинам, новобиоцину. Действие на желудочно-кишечный тракт (тошнота, рвота, анорексия, боли в области живота, поносы и т. д.) могут наблюдаться при введении тетрациклина, эритромицина, гризеофульвина, амфотерицина Б, фузидина и других антибиотиков, что обычно не препятствует продолжению терапии. При введении внутрь линкомицина и особенно клиндамицина могут возникать тяжелые псевдомембранозные энтероколиты, иногда со смертельным исходом. Гематотоксические явления различной тяжести установлены для ограниченного числа антибиотиков: гипопластическая анемия — при применении левомицетина и амфотерицина В; гемолитические анемии — левомицетина, стрептомицина; апластические анемии — левомицетина. Как правило, гематотоксические явления носят обратимый характер, кроме тяжелых поражений костного мозга (апластические анемии) при применении левомицетина.

Эмбриотоксическое действие антибиотиков связано с их проникновением через плацентарный барьер и воздействием на плод. Описаны случаи поражения слуха и почек новорожденных при лечении беременных аминогликозидами, влияние на скелетообразование и формирование зубов под воздействием тетрациклинов. Для предупреждения возможного токсического действия на плод за 3—6 недели до родов запрещено назначение беременным левомицетина и тетрациклина, новобиоцина, аминогликозидов.

Побочные явления, связанные с антимикробным действием антибиотиков, могут выражаться в госпитализме, Кандидоз). Основным способом предупреждения и снижения частоты побочных явлений, вызываемых антибиотиками, является их рациональное назначение, выбор наиболее эффективного и безвредного антибиотика на основании комплекса клинико-лабораторных данных, использование оптимальных доз и методов введения.

Таблица. Спектр, механизм и тип антимикробного действия основных антибиотиков и метод их введения

Библиография: Гэйл Э. и др. Молекулярные основы действия антибиотиков, пер. с англ., М., 1975, библиогр.; Ермольева 3. В. Антибиотики, Интерферон, Бактериальные полисахариды, М., 1968, библиогр.; Кашкин П. Н. и д р. Антибиотики, М., 1970, библиогр.; Климов А. Н. Пенициллины и цефалоспорины, Л., 1973, библиогр.; Ко жы бек и Т., Ковшык-Гиндифер 3. и К у-рылович В. Антибиотики, пер. с польск., т. 1—2, Варшава, 1969; Навашин С. М. и Фомина И. П. Полусинтетические Пенициллины, М., 1974; они же, Справочник по антибиотикам, М., 1974; Навашин С. М., Фомина И. П. и С а з ы к и н Ю. О. Антибиотики группы аминогликозидов, М., 1977; Сазыкин Ю. О. Антибиотики как ингибиторы биохимических процессов, М., 1968, библиогр.; о н ж е, Биохимические механизмы резистентности к ингибиторам белкового синтеза, М., 1972; Antibiotica-Fibel, hrsg. v. H. Otten u. a., Stuttgart, 1976, Bibliogr.; Glas-b у I. S. Encyclopaedia of antibiotics, N.Y., 1976.

С. М. Навашин.