АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ГЕПАТОЛОГИИ

В последние годы на одно из первых мест в структуре патологии человека выдвинулись болезни печени. Основной причиной этого являются экологические сдвиги, связанные с научно-технической революцией (химизация производства, быта и медицины, нерациональное питание, учащение медицинских манипуляций, при которых имеется риск инфицирования возбудителем вирусного гепатита В и другое). С другой стороны, научно-техническая революция создала условия, обеспечившие прогресс гепатологии. Основные ее достижения связаны с изучением природы вирусных гепатитов, раскрытием многих звеньев их патогенеза, установлением сути так называемые носительства вируса гепатита В, доказательством причинно-следственной связи вирусного гепатита В с первичным раком печени, выделением новой формы вирусного гепатита — дельта-гепатита. Существенный прогресс достигнут в изучении поражений печени, вызываемых химическими веществами и алкоголем, а также хронических гепатитов и цирроза печени. Активно проводятся исследования по морфологии, биохимии и иммунологии болезней печени. В морфологическом плане подробно исследованы особенности фибропластических процессов в печени, установлено участие в фиброгенезе фибробластов и липоцитов, изучены характеристика фиброза при острых и хронических гепатитах, сроки формирования очаговых и септальных форм фиброза, их значение в клинической картине заболевания и в его прогнозе. Впервые в ткани печени, полученной при биопсии, описана дисплазия гепатоцитов при острых и хронических заболеваниях, установлены ее связь с циррозом печени и значение в формировании первичного рака этого органа.

Важным достижением явилась разработка морфологических методов выявления вируса гепатита В и вирус-специфических структур в ткани печени — гистохимического с применением орцеина и альдегидфуксина, иммуногистохимического (ПАП-реакция и другие иммуноферментные реакции), а также электронно-микроскопического. Применение этих методов не только способствовало углублению представлений о патогенезе различных форм инфекции, но и предоставило клиницистам принципиально новые возможности диагностики и прогнозирования. Например, при гепатите ни А, ни В электронномикроскопически выявляются специфические изменения пораженных гепатоцитов в виде гиперплазии и гипертрофии гладкой цитоплазматической сети с образованием циркулярных и тубулярных структур, в отдельных ядрах обнаруживаются электронно-плотные сферические частицы диаметром 15—27 нм. Помимо идентификации в гепатопитах вируса гепатита В и его антигенов электронная микроскопия дает возможность выявить ряд морфологических признаков (мегамитохондрии, алкогольный гиа-лпн при алкогольных поражениях печени, пигментные включения при наследственных пигментных гепатозах и другое)» учет которых имеет важное значение в диагностике болезней печени.

Создано и развивается новое направление — иммуноморфология печени. Изучены особенности клеточных иммунных реакций при острых и хронических гепатитах, характер взаимодействия паренхиматозных и стромальных элементов органа, исследуются характер и локализация иммунных комплексов, накопление иммуноглобулинов разных классов в ткани печени при различных формах ее поражения, морфологическое выражение иммунных реакций гиперчувствительности немедленного и замедленного типов.

Биохимические исследования, проведенные при болезнях печени, подтвердили универсальность усиления перекисного окисления липидов при различного рода поражениях печени. Определенные успехи достигнуты в области биохимии субклеточных структур.

В последние годы установлено, что общей патогенетической основой большинства патологических процессов в печени является гипоксия печеночной ткани. Природа ее двойственна: с одной стороны, она связана с усиленным потреблением кислорода геиатоцитами, обусловленным их высокой метаболической активностью (особенно при острых вирусных гепатитах), с другой — объясняется поражением эритроцитов. Исследования структуры и функции эритроцитов при патологии печени, проводившиеся в последние годы, позволили установить их глубокие изменения (снижение содержания восстановленного глутатиона, изменения сорбционных свойств и повышение осмотической стойкости мембран и другое), особенно выраженные при острых вирусных гепатитах и циррозах печени. Эти изменения и являются основой функциональной неполноценности эритроцитов, проявляющейся недостаточным насыщением их кислородом, нарушением диссоциации оксигемоглобина, передачи кислорода другим клеткам, в частности гепатоцитам.

Важным достижением явилось установление двух противоположных типов метаболизма в печени, связанных с особенностями патологического процесса в органе,— быстрого и медленного. Первый характеризуется увеличением скорости и интенсивности поглощения субстратов гепатоцитами и их выделения из гепатоцитов в кровь. Этот тип метаболизма наблюдается, например, в период разгара острого вирусного гепатита. Медленный тип метаболизма имеет противоположные характеристики, он свойствен, например, периоду спада желтухи при вирусном гепатите, а также синдрому Жильбера. Эти данные опровергают традиционные представления, согласно которым метаболическая функция печени при ее заболеваниях претерпевает однозначные изменения, характеризующиеся ее угнетением. Они заставляют пересмотреть также тактику медикаментозного лечения больных, страдающих заболеваниями печени, с учетом изменений скорости метаболизма в гепатоцитах, свойственных конкретному патологическому процессу.

Исследования особенностей биотрансформации лекарственных препаратов в печени позволили оценить степень риска при их назначении больным с патологией этого органа. Установлено, что по особенностям биотрансформации в печени все лекарственные средства могут быть разделены на две группы. К первой группе относятся препараты, элиминация которых из организма не нарушается даже при тяжелых поражениях печени (изо-жиазид, фуросемид, толбутамид). Во вторую группу входят препараты, назначение которых больным с заболеваниями печени сопряжено с увеличенным риском проявления их побочного действия; особенности такого действия определяются динамикой биотрансформации конкретного препарата в печени. Установлено, что захват того или иного препарата из крови клетками печени в течение одного цикла кровообращения существенно варьирует. Часть из них (фенацетин, папаверин, эрготамин и другое) элиминируется из кровотока клетками печени очень интенсивно — до 60% введенной дозы за один цикл кровообращения. Опасность проявления побочного действия этих препаратов особенно высока при нарушениях печеночного кровотока, а также при поражении паренхимы печени; в этих случаях наблюдается резкое повышение концентрации препарата в крови (относительная передозировка). Таким образом, побочное действие препаратов этой группы может проявляться уже при их однократном введении в организм. Другая группа препаратов (фенобарбитал, диазепам, теофиллин, левомицетин и другое) отличается меньшей интенсивностью элиминации из кровотока клетками печени (менее 30% введенной дозы в течение одного цикла кровообращения). Риск побочного действия этих препаратов ограничен; он не зависит от состояния печеночного кровотока. В тех случаях, когда поражение паренхимы печени ведет к замедлению биотрансформации препарата в организме, оно проявляется не резким повышением их концентрации в крови, а замедлением последующей элиминации. Из этого следует, что побочное действие препаратов этой группы возможно, как правило, только при их повторном введении в организм (кумуляция).

Весьма существенный прогресс достигнут в иммунологии болезней печени. Ниже будут освещены успехи биотехнологической разработки вирусспецифических препаратов, что позволило поднять на качественно новую ступень диагностику, прогнозирование и профилактику вирусных гепатитов.

Благодаря появлению моноклональных антител к дифференцированным антигенам отдельных субпопуляций Т-лимфоцитов стало возможным исследование анти-геннеспецифических факторов иммунитета при болезнях печени. Установлено существование при них двух основных типов дисбаланса иммунорегулирующих Т-лимфоцитов — супрессорного (относительный избыток Т-супрессоров), развивающегося, напр., при затяжных формах вирусного гепатита В и препятствующего элиминации вируса из организма, и хелперного (относительный избыток Т-хелперов), свойственного аутоиммунным процессам в печени (хронический активный гепатит, первичный билиарный цирроз). Дифференцирование этих типов дисбаланса иммунорегулирующих Т-лимфоцитов имеет большое клиническое значение, поскольку в настоящее время уже определены терапевтические подходы к их коррекции.

Доказана ключевая роль эффекторных киллерных клеток в иммунном цитолизе гепатоцитов и элиминации возбудителя на всех этапах развития вирусного гепатита В и в его исходе. Идентифицирован ряд аутоантигенов, экспрессированных на мембранах гепатоцитов, играющих роль мишеней эффекторных реакций иммуноцитов при аутоиммунных поражениях печени. К ним относятся: липопротеин печени человека и печеночная аргина за — метки аутоиммунного поражения печени при вирусном гепатите В, хроническом активном гепатите и другое; митохондриальная АТФ-аза (препарат М2) — маркер первичного билиарного цирроза печени; препарат алкогольного гиалина — маркер активного алкогольного поражения печени. Использование этих препаратов в клинике способствовало разработке ряда принципиально новых методов диагностики и прогнозирования болезней печени.

Создан и внедряется в клиническую практику ряд новых инструментальных методов диагностики болезней печени. Совершенствование диагностической сонографии, в том числе компьютерной, способствовало значительному повышению ее эффективности. Разработан метод цифровой ангиографии, основанный на компьютерном анализе состояния кровообращения в печени и других внутренних органах. Создается диагностическая техника, основанная на принципе ядерного магнитного резонанса. Внедрение в клинику высокоэффективных методов инструментального исследования привело к тому, что уменьшилась необходимость применения ряда традиционных методов рентгенологического исследования. Исключением в этом отношении является чрескожная внутри-печеночная холангиография, которая в последние годы все шире применяется в клинике.

Вирусные гепатиты

Наиболее серьезные успехи достигнуты в последние годы в изучении этиологии вирусных гепатитов. Получена подробная характеристика возбудителей гепатитов В и А, описан возбудитель дельта-гепатита, проводятся исследования этиологии других форм вирусных гепатитов, условно обозначаемых как гепатиты ни А, ни В.

Вирусный гепатит В. Возбудитель вирусного гепатита В, не вошедший в классификационную схему вирусов в связи с уникальностью своих биологических свойств, в настоящее время, по предложению Блам-берга (В. S. Blumberg), отнесен к новой группе возбудителей, условно названной HepaDNA-вирусами (лат. hepar печень + англ. DNA — ДНК). В эту группу входят вирусы, имеющие сходные биологические свойства,— вирус гепатита В, а также вирусы канадских сурков, земляных белок и пекинских уток.

Важнейшим достижением в изучении биологических свойств вируса гепатита В явилось раскрытие структуры его генома. Он представлен двухцепочечной кольцевой ДНК, одна цепь которой состоит примерно из 3200 нуклеотидов, а вторая — из 1700—2800. В связи с различием длины цепей Д НК в структуре генома имеется одноцепочечный участок. Достраивание короткой цепи ДНК до полной ее длины осуществляет собственный вирусный фермент — ДНК-полимераза.

Использование методов генетической инженерии обеспечило дальнейший прогресс в изучении генома вируса гепатита В. Его клонирование позволило выявить полную нуклеотидную последовательность вирусной ДНК. На последующем этапе генетических исследований установлена локализация генов двух основных антигенов вируса — поверхностного (HBsAg) и сердцевинного (HBcAg).

С помощью метода молекулярной гибридизации выявлена возможность частичной или полной интеграции генома вируса гепатита В в геном гепатоцитов. Предполагают, что при острой форме инфекции интеграция имеет обычно обратимый характер, в то время как при хронических формах она может быть стойкой. В последнем случае интеграция генома вируса может обусловливать онкогенную трансформацию клетки. Как при острой, так и при хронической форме инфекции установлена возможность интеграции вирусного генома в геном лимфоцитов. Вирусный геном обнаруживают также в некоторых клетках других органов и тканей.

Большие успехи достигнуты в изучении природы антигенов вируса — основных его маркеров в организме человека. Разработаны методы получения высокоочищенных препаратов поверхностного (HBsAg) и сердцевинного (HBcAg) антигенов, что позволило изучить их биохимические и биофизические свойства. Согласно современным представлениям HBsAg является сложным белком, содержащим около 30% липидов и 5% углеводов; частично выявлен его полипептидный состав. HBsAg термостабилен, устойчив к действию протеолитических ферментов. Установлена антигенная гетерогенность HBsAg; различные его субтипы содержат одну общую детерминанту а и две взаимоисключающие субдетерминанты d или у, w или г, причем субдетерминанта w также имеет антигенные вариации. Определение субтипов HBsAg (adw, ayw и другое) представляет интерес в плане эпидемиологического анализа, клиническое значение его не установлено.

В 70-е годы в составе HBsAg обнаружены рецепторы, способные связывать полимеризованный альбумин сыворотки крови человека (возможный продукт деградации альбумина). Наличие подобных же рецепторов на мембране гепатоцитов позволило выдвинуть гипотезу, объясняющую гепатотропность возбудителя вирусного гепатита В. Согласно этой гипотезе полимеризованный альбумин, фиксируясь, с одной стороны, на мембране клетки, а с другой — на поверхности вируса, играет роль связки между гепатоцитом и возбудителем. Установлено также, что рецепторы, содержащиеся в составе HBsAg, имеют сродство лишь к полимеризованному альбумину человека и высших обезьян (шимпанзе), но не к аналогичным белкам животных других видов, что, возможно, и лежит в основе антропонозной природы вирусного гепатита В.

Наличие HBsAg в сыворотке крови проявляется повышением полиальбуминсвязывающей ее активности, что имеет значение при постановке диагноза вирусного гепатита В. Особый интерес вызывает тот факт, что повышение полиальбуминсвязывающей активности сыворотки крови четко коррелирует с наличием в крови HBeAg — маркера репликации вируса в гепатоцитах. Поэтому определение полиальбуминсвязывающей активности сыворотки крови имеет известное прогностическое значение (см. ниже).

Установлено также, что полипептид, являющийся структурной основой рецептора полимеризованного сывороточного альбумина, обладает примерно в 10 раз более высокой иммуногенностью, чем HBsAg, что используется при создании эффективной синтетической вакцины. Этот полипептид обусловливает появление в самые ранние сроки антител в крови инфицированных лиц.

Еще одним важным достижением в плане изучения антигенов вируса гепатита В явилось раскрытие отношений между HBcAg и HBeAg. Доказано, что детерминанты этих антигенов локализованы на одном и том же полипептиде, однако в нативном вирусном белке нуклеокап-сида активна лишь детерминанта с, активность же детерминанты е проявляется только после отщепления от полипептида определенного фрагмента. Расщепление полипептида, в результате чего HBcAg превращается в HBeAg, происходит во время перехода его через мембрану гепа-тоцита в кровь. Этим объясняется тот факт, что при вирусном гепатите В в сыворотке крови отсутствует HBcAg и обнаруживается лишь HBeAg.

Несмотря на большие успехи в изучении возбудителя вирусного гепатита В, многие его биологические свойства не выяснены. В значительной мере это связано с тем, что долгое время не удавалось добиться репликации вируса в клеточных или тканевых культурах. Лишь в самое последнее время достигнуты некоторые успехи в этой области: впервые удалось воспроизвести репликацию вируса в ткани печени взрослого человека, культивируемой вместе с эмбриональной печеночной тканью крысы.

Возбудитель вирусного гепатита В индуцирует образование трех пар серологических (антигенных) маркеров: HBsAg — антиНВд, HBcAg — антиНВс и HBeAg — антиНВе. Благодаря разработке высокочувствительных методов индикации определена динамика каждого из этих маркеров в сыворотке крови и в ткани печени при различных формах инфекции. Выявление определенных сочетаний серологических маркеров имеет как диагностическое, так и прогностическое значение.

Динамика серологических маркеров при хронических формах вирусного гепатита В различна, что отражает, вероятно, их патогенетическую неоднородность. Общим признаком хронических форм инфекции является длительное персистирование в сыворотке крови HBsAg; в части случаев одновременно выявляются HBeAg и обычно антиНВ0. Установлено, что возможно хроническое течение вирусного гепатита В при полном отсутствии маркеров инфекции в сыворотке крови. Этиологическая связь заболевания с возбудителем инфекции может быть раскрыта путем определения вирусспецифических антигенов в ткани печени и (или) ДНК вируса в интегрированной в геном или экстрахромосомальной форме в гепатоцитах. При острой форме инфекции признаками, указывающими на возможность ее перехода в хроническую, являются высокие титры HB3Ag и персистирование HBsAg в течение более 6 нед., а также высокие титры HBeAg и персистирование HBeAg в течение более 6—8 нед. Исчезновение из сыворотки крови HBeAg и появление в ней антиНВе— обычно хороший прогностический признак, хотя и он не всегда является гарантией того, что инфекционный процесс завершен. Более надежным симптомом в этом отношении является появление антиНВ8.

К числу маркеров вирусного гепатита В можно отнести также вирусную ДНК-полимеразу; наличие ее в сыворотке крови указывает на репликацию возбудителя в клетках печени. Об этом же свидетельствует и присутствие в сыворотке крови вирусной ДНК, которая, будучи составной частью полных вирусных частиц (частиц Дей-на), может быть выявлена после обработки сыворотки крови детергентами.

Важнейшим достижением в изучении патогенеза вирусного гепатита В явилось полученное в 70—80-е годы доказательство иммунной природы поражения печени при этом заболевании. Как выяснилось, поражение гепатоцитов не является прямым результатом репликации возбудителя и его цитотоксического действия, а опосредовано иммунологическими факторами. Экспериментально показано, что в патогенезе синдрома цитолиза при вирусном гепатите В играют роль как гуморальные, так и клеточные факторы иммунитета.

Многообразие форм инфекционного процесса при вирусном гепатите В находит объяснение в вирусно-имму-ногенетической концепции патогенеза заболевания. Основное положение концепции состоит в том, что особенности течения вирусного гепатита В зависят от результатов взаимодействия вируса (доза, степень тшуноген-ности) с клетками иммунной системы (силы и длительности иммуного ответа на антигены вируса и антигены собственных клеток), что в значительной мере генетически предопределено.

По-прежнему актуальной остается проблема носитель-ства HBsAg, являющегося по сути хронической субклини-ческой формой инфекции. Общее число таких носителей в мире, по оценкам ВОЗ, составляет 150—200 млн. человек. По данным Дайнхардта и Густа (F. Deinhardt, I. D. Gust, 1982), частота носительства HBsAg в различных странах Северной Европы колеблется в пределах 0,1—0,6%, а на некоторых островах Тихого океана достигает 30—50%. Установлено, что среди факторов, определяющих возможность формирования носительства HBsAg, одним из важных является возраст в момент инфицирования: если риск перехода острой формы инфекции в хроническую у взрослых составляет 5—10%, то у детей младшего возраста он может достигать 50% и выше.

Крайне важным результатом изучения патогенеза хронической субклинической формы вирусного гепатита В явилось раскрытие неоднородности его механизмов и выделение двух основных вариантов этой'формы — инфекционной и интегративной. Первая представляет собой классическую инфекцию с репликацией вируса и наличием в гепатоцитах и крови его антигенных маркеров. При второй — наблюдается интеграция ДНК-виру-са или ее частей в геном клеток хозяина; в ряде случаев при этом не выявляется экспрессии антигенов вируса, отсутствует иммунный ответ организма. Интегративное носительство обычно очень длительное и при нем имеется наибольшая опасность малигнизации инфицированных гепатоцитов. Так, по данным Дайнхардта и Густа, в регионах с низкой заболеваемостью вирусным гепатитом В, в которых частота носительства HBsAg среди населения составляет 0,1—1,0%, частота первичного рака печени невысока (1—3 случая на 100 000 населения), причем HBsAg выявляется лишь у 25% больных первичным раком печени. В регионах с высокой заболеваемостью вирусным гепатитом В при частоте носительства 10—25% первичный рак печени выявляется очень часто (до 150 случаев на 100 000 населения), причем в 50—80% случаев первичного рака печени у больных обнаруживается НВ8-антигенемия.

В последнее время установлена ведущая роль вирусного гепатита В в этиологии первичного рака печени. Об этом убедительно свидетельствуют результаты эпидемиологических и вирусологических исследований: наличие определенной корреляции между распространением этих заболеваний в различных географических зонах, высокая частота выявления HBsAg в крови при первичном раке печени. В качестве предстадии подобной опухолевой трансформации рассматривается появление в ткани печени так называемых матово-стекловидных гепатоцитов, имеющих признаки дисплазии. Большое количество таких клеток в ткани печени может наблюдаться при некоторых формах хронического вирусного гепатита В. Косвенным подтверждением причинной связи между вирусным гепатитом В и первичным раком печени является тот факт, что гепатоцеллюлярная карцинома развивается также у животных (пекинские утки и другое) с хроническими инфекциями, вызываемыми другими хепаднавирусами.

При клиническом изучении вирусного гепатита В наряду с хроническим персистирующим и хроническим активным гепатитами, а также хронической субклинической формой выделен еще один вариант, характеризующийся хроническим течением,— лобулярный гепатит, установлены его морфологические и клиникобиохимические признаки, выявлены критерии прогнозирования. Морфологически при лобулярном гепатите выявляются очаги некроза печеночных клеток в сочетании с внутридольковой воспалительной инфильтрацией, биохимически прежде всего отмечается сохранение высокой активности аланин-аминотрансферазы в сыворотке крови более 6 месяцев от начала болезни. Наиболее частыми клиническими симптомами хронического лобулярного гепатита являются гепатомегалия, боли в правом подреберье, слабость, диспептические нарушения.

Большие успехи достигнуты в последние годы в специфической диагностике вирусного гепатита В. Поскольку культивирование вируса in vitro пока невозможно, а лабораторные животные к нему невосприимчивы, доминирующее значение в диагностике инфекции приобрели не вирусологические, а серологические методы. Разработаны высокоспецифичные и чувствительные методы выявления серологических маркеров вируса — радиоиммунологические, энзимоиммунологические и другие, поднявшие возможности диагностики различных форм инфекции на качественно новую ступень. Диагностическая программа при острой форме вирусного гепатита В включает прежде всего определение в сыворотке крови HBsAg и антиНВс класса IgM. При хронических формах инфекции она дополняется определением HBeAg и анти-НВе.

Исходами лобулярного гепатита, наблюдающимися примерно с равной частотой, являются выздоровление, которое наступает через 12—18 месяцев от начала болезни, переход в хронический персистирующий гепатит и в хронический активный гепатит. Прогностически неблагоприятными признаками лобулярного гепатита, свидетельствующими о возможности перехода его в хронический активный гепатит, являются кожные печеночные знаки, спленомегалия, гипоальбуминемия и гипергаммаглобулинемия. Прогностически неблагоприятным морфологическим признаком, выявляемым с помощью пункционной биопсии печени, являются так называемые мостовидные некрозы в паренхиме печени (см.).

Решающие шаги сделаны в направлении специфической профилактики вирусного гепатита В. Разработана вакцина, получаемая из сыворотки крови, содержащей в высоком титре HBsAg. Испытания вакцины, проведенные во многих странах (более 1 млн. вакцинированных), показали ее безопасность и высокую эффективность, позволили разработать рациональные программы вакцинации. Иммунизировать в первую очередь целесообразно представителей групп населения с высоким риском инфицирования (медработники, пациенты отделений гемодиализа и др.), а также новорожденных, родившихся от HBgAg-положительных матерей. В регионах с относительно широким распространением инфекции (частота носительства HBsAg среди населения 2—7%, частота выявления среди населения антиНВд 20—55%) рекомендуется вакцинация всех новорожденных. При высокой инфицированности (частота носительства HBsAg среди населения 8—20%, частота выявления среди населения антиНВд 70—95%) рекомендуется вакцинация всех лиц, не имеющих признаков текущей или перенесенной инфекции, а также вновь прибывающих в данную местность.

Вакцинация создает невосприимчивость к инфекции в 85—95% случаев; менее эффективна вакцинация лиц пожилого возраста, а также при иммунодефицитных состояниях (например, у пациентов отделений гемодиализа образование антиНВд после вакцинации наблюдается лишь в 60% случаев). К недостаткам вакцины относятся всегда сохраняющаяся возможность присутствия в ее составе нежелательных ингредиентов, а также высокая стоимость. В связи с этим интенсивно ведутся работы по созданию вакцин второго поколения из химически чистых иммуногенных полипептидов HBsAg (белки Рх, Р2 вируса), вакцин, получаемых с помощью методов генетической инженерии, а также синтетических вакцин.

С целью пассивной специфической профилактики вирусного гепатита В используется специфический иммуноглобулин, получаемый из сыворотки крови, содержащей в высоких титрах антиНВд. Препарат применяют для срочной профилактики при реальной возможности инфицирования: у новорожденных, родившихся от HBgAg-положительных матерей, лиц, которым случайно переливали HBsAg-содержащую кровь и другое. Иммуноглобулин в этих случаях вводят одновременно с вакциной, активная иммунная реакция на которую не тормозится иммуноглобулином. Результатом иммунизации являются предупреждение тяжелого течения болезни (в случае ее развития), а также хронических форм инфекции (носительства); последний эффект, в частности, закономерно наблюдается при иммунизации новорожденных, родившихся от инфицированных матерей.

Вирусный гепатит А.

Большие успехи достигнуты также в изучении вирусного гепатита А. Возбудитель инфекции по своим биологическим свойствам отнесен к семейству Picornaviridae энтеровирусов, он имеет простое строение и малую величину (около 27 нм). Геном вируса представлен одной цепью молекулы РНК, состоящей из 7450 нуклеотидов; вирус имеет один антиген. В отличие от возбудителя вирусного гепатита В, вирус гепатита А реплицируется в различных клеточных культурах.

Появление надежных методов специфической диагностики вирусного гепатита А позволило подробно изучить клиническую картину и исходы этого заболевания. Гепатиту А свойственно в целом более легкое течение, чем вирусному гепатиту В; заболевание, как правило, протекает в острой циклической форме, и осложнения наблюдаются редко. Эти обстоятельства, а также установленная в последние годы кратковременность периода заразности больного после появления основного признака болезни — желтухи (первые несколько дней) явились основанием для все более широкого распространения амбулаторного лечения больных.

Специфическими диагностическими критериями вирусного гепатита А являются: наличие вирусных частиц или антигена вируса в испражнениях, рост в сыворотке крови титра антител к вирусному антигену, наличие антител класса IgM к антигену возбудителя. Определение последних является методом выбора в диагностике инфекции. Антитела класса IgM к вирусному антигену содержатся в сыворотке крови в высоком титре уже в первые дни заболевания и персистируют в течение 3—6 месяцев, при использовании наиболее чувствительных методов выявления — до 12—18 мес.

Если вакцина против вирусного гепатита А находится лишь в стадии разработки, то пассивная специфическая профилактика этой инфекции поставлена в последние годы на более солидную научную основу благодаря появлению чувствительных и специфических методов определения антител к антигену вируса. Использование с целью профилактики препаратов иммуноглобулина с высоким титром антител способствовало резкому повышению ее эффективности: введение иммуноглобулина до инфицирования или уже в начале инкубационного периода предотвращает развитие болезни или уменьшает тяжесть ее клинических проявлений. Наиболее эффективно применение иммуноглобулина для прекращения эпидемического процесса при появлении заболеваний в ограниченных коллективах с тесными контактами между его членами (воинские части, детские дошкольные учреждения и другое). Применение препарата рекомендуется также для иммунизации лиц, прибывающих в районы с высокой заболеваемостью вирусным гепатитом А. Напротив, одновременная иммунизация больших контингентов населения (школьники и другое) с целью снижения интенсивности эпидемического процесса не получила широкого распространения.

Дельта-гепатит

Наиболее важным результатом в изучении вирусных гепатитов стало открытие новой их формы — дельта-гепатита, возбудителем корого является описанный Ридзетто (М. Rizzetto) и др. в 1977 году дельта-агент, или дельта-вирус. Синтез этого дефектного гепатотропного вируса возможен лишь при одновременной репликации возбудителя вирусного гепатита В, являющегося, таким образом, обязательным этиологическим кофактором дельта-инфекции (у некоторых животных роль вируса-помощника могут играть другие представители группы Hepadna-вирусов). Дельта-вирус имеет диаметр 35—37 нм, состоит из центральной части, содержащей геном и единственный дельта-антиген вируса, и наружной оболочки, представленной HBsAg вируса гепатита В. Геном дельта-вируса — чрезвычайно маленькая молекула РНК (молекулярная масса 0,5хЮ6).

Развитие дельта-инфекции у человека возможно лишь у больных вирусным гепатитом В (чаще у хронических носителей HBsAg) или при одновременном инфицировании дельта-вирусом и вирусом гепатита В. Гепатит, вызванный дельта-вирусом, повсеместно распространенная инфекция, эндемичная для Южной Европы, Африки, Среднего Востока и, вероятно, Латинской Америки. Основной путь передачи — парентеральный, факторы передачи — кровь и ее препараты; инфицирование возможно и контактным путем (половым и др.).

Репликация дельта-вируса происходит в гепатоцитах. Инфицирование сопровождается появлением в крови дельта-антигена, который сохраняется в течение непродолжительного времени (3—5 недель), при этом инфекционный процесс может продолжаться. Одновременно со снижением титров дельта-антигена в крови обнаруживаются специфические антитела к этому антигену — сначала относящиеся к IgM, а затем к IgG. Дельта-инфекция может иметь как острое, так и хроническое течение. При одновременном инфицировании дельта-вирусом и возбудителем вирусного гепатита В заболевание обычно протекает остро, поскольку длительность дельта-инфекции ограничена периодом нахождения в крови HBsAg. Элиминация же последнего происходит при коинфициро-вании в обычные сроки. Клинически гепатит протекает в любой форме — от легкой до фульминантной (вирусный гепатит злокачественного течения), однако имеются основания полагать, что одновременное инфицирование дельта-вирусом утяжеляет течение вирусного гепатита В. Об этом свидетельствует, в частности, значительная частота выявления маркеров дельта-инфекции при фульминантных формах вирусного гепатита В.

При суперинфицировании больных хроническим вирусным гепатитом В инфекцией, вызванной дельта-вирусом, последняя в части случаев также протекает в острой форме, причем иногда она способствует прекращению хронической В-инфекции. В большинстве случаев дельтаинфекция в этой ситуации также приобретает хроническое течение. Присоединение дельта-инфекции, как правило, ведет к появлению гепатита у носителей вируса или вызывает прогрессирование уже имеющегося патологического процесса в печени.

Диагностика дельта-инфекции основана на выявлении дельта-антигена в ткани печени (в ядрах гепатоцитов) или антител к нему (антидельта) класса IgM в сыворотке крови. За очень редким исключением наличие антидельта класса IgM всегда сопутствует репликации дельтавируса в печени, в связи с чем их определение является методом выбора в диагностике инфекции. Выявление антидельта класса IgM всегда указывает на наличие продолжающейся дельта-инфекции, поскольку с ее прекращением антитела этого класса в сыворотке крови исчезают. Антидельта иногда не удается выявить в связи с низким их титром.

Наличие в сыворотке крови антидельта только класса IgG обычно указывает на перенесенную дельта-инфекцию, но в ряде случаев может наблюдаться при хронической дельта-инфекции; в последнем случае антидельта присутствуют, как правило, в высоком титре.

Несмотря на облигатность связи дельта-инфекции с вирусным гепатитом В, первая иногда выявляется при отсутствии маркеров второго заболевания. Объясняется это конкретными отношениями возбудителей: репликация дельта-вируса ингибирует репликацию вируса гепатита В до уровня, при котором маркеры инфекции (HBsAg, HBeAg, ДНК-полимераза и другие) не выявляются даже при использовании самых чувствительных методов исследования.

Методы лечения дельта-гепатита не разработаны. В профилактике его основное значение имеют мероприятия, направленные на уменьшение числа хронических носителей вируса гепатита В — основного резервуара дельта-инфекции.

Вирусный гепатит ни А, ни В

Термин «гепатит ни А, ни В» применяется для обозначения вирусных гепатитов, вызываемых другими, до сих пор не идентифицированными возбудителями. Диагноз заболевания устанавливают в тех случаях, когда при использовании высокочувствительных методов исследования не удается обнаружить в организме больного вирусы гепатитов А, В и дельта или серологические маркеры этих инфекций.

В последние годы получена физико-химическая характеристика одного из вирусов этой группы, передающегося парентеральным путем. Величина вируса менее 80 нм, он содержит РНК, имеет внешнюю оболочку и по своим биологическим свойствам напоминает тогавирусы. Существует предположение, что выделенный М. С. Балаяном вирус гепатита А1 представляет собой возбудитель гепатита ни А, ни В, передающийся фекальнооральным путем.

Поражения печени, вызванные химическими веществами

Эти поражения приобрели особую актуальность в связи со все более увеличивающейся химизацией производства, быта и медицины, в частности постоянным ростом числа лекарственных средств, применяемых в клинической практике. В настоящее время в хозяйственной деятельности человека находят широкое применение свыше 60 тысяч химических веществ, ежегодно внедряется в производство более тысячи новых соединений, часть из которых способна оказывать гепатотоксическое действие.

За последние десятилетия в изучении поражений печени, вызываемых химическими веществами, достигнуты значительные успехи. Исследовано токсическое действие на печень большого числа отдельных химических соединений и целых их классов — галогеновых производных алканов, олефинов и ароматических соединений, нитро- и аминоароматических соединений и других. Разработаны принципы и методы изучения последствий приобретшего в последнее время особо важное значение воздействия малых концентраций химических соединений при длительном контакте с ними.

Спектр патологии печени, вызываемой химическими соединениями, охватывает почти все известные клиникоморфологические формы поражения органа — гепатоз, острый и хронический гепатит, цирроз и первичный рак печени.

Разработаны новые подходы к ранней диагностике поражений печени химической природы с применением биохимических, радиоизотопных, иммунологических методов исследования. В плане терапии дальнейшее развитие и широкое внедрение в практику получили методы сорбционной детоксикации, избирательного внутрипортального введения лекарственных препаратов, разработан ряд новых противоядий, создано и развивается новое терапевтическое направление — реанимация клетки — комплекс мероприятий, направленных на восстановление нормального метаболизма в клетке и предупреждение развития ее необратимых изменений.

Наибольшие успехи достигнуты в профилактике химических поражений печени путем реализации многочисленных мер по оздоровлению окружающей среды: внедрения в промышленность автоматизированных и герметизированных технологических процессов, малоотходных и безотходных производств, создания высокоэффективных очистных систем, строгого гигиенического регламентирования содержания вредных веществ в различных объектах окружающей среды и других.

Алкогольные поражения печени

Доля алкогольных поражений в общей структуре заболеваний печени в последнее время имеет почти повсеместную тенденцию к росту и составляет в некоторых странах 30—40%, в связи с чем исследование этих поражений приобретает особую актуальность. Значительные успехи достигнуты в изучении механизмов развития патологического процесса в печени при злоупотреблении алкоголем. В настоящее время не вызывает сомнений, что алкоголю свойственно прямое гепатотоксическое действие; патогенетическая роль всех прочих ассоциированных с хроническим алкоголизмом факторов (алиментарная недостаточность и другое) вторична. Подробно изучены ферментные системы метаболизма этанола в гепатоцитах — алкоголь дегидрогеназы, каталазы, а также микросомальная этанолоксидирующая система, имеющая основное значение при поступлении в организм высоких доз этанола. Раскрыты важнейшие звенья патогенеза поражения печени, к которым относятся: 1) наступающий в связи с активным метаболизмом этанола в системе алкогольдегидрогеназы сдвиг редокспотенциала в гепатоцитах в сторону увеличения восстановительного потенциала и как следствие этого — усиление синтетических реакций с образованием главным образом различных липидов; 2) наблюдающаяся в результате метаболизма этанола в микросомальной этанолоксидирующей системе индукция микросомальных ферментов с образованием активированных кислородом соединений, способствующих перекисному окислению липидов мембран гепатоцитов, их дистрофии и некрозу; 3) прямое, стимулирующее коллагенообразование действие этанола. Активно обсуждается также роль иммунных механизмов в патогенезе алкогольных поражений печени. Установлено, в частности, что при некоторых их формах (алкогольный гепатит и другое) с большим постоянством определяется сенсибилизация иммуноцитов к липопротеиду печени человека, а также к алкогольному гиалину, которая, вероятно, определяет возможность наблюдающегося в ряде случаев самопрогрессирующего течения алкогольных поражений при исключении поступления алкоголя в организм.

Изучена структура алкогольных поражений печени, которые, согласно современным представлениям, являются стадиями единого патологического процесса. Его эволюция в печени представляет собой цепь последовательно и параллельно развивающихся форм поражения: алкогольная гепатомегалия, жировой гепатоз, алкогольный гепатит, фиброз печени, цирроз печени (микронодулярный, макронодулярный), печеночно-клеточный рак. Особняком в этом ряду стоит острый алкогольный гепатит — клинико-биохимический синдром, наблюдающийся только у больных с «фоновым» хроническим алкогольным поражением печени (наиболее часто — с хроническим гепатитом) после приема алкоголя в особо высокой дозе. Острый алкогольный гепатит имеет двоякую природу: в одних случаях его сутью является острый токсический синдром неясного генеза (предполагается, в частности, связь его с гиперэндотоксинемией), в других — он представляет собой собственно острый воспалительный процесс в печени с присущими ему морфологическими, биохимическими и клиническими проявлениями. Острый алкогольный гепатит как собственно острый воспалительный процесс представляет собой один из важных факторов прогрессирования хронического алкогольного поражения печени.

Хронические диффузные болезни печени

В последние годы накоплено огромное количество новых фактов, касающихся различных аспектов учения о хронических диффузных болезнях печени, в первую очередь хронических гепатитов и цирроза печени. Итогом этих исследований явилась, однако, скорее постановка новых вопросов, чем окончательное решение каких-либо задач. Так, еще более очевидной стала условность и несостоятельность самого определения хронического гепатита как процесса, длящегося без улучшения более 6 мес., поскольку уже хорошо известно, что острые «самолимитирующиеся», заканчивающиеся полным выздоровлением гепатиты в ряде случаев не завершаются в эти сроки. Для обозначения таких форм заболевания предложен термин «преходящий хронический гепатит». Однако крайне актуальным остается поиск объективных критериев дифференциации этих форм «хронических» гепатитов с истинными (персистирующими или прогрессирующими) хроническими гепатитами. В качестве таких критериев могут служить определение длительности персистирования в организме вируса (для вирусного гепатита В), установление стойкой сенсибилизации иммуноцитов к липопротеиду печени человека и ряд других.

Стали очевидными ограниченные возможности дифференцирования двух основных форм хронического гепатита — персистирующего и активного. С одной стороны, имеются формы хронического персистирующего гепатита, отличающиеся более высокой, чем обычно, активностью патологического процесса. К ним, в частности, могут быть отнесены HBgAg-отрицательные формы хронического персистирующего гепатита, отличающиеся менее благоприятным прогнозом (возможно, этиологически связанные с возбудителем гепатита ни А, ни В или дельта-вирусом, суперинфицирование которым на фоне вирусного гепатита В, как отмечалось выше, ведет к подавлению синтеза HBsAg и других антигенов вируса гепатита В). С другой стороны, при хроническом активном гепатите возможны спонтанные ремиссии, характеризующиеся очень низкой активностью процесса. В последние годы эти формы хронического гепатита, характеризующиеся различным прогнозом и требующие различных; терапевтических подходов, рекомендуют разграничивать на основании таких морфологических и иммунологических признаков, свойственных только хроническому активному гепатиту, как звездчатая деформация портальных полей, наличие проникающих в паренхиму соединительнотканных септ, выявление маркеров аутоиммунного процесса (антитела к гладким мышцам и ядрам клеток, стойкая сенсибилизация иммуноцитов к липопротеиду печени человека).

Как известно, хронический активный гепатит является полиэтиологическим заболеванием. В последние годы все более расширяется спектр патологических процессов в печени, при которых обнаруживаются морфологические признаки хронического активного гепатита (недостаточность агантитрипсина, гемохроматоз, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит и другое). Это ставит под сомнение обоснованность выделения хронического активного гепатита в качестве нозологической формы и заставляет рассматривать его как синдром, встречающийся при многих заболеваниях печени различной природы.

Продолжает изучаться вопрос о взаимоотношениях хронического активного гепатита и цирроза печени, которые нередко сочетаются у одного и того же больного. Получила признание точка зрения, что хронический активный гепатит является не только наиболее частым предшественником цирроза печени, но и, как правило, продолжается в течение большего или меньшего срока при уже произошедшей цирротической перестройке органа, являясь на этой стадии важнейшим патогенетическим фактором прогрессирования процесса и показателем его активности. Патологический процесс в этой стадии трактуется как хронический гепатит с циррозом. Распознавание хронического активного гепатита при циррозе печени имеет большое практическое значение и во многом определяет лечебную тактику. Диагностическими его признаками являются: наличие так называемых ступенчатых некрозов и плазмоклеточной инфильтрации в ткани печени, увеличение содержания IgG в сыворотке крови, стойкая сенсибилизация иммуноцитов к липопротеиду печени человека, наличие других маркеров аутоиммунного процесса.

Некоторые успехи достигнуты в лечении хронических диффузных заболеваний печени. Среди лекарственных препаратов, применяемых для лечения этой патологии, основное место занимают глюкокортикостероиды. Установлен четкий клинический эффект при лечении глюкокортикостероидами в сочетании с иммунодепрессантами больных HBgAg-негативными (аутоиммунными) формами хронического активного гепатита, однако эти препараты лишь замедляют развитие патологического процесса, но не препятствуют формированию цирроза печени. При HBsAg-позитивных (вирусных) формах хронического активного гепатита применение глюкокортикостероидов, как правило, не может быть рекомендовано, поскольку они могут способствовать персистированию инфекции и прогрессированию патологического процесса. Применение препаратов этой группы при циррозе печени с наличием признаков хронического активного гепатита оправдано лишь в ранних стадиях цирроза; в стадии декомпенсации процесса глюкокортикостероиды противопоказаны в связи с резко возрастающим риском их побочного действия. Установлена высокая эффективность при портальной гипертензии препаратов группы блокаторов бета-адренорецепторов (обзидан и другое). Проводятся клинические испытания при хронических гепатитах противовирусных (интерферон, индукторы интерферона и другое) и иммуномодулирующих (тактивин, левамизол и другое) средств.

Библиография: Апросина 3. Г. Хронический активный гепатит как системное заболевание, М., 1981, библиогр.; Блюгер А. Ф. и Новицкий И. Н. Практическая гепатология, Рига, 1984, библиогр.; Вагнер Е. А., Журавлев В. А. и Корепанов В. И. Инструментальная диагностика очаговых заболеваний печени, Пермь, 1981; Гепатоцит: функционально-метаболические свойства, под ред. Л. Д. Лукьянова, М., 1985; Дунаевский О. А. Дифференциальная диагностика заболеваний печени, Л., 1985; Крутских Е.В. Дифференциальная диагностика хронических заболеваний печени, Л., 1980; Логинов А. С. и Аруин Л. И. Клиническая морфология печени, М., 1985; Мансуров X. X. и Мироджов Г. К. Алкоголь и печень — метаболические и токсические эффекты, Тер. арх., т. 55, № 2, с. 51, 1983; Никитин Ю. П., Курилович С. А. и Давидик Г. С. Печень и липидный обмен, Новосибирск, 1985; Подымова С. Д. Болезни печени, М., 1984; Шатихин А. И. и Маколкин В. И. Ультразвуковая диагностика заболеваний поджелудочной железы, печени, желчевыводящих путей, легких и почек, М., 1983, библиогр.; Alcoholic liver disease: Pathobiology, epidemiology and clinical aspects, ed. by P. Hall, L., 1985; BolckF. u. Machnik G. Leber und Gallenwege, B. u.a., 1978; Clinical hepatology, ed. by G. Csomos a. H. Thaler, В. a. o., 1983; Diseases of the liver, ed. by L. Schiff, Philadelphia — Toronto, 1975; Frontiers of gastrointestinal research, v. 8 — Liver cirrhosis, ed. by P. Gentilini a. M. U. Dianzani, Basel a. o., 1984; Gerlich W. H. Die Bedeutung der Gentechnick fur die Diagnose und Prevention der Hepatitis В Virus infektionen, Internist, S. 63, 1985; Hepatitis A. ed. by R. J. Gerety, Orlando, 1984; Shearman D. J. C. a. Finlaуsоn N. D. C. Diseases of the gastrointestinal tract and liver, Edinburgh a. o., 1982; Sherlock D. Sh, a. Summerfield J. A. A colour atlas of liver disease, L., 1980.

Акад. АН Латвийской ССР А. Ф. Блюгер, к. м. н. И. H. Новицкий