ГЕНОКОПИЯ
Описание
ГЕНОКОПИЯ (греч. genos род, происхождение + лат. copia множество) — сходные изменения одного и- того же признака под влиянием разных неаллельных генов, которые иногда называют миметическими генами гетерогенной группы. Термин «генокопия» предложен в 1957 г. нем. генетиком Нахтсхеймом (H. Nachtsheim). Г. известны у растений и животных, а также у человека. В качестве Г. рассматривается лишь сходство в конечных (морфол., физиол., клинических) признаках, в то время как первичные биохим, изменения, вызываемые контролирующими неаллельными генами, всегда различны.
У человека и животных известна наследственная непропорциональная карликовость (хондродистрофия), при к-рой ряд внешне похожих нарушений скелета контролируется генами разных локусов. Пигментная дегенерация сетчатки у человека, к-рая проявляется гемералопией (ночная слепота), прогрессивным концентрическим сужением поля зрения, снижением остроты центрального зрения и отсутствием электроретинограммы, может контролироваться несколькими аутосомными рецессивными генами, аутосомным доминантным геном и двумя разными рецессивными генами, локализованными в Х-хромосоме.
Г. с различным типом наследования (аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным и сцепленным с полом) известны также для катаракты (см.). Рождение детей с нормальным зрением в браках между двумя больными индивидами с рецессивным врожденным амаврозом указывает на генетическую гетерогенность этого заболевания. У человека известно 12 форм наследственной глухоты, 6 из которых контролируются аутосомными доминантными генами, 3 — рецессивными генами и 3 — генами, локализованными в Х-хромосоме.
Наследственно и биохимически гетерогенными, но клинически сходными Г. оказались ряд форм лейкодистрофии (см.).
Еще недавно считавшееся единой нозологической единицей слабоумие может быть обусловлено примерно 70 разными наследственными дефектами обмена. Принимая во внимание участие многих генов в формировании и функционировании головного мозга, можно полагать, что клинически сходные случаи слабоумия могут быть обусловлены мутациями не менее сотни разных генных локусов.
Возникновение Г. связано с тем, что развитие любого органа представляет собой сложную цепь последовательных процессов, контролируемых большим числом генов, и мутация каждого из них может нарушать развитие и привести к сходным конечным эффектам. Так, три генетически разных типа микрофтальмии у мыши существенно различаются и патогенетически. Микрофтальмия у мышей, гомозиготных по гену fi, обусловлена подавлением роста глазного зачатка, вследствие чего не происходит нормального индуктивного воздействия глазного пузыря на эктодерму и нарушается отшнурование от нее хрусталикового пузырька. Причиной нарушения развития глаза у мышей генотипа or/or является недостаточный рост сетчатки. Первичное нарушение развития глаза у мышей генотипа mi/mi обусловлено усиленным ростом наружного листка глазной чаши. Аномалии глаз проявляются сходно у животных этих трех мутантных линий: мыши с микрофтальмией слепы в результате недоразвития сетчатки, наличия катаракт, помутнения роговицы или сильной деформации глаза. Только гистоэмбриол. анализ причин нарушения развития глаза показывает кардинальное отличие в патогенезе этих трех типов микрофтальмии. Гены первично действуют на молекулярном уровне, контролируя синтез определенного белка. В этом отношении действие всех генов специфично и различие их эффектов несомненно. Конечные же эффекты генов могут проявляться фенотипически на различных уровнях: биохимическом (напр., агаммаглобулинемия, алкаптонурия и др.)? физиологическом (напр., дальтонизм, гипертония и др.) и морфологическом (аномалии строения наружных и внутренних органов). Конечные признаки обусловлены, как правило, взаимодействием многих генов, поэтому гены различных локусов, блокируя в разных звеньях процесс развития одного и того же признака, могут вызывать сходные по внешнему проявлению эффекты.
Установление биохим, дефектов, лежащих в основе наследственных болезней или первичных наиболее ранних отклонений в морфогенезе внутренних и наружных органов, является подходом к точной дифференцировке наследственных аномалий. Решающим аргументом для различения Г. как самостоятельных нозологических единиц являются результаты генетического анализа (см.). Наиболее очевидным случаем генокопирования является различный тип наследования сходного заболевания в разных семьях. Однако если сходные аномалии имеют одинаковый тип наследования в разных семьях, то решить вопрос, одним и тем же или разными генами они контролируются, значительно сложнее. В случае заболеваний, контролируемых рецессивными генами, локализованными в Х-хромосоме (напр., гемофилия), вопрос об исключении Г. может быть решен, если в браке от больного мужчины и женщины из семьи, отягощенной таким же заболевавшем, родится больная девочка.
Выявления Г., обусловленных аутосомными рецессивными генами, несколько проще по сравнению со случаем наследования, сцепленного с полом. Рождение в браке у индивидов (рис., II, 8 и 9), имеющих сходное заболевание, контролируемое аутосомными рецессивными генами, пораженного этой же аномалией ребенка или нескольких детей любого пола (рис., III, 9—12) несомненно свидетельствует о том, что данная аномалия контролируется одним и тем же мутантным геном или, в крайнем случае, разными аллелями одного локуса (см. Аллели). Все дети от такого брака будут иметь сходное с родителями заболевание. От брака индивидов с клинически одинаковой глухонемотой, контролируемой разными аутосомными генами (рис., III, 7 и 9), родятся клинически здоровые дети (рис., IV, 1—6).
Генетический анализ осложняется малодетностью большинства семей и тем обстоятельством, что наследственные признаки наряду с различной степенью выраженности (различной экспрессивностью) могут проявляться не у всех индивидов (см. Ген).
Наличие в популяциях человека Г. необходимо учитывать как в исследованиях по мед. генетике, так и в мед. практике. Напр., большинство авторов приводит данные о частоте мутации гена микрофтальмии, не указывая, какие формы микрофтальмии исследованы. То же можно сказать об ахондроплазии и ряде других аномалий. Несомненно, что во многих работах объединялось несколько Г., контролируемых разными генами, В результате этого данные о частоте мутаций генов оказались завышенными. Более точные данные о частоте мутации генов получены для болезней, связанных с недостаточностью определенных ферментов, в частности фенилкетонурии (см.) и др., а также клинически и патогенетически хорошо изученных болезней крови. Дальнейший генетический анализ и детальное изучение патогенеза несомненно будут способствовать более точному дифференцированию наследственных болезней, что является непременным условием для разработки эффективных методов терапии и профилактики.
Библиография: Конюхов Б. В. Биологическое моделирование наследственных болезней человека, М., 1969, библиогр.; Проблемы медицинской генетики, под ред., В. П. Эфроимсона, М.— Варшава, 1970; Штерн К. Основы генетики человека, пер. с англ., М., 1965; McKusick V. A. Heritable disorders of connective tissue, St Louis, 1972; Nachtshe im H. Mutation und Phanokopie bei Saugetier und Mensch, Experientia (Basel), Bd 13, S. 57 # 1957.
Б. В. Конюхов.