АКТИНОМИЦИНЫ

Актиномицины — хромопротеиды, в которых пептидная часть связана с хиноидной хромофорной группой. Отдельные актиномицины отличаются друг от друга количественным и качественным составом аминокислот в пептидной части, тогда как хромофорная группа (3-амино-2-кето-1,8-диметилфенокса-зин-4,6-дикарбоновая к-та) у всех актиномицинов одинакова.

Актиномицин — кристаллическое вещество красного цвета. Хорошо растворимы в хлороформе, ацетоне, хуже — в метаноле, этаноле, бензоле, эфире и воде. Растворимость актиномицина С в воде и изотоническом растворе хлорида натрия составляет соответственно 200 и 250 мкг/мл. В водных растворах актиномицина инактивируются при отклонении от нейтральной реакции среды. Во время стерилизации при высокой температуре также происходит разложение актиномицинов.

Актиномицины, образуемые штаммами-продуцентами, представляют собой смеси непостоянного состава: соотношение составляющих разновидностей актиномицинов в значительной степени зависит от условий ферментации, которую проводят глубинным методом на средах, содержащих крахмал, пептон, кукурузный экстракт, соевую муку и другие компоненты. Препараты актиномицина получают путем экстракции органическими растворителями с последующей перекристаллизацией и хроматографической очисткой.

Актиномицины обладают сильным действием на грамположительные бактерии и некоторые грибки. Слабее выражено действие актиномицинов на грамотрицательные бактерии. Действие актиномицинов заключается в подавлении синтеза РНК (транскрипции) на ДНК-матрице. Такой эффект объясняется связыванием молекул антибиотика с гуаниновыми остатками ДНК. Опыты в бесклеточной системе продемонстрировали, что ДНК-зависимая РНК-полимераза обладает низкой активностью при использовании в качестве матрицы комплекса между ДНК и актиномицинов. Вместе с тем актиномицины не препятствуют репликации ДНК в дозах, достаточных для подавления синтеза РНК. Благодаря этому в клетках, обработанных актиномицинами, избирательно подавляется синтез РНК и белка, тогда как синтез ДНК продолжается.

Использование актиномицинов как избирательного ингибитора синтеза РНК сыграло большую роль в исследованиях по расшифровке молекулярных механизмов генетических процессов. Имеются сообщения о подавлении актиномицинов биосинтеза пуринов. Этот эффект, однако, является побочным и не может быть причиной антибиотического действия актиномицинов.

Актиномицины не оказывают влияния на синтез РНК на РНК-матрицах и поэтому не действуют непосредственно на размножение РНК-содержащих вирусов. В результате мутаций, изменяющих проницаемость оболочки клеток к актиномицинам, возникают бактериальные штаммы, устойчивые к актиномицинам.

Актиномицины обладают противоопухолевым действием, а также способствуют подавлению реакции отторжения трансплантируемых тканей благодаря выраженным иммунодепрессивным свойствам.

Противоопухолевые актиномицины. В онкологической практике применяют четыре препарата: хризомаллин, аурантин, актипомицин D и актиномицин С.

Xризомаллин (Chrysomal-linum) продуцируется грибком Actinomyces chrysomallus (пo Красильникову) или Streptomyces chrysomallus (по Ваксману). Кристаллический порошок желто-оранжевого цвета, плохо растворим в воде, легко — в спирте. Обладает широким спектром противоопухолевого действия. Применяют при хорионкарциноме (хорионэпителиоме) матки, яичка, опухоли Вильмса у детей. При хорионэпителиоме матки назначают как самостоятельно, так и в сочетании с метотрексатом, меркаптопурином и лучевой терапией. Хризомаллин эффективен также при раке яичников и лимфогранулематозе, но действует слабее, чем другие известные противоопухолевые препараты. Особенностью хризомаллпна (а в известной степени и аурантина) является очень слабое влияние на кроветворение. Хризомаллин вводят внутривенно (медленно). Перед введением разводят спиртовой раствор хризомаллина в 5—10 мл изотонического раствора хлорида натрия. Взрослым вводят начиная с 0,5 мг, при хорошей переносимости увеличивают дозу до 0,75—1 мг. Препарат вводят через день или 1 раз в 3 дня. Общая доза на курс лечения 7—10 мг. При наличии эффекта и хорошей переносимости курс повторяют через 4—6 недель. Препарат вводят детям из расчета 0,015—0,02 мг на 1 кг веса тела. Если в полостях имеются выпоты, производят также внутриполостное введение хрнзомаллина (в брюшную и плевральную полости). Препарат не вводят под кожу и внутримышечно, т. к. возможно образование инфильтратов. При лечении хризомаллином иногда наблюдается снижение аппетита, тошнота, рвота, выпадение волос, угнетение кроветворения. При упорной тошноте и рвоте назначают аминазин, пиридоксин. Возможно появление диареи и стоматита; в этих случаях лечение временно прекращают. В процессе лечения необходимо не реже 1 раза в неделю исследовать кровь (контроль за содержанием лейкоцитов и тромбоцитов) и мочу на белок. Препарат противопоказан при кахексии, в терминальных стадиях злокачественного процесса, при резком снижении гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов. Хризомаллин выпускается в ампулах по 0,5 мг препарата, растворенного в 45% этиловом спирте. Хранение по списку А в защищенном от света месте при температуре не выше 5°.

Аурантин (Aurantinum) продуцируется грибком Actinomyces aurantiacus (по Красильникову) или Streptomyces aurantiacus (по Ваксману). Препарат применяют при лимфогранулематозе, раке прямой кишки, некоторых формах хрон. лимфо- и миелолейкоза и ретикулолимфосаркоматозе. Аурантин вводят внутривенно взрослым в разовой дозе 500—1000 мкг с интервалом 2—4 суток (в зависимости от переносимости); общая доза — 5000—10000 мкг. Разовая доза для детей составляет 8—10 мкг на 1 кг веса.

Актиномицин D (Actinomycinum D; син. дактиномицин) продуцируется грибком Actinomyces parvullus (по Красильникову) или Streptomyces parvullus (по Ваксману). Применяется в комбинации с лучевой терапией при лечении детей с опухолью Вильмса для профилактики послеоперационных рецидивов и метастазов, а также в случае неоперабельных опухолей. Показан также при рабдомиосаркоме и нейробластоме у детей. При хорионкарциноме (хорионэпителиоме) у женщин лечение актиномицином D вызывает ремиссии в 50% случаев. Препарат вводят внутривенно по 10—15 мкг на 1 кг веса тела больного, ежедневно или через день; общая доза от 50 до 75 мкг на 1 кг веса тела. Курс лечения повторяют через 4 недели. Детям разрешается вводить за 8—10 дней суммарную дозу 80—100 мкг на 1 кг веса тела.

Актиномицин С не получил широкого распространения в клинической практике, однако оказался эффективным при лечении лимфогранулематоза, в особенности на ранних стадиях, а также при болезни Брилла—Симмерса и хрон. лимфолейкозе. Дозировка — 200—400 мкг внутривенно через день или ежедневно. Общая доза на курс лечения — до 10000 мкг.

Библиография: Герольд М. Антибиотики, пер. с чешек., М., 1966; Ермольева З. В. Антибиотики, интерферон, бактериальные полисахариды, М., 1968, библиогр.; Кожыбски Т., Ковшык-Гиндифер З. и Курылович В. Антибиотики, пер. с польск., т. 1—2, Варшава, 1969; Механизм действия антибиотиков, пер. с англ., под ред. Г. Ф. Гаузе, М., 1969; Сазыкин Ю. О. Антибиотики, как ингибиторы биохимических процессов, М., 1968; Шемякин М. М. и д р. Химия антибиотиков, т. 1 — 2, М., 1961.

Противоопухолевые А. — Астрахан В. И. и Гарин А. М. Клиническое применение противоопухолевых антибиотиков Антибиотики, т. 12, № 2, с. 167, 1967, библиогр.; Аурантин — противоопухолевый антибиотический препарат из группы актиномицинов, под ред. X. X. Планельеса и др., М., 1962, библиогр.; Actinomycin, nature, formation and activities, ed. by S. A. Waksman, N. Y., 1968; D'Angiо G. J., Farber S. a. Maddосk С. L. Potentiation of X-ray effects by actinomycin D, Radiology, v. 73, p. 175, 1959.

В. Р. Соболев; В. И. Астрахан (онк.)