АЛЬДОСТЕРОН

Биосинтез альдостерона и его превращения в организме

Альдостерон образуется в клетках клубочковой зоны. Биогенез Альдостерона из кортикостерона завершается в митохондриях. Гипотеза Грингарда (P. Greengard, 1967) и соавторов предусматривает несколько этапов с участием энзимов — Е и акцепторов водорода — А (рис. 2). Регуляция секреции Альдостерона тесно связана с механизмами водно-солевого гомеостаза и кровообращения. Непосредственными стимулами биогенеза Альдостерона является избыток ионов калия, недостаток ионов натрия, ангиотензина 2 и АКТГ. Избыток калия стимулирует биогенез Альдостерона. Дефицит натрия в организме опосредуется ренин-антпотензионной системой (РАС).

Синтез и выделение ренина возрастают прежде всего как ответ на раздражение так называемых натриевых рецепторов, локализующихся в гипоталамусе и почках. Почечный натриевый рецептор (macula densa) находится в начальном отделе дистальной порции нефрона. Вторым стимулом для повышения секреции ренина служит раздражение рецепторов приводящей артериолы почки. Оно возникает вследствие уменьшения объема крови и почечного кровотока при кровопотере и снижения минутного объема крови при сердечной недостаточности. Компенсация этих нарушений связана с уменьшением объема сосудистого русла, что служит сигналом для системных рецепторов почки; медиатором стимула для ренин-ангиотензнонной системы могут являться катехоламины. Дефицит натрия действует аналогично кровопотере. На уровне надпочечника дефицит ионов натрия вызывает уникальный эффект, стимулируя биогенез на участке превращения кортикостерона в Альдостерон. Эта трансформация стероидов зависит от наличия ионов кальция и может ингибироваться посредством 18-OH-кортикостерона. Ангиотензин 2 усиливает образование эндогенных предшественников ранних этапов биогенеза Альдостерона.

Преимущественная стимуляция продукции Альдостерона, возможно, зависит от избирательной рецепции ангиотензина 2 клетками клубочковой зоны надпочечника. Стимулирующий эффект ангиотензина 2 потенцируется совместным действием циклического З1,51-аденозинмонофосфата, избытком ионов калия и недостатком натрия.

Блокада генетической транскрипции в клетках коры надпочечника актиномицином D подавляет стимулирующее действие ангиотензина 2 на продукцию Альдостерона. АКТГ не определяет регуляцию секреции Альдостерона в физиологических условиях. Поддерживая биогенез кортикостероидов в клубочковой зоне, АКТГ повышает ее чувствительность к регуляторным стимулам. В отличие от других кортикостероидов (см.), Альдостерон не способен оказывать непосредственное тормозящее воздействие на биогенез по механизму ретроингибирования конечным продуктом. Обратные связи в регуляции секреции Альдостерона замыкаются на ренин-ангиотензионной системе.

Альдостерон снижает секрецию ренина почкой двумя путями: вызывает угнетение рецепторной функции macula densa и тормозит барорецепторный стимул с приводящих артериол посредством увеличения объема плазмы. Характер ответной реакции надпочечников на регуляторные стимулы зависит в значительной мере от их реактивности. В условиях активации ренин-ангиотензионной системы и адренокортикотропной функции гипофиза надпочечники способны отвечать на действие ангиотензина-2 и АКТГ генерализованной реакцией, выражающейся в повышении продукции Альдостерона и кортизола. Ингибиция ренин-ангиотензионной системы нагрузкой натрия снижает альдостеронстимулирующий эффект ангиотензина-2. Реактивность надпочечников по отношению к ангиотензину 2 и АКТГ имеет сезонную периодику.

Период биологической жизни Альдостерона составляет 24—36 минут. В плазме крови 50—68% Альдостерона связано с белками. Основными метаболитами Альдостерона являются тетра-гидроальдостерон-глюкуронид и 18-оксоглюкуронид-альдостерон, именуемый кислотнолабильным конъюгатом. К этой же фракции конъюгатов относится и сульфатированный Альдостерон. Метаболизм Альдостерона совершается главным образом в печени (85—92%) и в меньшей мере — в почках (5—10%). Тетрагидроконъюгаты образуются только в печени, а кислотнолабильные — в печени и почках. У человека и собаки большинство метаболитов Альдостерона экскретируется с мочой (80—90%), однако у крыс большая часть их выделяется с калом и только около 25% с мочой.

Физиологическое действие альдостерона

Биологическая значимость Альдостерона заключается в его необычайно высокой способности регулировать обмен натрия и тем самым участвовать в поддержании общего ионного гомеостаза, связанного со многими жизненно важными функциями организма. Альдостерон усиливает обратное всасывание натрия в почках, слюнных железах и желудочно-кишечном тракте. В норме избыток задержанного натрия переводится Альдостероном в связанную фракцию в костях и сухожилиях. Альдостерон эффективнее дезоксикортикостерона (ДОК) по способности задерживать выведение натрия у адреналэктомированных животных в 25—40 раз и в 100—200 раз — в поддержании соотношения натрий/калий в плазме. Глюкокортикоидная активность Альдостерона равняется 1/3 кортизона. Количество Альдостерона, необходимое для сохранения жизни адреналэктомированных собак, в 10—20 раз меньше количества дезоксикортикостерона и в 500 раз — кортизола. Альдостерон по сравнению с кортизолом в большей степени восстанавливает артериальное давление после адреналэктомии. Альдостерон потенцирует вазоконстрикторный эффект катехоламинов и оказывает на сердце положительное инотропное действие. Кардиотоннческое действие Альдостерона наиболее выражено при гиподинамии сердца, что весьма характерно для адаптивного влияния кортикостероидов. Молекулярные механизмы действия Альдостерона реализуются преимущественно посредством генетической индукции синтеза энзимных систем, участвующих в трансмембранном транспорте ионов и митохондриях и в клетке в целом. Это прежде всего энзимы гликолиза и сопряженного окислительного фосфорилированпя и транспортная (Na⁺ — K⁺) аденозинтрифосфатаза, обеспечивающая активное выведение натрия из клетки. Возможно, индуцирующее действие Альдостерона распространяется также и на пермеазоподобный энзим, вследствие чего может увеличиваться диффузионный поток натрия внутрь клетки.

Для количественной оценки Альдостерона в периферической крови используется несколько модификаций метода двойной изотопной метки [Климан, Петерсон (В. Kliman, R. Peterson), 1960]. Сущность метода сводится к процессу превращения Альдостерона в альдостерон-диацетат-³H в реакции ацетилирования с ³H-уксусным ангидридом. Радиоиммунный метод определения Альдостерона в плазме периферической крови [Бейярд (F. Bayard) с соавт., 1970] основывается на измерении конкурентного взаимодействия Альдостерона испытуемой плазмы и меченого стандарта гормона с антителами к альдостерону. Антитела вырабатываются после введения кроликам Альдостерона, ковалентно связанного с кроличьим сывороточным альбумином.

Для определения Альдостерона в крови, оттекающей от надпочечников, или конъюгатов Альдостерона в моче используются различные варианты бумажной и тонкослойной хроматографии с последующей количественной оценкой по реакции с тетразоловым синим.

Количество Альдостерона, образуемое надпочечниками здоровых людей, чрезвычайно мало по сравнению с другими кортикостероидами — всего 75—300 мкг за 24 часа. У человека в покое при горизонтальном положении тела секреция Альдостерона равняется 24 нг/мин, а концентрация в плазме периферической крови — 2—17 нг%; суточная экскреция тетра-гидроальдостерон-глюкуронида в норме равняется 15—80 мкг, кислотнолабильных конъюгатов — 3—16 мкг и свободного Альдостерона — 0,05—0,30 мкг. Секреция Альдостерона имеет четко выраженный суточный ритм с максимумом в дневные часы, если человек утром переходит в вертикальное положение. Медиатором постуральной регуляции секреции Альдостерона служит ренин-ангиотензионная система. Секреция Альдостерона возрастает при беременности, малом содержании натрия или избытке калия в пище, при кровопотере, сердечной недостаточности, почечной гипертонии, циррозе печени, гидропексическом синдроме и др. (см. Гиперальдостеронизм).

Препараты с минералокортикоидной активностью могут применяться в клинике с терапевтической целью при аддисоновой болезни, острой надпочечниковой недостаточности, ортостатических циркуляторных расстройствах, шоке, кровопотере и токсемии с явлениями гиподинамии сердца (см. Дезоксикортикостерон). Ингибиторами Альдостерона являются спиронолактоны (альдактон, верошпирон и другие).

См. также Надпочечники.

Библиография: Альдостерон и адаптация к изменениям водно-солевого режима, под ред. М. Г. Колпакова, Л., 1968; Машковский М. Д. Лекарственные средства, ч. 1, с. 392, М., 1972; Сергеев П. В., Сейфулла Р. Д. и Майский А. И. Молекулярные аспекты действия стероидных гормонов, М., 1971, библиогр.; Стероидные гормоны, под ред. Н. А. Юдаева, М., 1969; Functions of the adrenal cortex, ed. by K. W. Me Kerns, v. 1, N. Y., 1967; Glaz E. a. Vecsei P. Aldosterone, N. Y., 1971, bibliogr.

М. Г. Колпаков.