АНГИОГЕМОФИЛИЯ

Ангиогемофилия (греческий angeion — сосуд + гемофилия; синоним: атромбоцитопеническая пурпура, болезнь Виллебранда, геморрагическая капилляропатия, конституционная тромбопатия, сосудистая псевдогемофилия, синдром Юргенса) — семейно-наследственная форма геморрагического диатеза, характеризующаяся резким удлинением времени кровотечения и пониженным содержанием антигемофилического глобулина А (фактор VIII) при нормальных показателях числа тромбоцитов, ретракции сгустка и свертываемости крови.

История

Первое описание семейной кровоточивости с удлинением времени кровотечения принадлежит Майноту и Ли (G. R. Minot, R. G. Lee, 1920).

Более подробно подобные случаи были изучены Виллебрандом (Е. А. Willebrand, 1926) у жителей Аландских островов — естественного изолята с частыми родственными браками. Он же предложил обозначать болезнь как псевдогемофилию и установил, что, в отличие от истинной гемофилии, она наследуется по аутосомно-доминантному типу. В 1933 году Виллебранд и Юргенс (R. Jiirgens), обнаружив при данном заболевании морфологические изменения тромбоцитов, отнесли его в группу тромбопатий. Термин «ангиогемофилия» возник после того, как Макфарлен (R. G. Macfarlane, 1941) установил у больных нарушения архитектоники капиллярной сети.

Новый этап в изучении ангиогемофилии наступил после работ Александера и Голдстайна (R. G. Alexander, R.Goldstein), Ларрье и Сулье (М. J. Larrieu, J. P. Soulier), Квика и Хасси (A. J. Quick, С. V. Hussey), которые в 1953 году независимо друг от друга установили при ангиогемофилии дефицит фактора VIII. Существенный вклад в понимание сущности ангиогемофилии внесли исследования Нильссон (I. M. Nilsson, 1957—1959) и сотрудники. Они показали, что время кровотечения укорачивается или нормализуется при переливании больным ангиогемофилией фракции 0—1 человеческой плазмы (по Кону), причем даже в том случае, если эта фракция лишена фактора VIII (например, полученная от больных гемофилией А). Это позволило обосновать мнение о дефиците при ангиогемофилии особого антигеморрагического сосудистого фактора Виллебранда (фактор В). Трансфузия фракции 0—1 плазмы больных гемофилией А, то есть лишенной фактора VIII, больным ангиогемофилией повышала у этих больных содержание фактора VIII. Это свидетельствует о принципиальных различиях между дефицитом фактора VIII при ангиогемофилии и истинной гемофилии.

Точных сведений о заболеваемости ангиогемофилией нет. Случаи ангиогемофилии описаны среди жителей всех континентов. По мнению Квика, ангиогемофилия занимает по частоте первое место среди всех наследственных геморрагических диатезов.

Этиология и патогенез

Ангиогемофилию связывают с врожденным дефицитом в плазме больных двух факторов — антигеморрагического сосудистого фактора Впллебранда и фактора VIII. Неидентичность фактора Виллебранда и фактора VIII доказывается тем, что после переливания больным ангиогемофилией гемофилической плазмы, лишенной фактора VIII, происходит укорочение времени кровотечения. Поскольку при этом у больных ангиогемофилией повышается уровень фактора VIII, очевидно, что при ангиогемофилии, в отличие от гемофилии, способность к синтезу фактора VIII сохраняется, но отсутствует фактор, регулирующий образование фактора VIII в тканях ретикулоэндотелиальной системы. В крови больных гемофилией А отсутствует фактор VIII, но сохраняется, по-видимому, подобный регулятор, чем и объясняется положительный эффект от трансфузий этой плазмы больным ангиогемофилией. Становится также понятным отсутствие нормализации свертываемости при смешивании плазмы больных ангиогемофилей и гемофилией A in vitro (при смешивании плазмы больных гемофилией A и B отмечается нормализация свертываемости), а также неэффективность трансфузий плазмы больных ангиогемофилией больным гемофилией.

Генетические механизмы нарушений синтеза фактора VIII при ангиогемофилии подробно изучены Грэмом (J. B. Graham) с сотр. Согласно их первоначальной гипотезе, фактор VIII образуется из двух субъединиц - полипептидов, один из которых (продукт A) кодируется аутосомальным геном, а другой (продукт B) — геном, расположенным на хромосоме X. Поскольку большинство больных ангиогемофилией являются гетерозиготными по аутосомальному локусу, имеет место образование двух продуктов A — нормального и аномального (поровну), а в результате их соединения с нормальным продуктом В синтезируются два фактора VIII — нормальный и аномальный (также поровну). В действительности, однако, содержание фактора VIII при ангиогемофилии часто падает не до «объяснимого» уровня в 50%, а гораздо ниже (до 3—10%), что в значительной мере компрометирует гипотезу субъединиц.

Согласно другой гипотезе Грэма, синтез фактора VIII целиком кодируется структурным геном X-хромосомы. Активность этого гена регулируется аутосомальным геном (или генами) путем синтеза индуктора (эффектора), включающего активность структурного гена. Функция последнего при ангиогемофилии не нарушена. В свете этой гипотезы в обнове ангиогемофилии лежит доминантная мутация регуляторного гена, приводящая к недостаточному образованию индуктора (возможно, идентичного сосудистому фактору B). Поскольку влияние индуктора на структурный ген, синтезирующий фактор VIII (вернее, соответствующую информационную РНК), осуществляется на уровни живой клетки, становится понятным отсутствие комплементарности при смешивании образцов плазмы больных ангиогемофилией и гемофилией.

Идентичность фактора В и индуктора синтеза фактора VIII подтверждается, казалось бы, казуистическим наблюдением Вельткампа (J. J. Veltcamp) с сотрудниками: при отравлении пестицидом у одного больного развилось одновременное удлинение времени кровотечения и снижение уровня фактора VIII (до 3%) с последующей синхронной нормализацией обоих показателей.

Однако при переливании больным ангиогемофилией плазмы или криопреципитата восстановление времени кровотечения наступает раньше подъема концентрации фактора VIII и носит кратковременный характер. Это оправдывает предположение о наличии у больных ангиогемофилией нарушений в двух сцепленных или близко расположенных аутосомальных генах (А. Е. Баранов и А. И. Воробьев). Доказательством этого взгляда могло бы быть обнаружение среди родственников больных ангиогемофилией лиц с изолированным нарушением времени кровотечения и синтеза фактора VIII. Такую возможность допускает Квик, считающий, что «чистая» ангиогемофилия характеризуется только удлинением времени кровотечения, а при одновременном дефиците фактора VIII следует говорить о ее варианте.

Непосредственный механизм удлинения времени кровотечения при ангиогемофилии изучен недостаточно. Патогенетическая роль тромбоцитарных нарушений при ангиогемофилии убедительно не доказана, хотя имеются указания на некоторое снижение адгезивной способности тромбоцитов in vitro, изменение содержания в них АТФ и АДФ (Сторморкен (H. Stormorken)], уменьшение уровня серотонина (Г. А. Алексеев). Однако роль этих сдвигов, не подтверждаемых к тому же другими авторами, опровергается полной неэффективностью трансфузий тромбоцитов при ангиогемофилии. [Эгеберг (O. Egeberg)]. Можно только предположить, что сосудистый фактор, дефицитный при ангиогемофилии, обеспечивает функциональное взаимодействие тромбоцитов и сосудистой стенки в процессе гемостаза.

Патологоанатомическая картина лишена специфических черт и определяется локализацией кровотечений и их осложнениями.

Клиническая картина

Клиническая картина характеризуется кровотечениями, возникающими обычно после даже незначительных повреждений. Наиболее часты и типичны носовые кровотечения, массивные кровопотери после мелких хирургических вмешательств (экстракция зуба, тонзиллэктомия); парадоксально, что более крупные операции могут протекать без осложнений. При надавливании на кожу возникают синяки (симптом пальпации Алексеева). У женщин особенно опасны меноррагии, нередко начинающиеся при первой же менструации. Неудержимый характер меноррагии неоднократно служил поводом для гистерэктомии. Реже наблюдаются желудочно-кишечные, почечные кровотечения, гемартрозы, кровоизлияния в мозг.

Кровоточивость обычно начинается в раннем детстве (описаны значительные кровопотери после ритуального обрезания). В дальнейшем течении болезни возможно чередование периодов обострений и спонтанных ремиссий. С возрастом кровоточивость имеет тенденцию к стиханию. Описаны ремиссии ангиогемофилии при беременности (очевидно, за счет трансплацентарного пассажа фактора В от плода к матери). Возможно малосимптомное течение болезни (редкие носовые кровотечения); в подобных случаях ангиогемофилия может остаться нераспознанной.

Диагноз

Ангиогемофилия может быть заподозрена при обнаружении семейной кровоточивости у лиц обоего пола. Основным лабораторным тестом, подтверждающим диагноз, является удлинение времени кровотечения до 1 часа и более (см. Время кровотечения). Принципиальная значимость этого теста требует большой тщательности и стандартизации его выполнения. После приема 0,25—0,5 г ацетилсалициловой кислоты время кровотечения удлиняется в значительно большей мере, чем у здоровых, что может быть использовано для распознавания стертых форм ангиогемофилии.

Число тромбоцитов, их морфология и функциональная способность (за исключением иногда сниженной адгезивности) и ретракция кровяного сгустка остаются нормальными. Время свертывания крови не изменяется, однако отмечается нарушение теста образования тромбопластина за счет недостаточности фактора VIII.

Капилляроскопический тест Макфарлена — отсутствие запустевания капиллярных петель после микротравмы — обнаруживается далеко не во всех наблюдениях. Сам тест считается недостаточно чувствительным показателем состояния сосудистой стенки.

Дифференциальная диагностика Ангиогемофилия не представляет большой трудности. От болезни Верльгофа (см. Пурпура тромбоцитопеническая) Ангиогемофилию отличают наследственная отягощенность, нормальное число тромбоцитов; от тромбастении Гланцманна — нормальная ретракция кровяного сгустка, пониженное содержание фактора VIII; от гемофилии — удлинение времени кровотечения, аутосомно-доминантный характер наследования.

Прогноз при ангиогемофилии трудно установим ввиду больших индивидуальных различий в течении болезни и изменчивости ее динамики у каждого больного. Гомозиготные формы протекают в общем тяжелее, чем гетерозиготные. Возможно спонтанное стихание болезни и даже полное выздоровление. В периоды обострения ангиогемофилией больные нетрудоспособны.

Лечение

Лечение сводится в основном к остановке кровотечений и восполнению кровопотери. Небольшие геморрагии могут быть остановлены местными средствами (холод, давящая повязка, тампонада). В случае массивных кровотечений, особенно маточных, а также при подготовке к хирургическим вмешательствам необходимо переливание свежей или свежезамороженной плазмы. Более высокой активностью обладает плазма доноров, подвергнутых предварительно физической нагрузке (Эгеберг). Более эффективно применение криопреципитата — концентрированного препарата фактора VIII, получаемого путем центрифугирования предварительно замороженной и затем размороженной плазмы по методу Пула. Специальные методы обогащения криопреципитатов позволяют достигнуть огромной концентрации фактора VIII — 33—100 ед/мл (в свежезамороженной плазме — 0,8 ед/мл, в обычном криопреципитате — 2—7 ед/мл). Введение концентратов позволяет в малом объеме (4—5 мл) ввести достаточное количество дефицитных факторов, что способствует быстрой остановке кровотечения и дает возможность осуществлять даже крупные операциц без осложнений.

После переливания плазмы или криопреципитата отмечается укорочение времени кровотечения, повышение уровня фактора VIII, восстановление нормальной адгезивности тромбоцитов.

Спленэктомия, кортикостероидные гормоны, витамины при ангиогемофилии неэффективны. Г. А. Алексеев наблюдал частичный гемостатический эффект после инъекции серотонина.

Профилактика

С целью предупреждения кровотечений у лиц с заведомой ангиогемофилией необходимо максимально исключить травмирование, запретить прием ацетилсалициловой кислоты; при необходимости операции, а так же у женщин, страдающих меноррагиями, — предварительное переливание плазмы или криопреципитата. Лицам, страдающим ангиогемофилией, следует рекомендовать не иметь потомства. См. также Геморрагические диатезы.

Библиография: Баранов А. Е. и Воробьев А. И. Наследственные формы геморрагических диатезов, в кн.: Генетика в гематологии, под ред. И. А. Кассирского и др., с. 183, Л., 1967; Грэхем Д. Б. Генетика и гемофилия, Пробл. гематол. и перелив, крови, т. 11, в. 4, с. 7, 1966, библиогр.; Кассирский И. А. и Алексеев Г. А. Клиническая гематология, с. 679, М., 1970; Пул Д. Г. Выделение антигемофильного глобулина (VIII фактор) из плазмы и определение его активности, Пробл. гематол. и перелив, крови, т. 11, в. 10, с. 9, 1966, библиогр.; Johnson A. J., Karpatkin M. H. a. Newman J. Clinical investigation of intermediate-and high-purity antihaemophilic factor VIII concentrates, Brit. J. Haemat., v. 21, p. 21, 1971, bibliogr.; Ḧmorrhagische Diathesen, hrsg. v. R. Jürgens u. B. Deutsch, S. 4, Wien, 1955; Larrieu M. J. et Soulier J. P. Déficit en facteur antihémophilique, Rev. Hémat., t. 8, p. 361, 1953; Macfarlane R. G. Mechanism of haemostasis, Quart. J. Med., v. 10, p. 1, 1941; Symposium on hemostasis and thrombosis, ed. by S. A. Johnson a. W. H. Seegers, Springfield, 1967; Veltcamp J. J. a. o. Production site of bleeding factor, Thrombos. Diathes. haemorrh. (Stuttg.), v. 23, p. 412, 1970; Willebrand E. A. Hereditary pseudohemophilia, description, previously, observed cases, Finska läk.-söllsk. handl., v. 68, p. 87, 1926.

Ю. И. Лорие.