ГЕМОТОКСИНЫ

ГЕМОТОКСИНЫ (греч, haima кровь + токсины) — вещества микробного, растительного и животного происхождения, вызывающие повреждения эритроцитов животных и человека, приводящие к лизису красных кровяных клеток (гемолизу).

Из веществ растительного происхождения свойствами Г. обладают некоторые альбумины, напр, клещевины (рицин), кротона (кротин), белой лжеакации (робин), фасоли (фабин); эфирные масла (см.).

Из веществ животного происхождения свойствами Г. обладают экзогенные яды змей (см. Змеиный яд) и пауков (см. Паукообразные) и некоторые эндогенные вещества, напр. желчные кислоты (см.), белки, не свойственные нормальной крови аутогемолизины (см. Гемолиз).

Способностью образовывать Г. обладают также многие бактерии.

Бактериальные гемотоксины (син. бактериогемолизины)

Большинство бактериальных Г. обладает следующими общими признаками: 1) сравнительно высоким мол. весом (несколько тысяч и выше), 2) не диализируются, 3) являются термолабильными, 4) обладают антигенными свойствами и 5) инактивируются протеолитическими ферментами. Эти признаки свидетельствуют о белковой природе бактериальных Г. Исключением, по-видимому, являются бактериальные Г. Pseudomonas fluorescens, представляющие собой полипептид с мол. весом ок. 7000, а также активный компонент S-стрепто лизина, представляющий собой полипептид с мол. весом ок. 2800, и Г. некоторых штаммов Vibrio cholerae, состоящий на 95% из липидов и на 5% из белка [Бернхаймер (A. Bernheimer), 1970].

Физ. константы бактериальных Г., в частности мол. вес ряда гемотоксинов, варьируют в значительных пределах, что объясняется разной степенью очистки изучаемых бактериальных Г., различиями методов исследования, а также способностью молекул некоторых бактериальных Г. (напр., стафилококкового альфа-токсина, лизина Bacс. cereus и, возможно, О-стрептолизина) к полимеризации, сопровождающейся потерей гемолитической активности.

Бактериальные Г. являются наиболее мощными из известных гемолитических агентов. Активность подавляющего большинства из них на 4—6 порядков выше, чем таких поверхностноактивных веществ, как дезоксихолат натрия, сапонин и др. Наиболее активными из бактериальных Г. являются, по-видимому, S-стрептолизин и лизин Вас. cereus, по крайней мере, по отношению к эритроцитам кролика. Для бактериальных Г. характерна избирательность действия, заключающаяся в том, что каждый из них с неодинаковой активностью лизирует эритроциты животных разных видов, вплоть до полного отсутствия гемолиза.

Наиболее широким спектром действия среди бактериальных Г. обладает, по-видимому, стафилококковый 5-лизин.

Бактериальные Г. в зависимости от их отношения к кислороду принято делить на нестойкие (О-лабильные) и стойкие (О-стабильные).

О-лабильные бактериальные Г. (О-стрептолизин, пневмолизин пневмококков, тетанолизин столбнячной палочки, альфа-токсин Cl. perfringens, а также лизины Cl. histolyticum, Cl. bifermentans, Bac. cereus, Bac. alvei, Bac. laterosporus, Listeria monocytogenes) продуцируются только грамположительными микробами ограниченного числа родов и характеризуются рядом общих свойств. Они инактивируются при действии кислорода, но их активность восстанавливается под влиянием редуцирующих веществ, в частности соединений, содержащих сульфгидрильную (SH) группу.

Практически все О-лабильные бактериальные Г. необратимо инактивируются при наличии небольших концентраций холестерина и более высоких концентраций других стеринов (эргостерин, стигмастерин и пр.). В опытах с О-стрептолизином было показано, что инактивирующее действие этих соединений связано с наличием гидроксильной группы у третьего атома углерода,, находящейся в бета-положении, и гидрофобной группы у 17-го атома углерода стеринового кольца. О-лабильные бактериальные Г. обладают иммунол, родством, что выражается в перекрестной нейтрализации их активности соответствующими антитоксинами (см.). Вначале предполагалось, что биол, и серол, сходство О-лабильных бактериальных Г. объясняется наличием у них общей низкомолекулярной поверхностноактивной группы. Однако затем это предположение было отброшено. Иммунол, подобие О-лабильных бактериальных Г. аналогично известному в литературе факту антигенного родства функционально идентичных, но имеющих разное происхождение ферментов.

О-стабильные бактериальные Г. продуцируются и грамположительными, и грамотрицательными бактериями. К числу этих бактериальных Г. относятся а-, (5- и S-токсины патогенных стафилококков, S-стрептолизин, альфа- токсин Cl. perfringens, бета-и гамма-токсины Cl. oedematiens, лизины Cl. hemolyticum, Cl. septicum, Cl. chauvoei, Bac. subtilis, Pseudomonas aeruginosa, P. fluorescens, Vibrio cholerae, E. coli и ряда других микробов. Эта группа разнородна и не обладает признаками, характерными для О-лабильных бактериальных Г.

Процесс лизиса эритроцитов складывается из двух фаз. В первой, прелитической, фазе под действием гемотоксинов происходят изменения в структуре мембраны эритроцитов, ведущие к повышению ее проницаемости. Во второй фазе происходит осмотическое набухание эритроцитов и выход из них гемоглобина. Вторая фаза идет независимо от наличия гемотоксина. Двухфазный механизм лизиса эритроцитов — гемолиза (см.)— подтвержден независимым друг от друга блокированием каждой из фаз соответствующими реагентами.

В основе прелитичеакой фазы гемолиза, вызываемого нек-рыми (но не всеми) бактериальными Г., лежит ферментативный процесс. Доказана энзиматическая природа двух бактериальных Г.: альфа-токсина Cl. perfringens и бета-токсина стафилококков. Они оба являются фосфатидазами С с различной субстратной специфичностью.

Активность альфа-токсина Cl. perfringens проявляется предпочтительно в отношении лецитина, в связи с чем его нередко называют лецитиназой (см.).

Действуя на фосфоэфирную связь, фосфатидаза С отщепляет фосфорилхолиновый радикал и разрывает соединение лецитина с белком, осуществляемое через этот радикал. Тем самым нарушается целость мембраны эритроцитов. Для проявления ферментативной активности альфа-токсина Cl. perfringens в среде необходимы ионы кальция.

Основными субстратами, на которые действует стафилококковый бета-токсин, являются сфингомиелин и лизофосфатидилхолин. Обнаружена четкая прямая корреляции между содержанием сфингомиелина в эритроцитах животных разных видов и , их чувствительностью к бета-токсину (сфингомиелиназе). Кофакторами, стимулирующими , гемолитическое действие сфингомиелиназы, являются ионы магния и марганца. Есть основания считать, что стафилококковый бета-токсин обладает также гликозидазной активностью.

Для проявления второй фазы гемолиза, наступающего под действием фосфатидаз С, эритроциты нужно охладить до комнатной или еще более низкой температуры (4°). Такое явление носит название «тепло-холодового» лизиса, наиболее ярким примером к-рого является гемолиз, вызываемый стафилококковым бета-токсином.

Ферментативную природу имеют, по-видимому, стафилококковый альфа-токсин и лизин Cl. septicum, хотя точно идентифицировать соответствующие им субстраты пока не удалось.

Имеются данные, что стафилококковый альфа-токсин представляет собой протеазу, к-рая нуждается в активации другими протеазами, содержащимися в мембране эритроцитов.

Поскольку О-лабильные бактериальные Г. инактивируются холестерином, есть основания считать, что последний является для них субстратом. Однако носит ли. эта реакция энзиматический характер, пока еще неясно.

См. также Токсины.

Библиография: Выгодчиков Г. В. Стафилококковые инфекции, М., 1963; К и-с e л e в П. Н. Токсикология инфекционных процессов, Л., 1971; lytic toxins of bacteria, в кн.: Microbial toxins, ed. by S. J. Ail a. o., v. 1, p. 183, N. Y.— L., 1970; B e r n h e i m e r A. W., A v i-g a d L. S.. a. Kwang Shin Kim, Staphylococcal sphingomyelinase (f$-hemolysin), Ann. N. Y. Acad. Sci., v. 236, p. 292, 1974, bibliogr.; W a d s t r o m Т., ThelestamM. a. MollbyR. Biological properties of extracellular proteins from Staphylococcus, ibid., p. 343, bibliogr.

А. К. Акатов.