ГЕМОФИЛИЯ
Описание
ГЕМОФИЛИЯ (haemophilia; греч, haima кровь + philia склонность) — наследственное заболевание, связанное с нарушением первой фазы свертывания крови, обусловленное дефицитом либо фактора VIII, либр фактора IX и проявляющееся частыми и длительными кровотечениями. Заболевание, вызванное дефицитом фактора VIII свертывания крови (антигемофильного глобулина), называют гемофилией А, а заболевание, вызванное дефицитом фактора IX свертывания крови (плазменного компонента тромбопластина), — гемофилией В или болезнью Кристмаса.
Недостаточность фактора XI, к-рую некоторые авторы называют гемофилией С, фактора V (парагемофилия) и болезнь Виллебранда (ангиогемофилия) не являются истинной Г.
Г. известна с древних времен. Сведения о Г. можно найти в Талмуде (2 в. н. э.), в к-ром описаны смертельные кровотечения у мальчиков после ритуального обрезания. Г. как самостоятельное заболевание описана Отто (J. С, Otto) в 1803 г.
Родословную семьи больного Г. впервые опубликовал Гей (J. Нау, 1813). Нассе (Ch. Nasse, 1820) сформулировал закон о наследственной передаче заболевания — от деда к внуку через внешне здоровую мать-кондуктора. На увеличение времени свертывания крови у больных с Г. указал Райт (I. Wright, 1893).
Термин «гемофилия» предложен Хопффом (F. Hopff, 1828) — учеником И. Шенлейна, Статистика. Заболевание редкое. На 50 000 жителей Дании, Швейцарии, Англии, Польши приходится один больной [Андреассен (М. Andreassen), 1943; Фонио (A. Fonio), 1954; Невяровский (S. Niewiarowski), 1961].
Частота рождаемости больных Г. детей в каждой стране постоянна. По данным ВОЗ (1972), заболеваемость гемофилией А составляет в среднем 0,5—1 на 10 000 новорожденных мальчиков, заболеваемость гемофилией В — 0,5 — на 100 000. Полагают, что Г. одинаково распространена среди различных рас и национальностей, однако имеются сведения, что среди африканцев и китайцев она обнаруживается редко.
Утрата мутантных генов, обусловливающих Г., вследствие смерти больных компенсируется новыми мутациями, что поддерживает баланс генов Г., а следовательно, и число больных на определенном уровне.
Содержание
Этиология
Этиология не известна. Заболевание обусловлено, по-видимому, мутацией расположенного на Х-хромосоме гена, ответственного за биосинтез антигемофильного фактора.
Частоту мутации генов, ответственной за развитие Г., суммарно определяют в 2—3,2 мутантных гена на 100 000 гамет [Стерн (С. Stern), 1965], или 1,3—4,2×10-5 для гемофилии А и 0,6—4,6×10-6 для гемофилии B.
Генетика
Заболевание наследуется по сцепленному с полом рецессивному типу (см. Наследование). Гены, регулирующие синтез факторов VIII и IX, локализуются в Х-хромосомах репродуктивных клеток.
Предполагают, что формам гемофилии (А и В) соответствуют по крайней мере два различных локуса, расположенных на различных концах X-хромосом; Однако имеются данные о возможном участии в регуляции синтеза фактора VIII и аутосомных локусов. Согласно современным представлениям, Г. не только «дефицитное состояние». По аналогии с гемоглобинопатиями полагают, что причинами Г. могут быть количественные и качественные изменения факторов свертывания крови. О такой возможности свидетельствует выявление у больных мутантных фенотипов факторов VIII и IX. Генетику Г. изучали на собаках [Бринкхаус (К. Brinkhous) и др.], у которых это заболевание идентично болезни человека. В соответствии с гипотезой Лайон (М. F.Lyon, 1962) женщина с одной пораженной Х-хромосомой (гетерозигота) является только кондуктором (носителем) патол. гена, но сама не заболевает, т. к. вторая непораженная Х-хромосома обеспечивает достаточный синтез соответствующего фактора (VIII или IX) свертывания крови (чаще у кондукторов гемофилии В). У женщин-носителей патол, гена обнаруживают иногда незначительную кровоточивость и уменьшение содержания фактора VIII или IX. У женщин Г. возникает только при наличии двух пораженных X-хромосом: от больного Г. отца и от матери-носителя патол, гена. Описано 24 достоверных случая Г. у женщин [Уинтроб (М. Wintrobe), 1967]. Следовательно, гипотеза Бауэра (К. Н. Bauer, 1922) об отсутствии потомства от больного Г. мужчины и женщины-носителя патол, гена вследствие формирования так наз. летального гена не получила подтверждения.
С помощью клинико-генетических исследований различают наследственную, семейную и спонтанную (спорадическую) форму Г.; последняя является следствием вновь возникших мутаций и составляет ок. 28% для гемофилии А и 9% для гемофилии В. При гемофилии обнаруживают также сопряженное нарушение функции близлежащих в X-хромосоме генов: глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, цветовой слепоты и др.
Патогенез
Патогенез связан с нарушениями в первой фазе свертывания крови вследствие недостатка продукции факторов VIII или IX, которые участвуют в образовании тромбопластина. При Г. нарушен внутренний механизм образования тромбопластина, что проявляется удлинением времени свертывания крови.
Фактор VIII является гликопротеидом, содержится в плазме, концентрация его ,у здоровых людей составляет 10 мг/л. Структура фактора окончательно не установлена. Фактор VIII быстро разрушается при консервировании крови и нагревании. В процессе свертывания фактор VIII потребляется и поэтому в сыворотке не содержится. При фракционировании плазмы по методу Кона фактор VIII выделяется с I фракцией. Предполагаемое место синтеза — печень, селезенка, лейкоциты. Период полураспада 6—8 час.
Фактор IX — белок плазмы и сыворотки — относится к группе бета2-глобулинов, мол. вес ок. 80 000, стабилен при консервировании крови и нагревании. Из плазмы адсорбируется с помощью BaSO4, Al(OH)3 и др. В процессе свертывания не потребляется и потому содержится в сыворотке. При фракционировании плазмы по методу Кона выделяется с фракциями III и IV. Период полураспада — 24 часа.
Патологическая анатомия
Изменения во внутренних органах, костно-суставной системе и т. д. являются следствием массивных кровотечений и кровоизлияний (ишемия органов, изменения в костях, суставах, мышцах в результате образования осумкованных, оссифицированных гематом, кист и др.).
В межмышечных гематомах быстро (включается внешний механизм свертывания) образуются сгустки. Такие гематомы плохо рассасываются и в дальнейшем подвергаются организации, а при повторных кровоизлияниях образуются псевдоопухоли, достигающие больших размеров. Повторные кровоизлияния в суставы являются причиной нарушения их функции.
Клиническая картина
Клиническая картина гемофилии А и гемофилии В характеризуется кровоточивостью. Кровотечения возникают периодически, как правило, через 1—2 часа после травмы, причем травма может быть ничтожной, а кровотечение обильным. У некоторых больных выявляют цикличность таких кровотечений, нередко зависимых и от времени года. Кровотечения могут иметь различную локализацию, чаще кровь изливается в мягкие ткани и суставы. Наружные кровотечения возникают после перерезки пуповины, при прорезывании или экстракции зубов, после травм и оперативных вмешательств. Внутренние кровотечения могут быть забрюшинные, в органы грудной и брюшной полости, ц. н. с.
Симптомы Г. могут проявляться в момент рождения (кефалогематомы, кровотечения из пупочной ранки). С возрастом локализация кровотечения меняется. Если на первом году жизни у детей более часты кровотечения из слизистых оболочек носа и ротовой полости (вследствие прикуса языка, ранения щек, прорезывания молочных зубов), кровоизлияния под кожу и подкожную клетчатку, то у 2—3-летних детей обнаруживаются кровоизлияния в суставы и мягкие ткани. У детей 7—9 лет наряду с гематурия (см.) и кровоизлияния во внутренние органы. Периоды ремиссии у больных Г. детей короче, чем у взрослых.
Тяжесть клин. течения не зависит от формы Г. (А или В), а определяется уровнем дефицитного фактора. Г. протекает с периодами относительного благополучия, неодинаковыми у нескольких членов одной семьи.
Различают три формы клин, течения Г.: тяжелую, среднюю и легкую. Многие авторы выделяют четвертую форму — скрытую.
Для тяжелой формы Г. характерно раннее проявление кровоточивости и осложнений (остеоартрозы, контрактуры и т. д.). Уровень дефицитного фактора у этих больных составляет до 3% от нормы. Для средней и легкой формы Г. характерно более позднее появление кровоточивости. Содержание дефицитного фактора до 4—6% от нормы. Скрытую форму Г. (уровень фактора VIII 6—10%) обычно выявляют случайно или при проведении семейных исследований у больных, у которых обнаруживают избыточную кровоточивость после травм, при экстракции зубов, тонзиллэктомии и других хирургических вмешательствах.
Для тяжелой формы Г. характерны кровоизлияния в суставы, причем обычно суставы поражаются в 2—3-летнем возрасте. Гемартроз сопровождается болевыми ощущениями, припуханием, защитной контрактурой мышц, местным и общим повышением температуры. Продолжающееся кровотечение вызывает перерастяжение тканей с последующим некрозом их и вскрытием гематомы. Нередки кровоизлияния в поясничные мышцы, в полость брюшины. Кишечные кровоизлияния протекают с развитием симптомов острого живота. Почечные кровотечения могут проявляться почечной коликой. При упорных кровотечениях из жел.-киш. тракта нередко развивается тяжелая анемия. У больных Г. возникают обильные кровотечения после удаления зубов (описаны случай смертельных кровотечений). Чрезвычайно опасны для жизни больного кровоизлияния в головной мозг, мозжечок, мозговые оболочки, спинной мозг.
Осложнения
При Г. лёгкой и средней тяжести осложнения возникают редко. Повторные кровоизлияния в сустав вызывают утолщение капсулы, узурирование хряща и остеопороз. При кровоизлияниях в коленный сустав, который поражается чаще, кровь скапливается в верхнем завороте, вызывая резкие боли и вторичную рефлекторную атрофию четырехглавой мышцы. При отсутствии лечения развивается стойкая контрактура. Характерно образование кровяных кист в метафизе, реже в диафизе трубчатых костей. Иногда кисты локализуются в тазовых, пяточных костях. Наличие деструктивных процессов в костях нередко приводит к патол, переломам (рис. 1). При обширных подкожных, внутримышечных, забрюшинных кровотечениях может наступить сдавление сосудов и нервов с последующим развитием некрозов, параличей и ишемической контрактуры.
Локализация значительные по размеру псевдоопухолей и геморрагических кист в брюшной полости может симулировать картину кишечной непроходимости. Забрюшинная локализация их может Вести к сдавлению мочеточников. При локализации гематом по ходу магистральных сосудов и нервных стволов возможно сдавление их, что ведет к развитию параличей, ишемии органов, гангрены конечностей и др. Гематурия при Г. нередко ведет к образованию сгустков в мочевыводящих путях (особенно на фоне антифибринолитической терапии) с окклюзией мочевыводящих путей и нарушением функций почек.
Диагноз
Диагноз основывается на данных анамнеза, клин. картины и лабораторных исследований. Важное значение имеет тщательный сбор анамнеза (кровоточивость у мужчин в семье по линии матери, кровотечения с преимущественным поражением суставов, связанные с предшествующей травмой, их длительность и рецидивы). При осмотре больных обращают внимание на наличие кровоизлияний, гематом, изменения в суставах. При коагулологическом исследовании крови (см. Тромбоэластография). Но окончательный диагноз Г. ставят по результатам исследования парциального тромбопластинозого времени и теста генерации тромбопластина по Биггс—Дугласу. При гемофилии А этот тест корригируется добавлением плазмы, адсорбированной BaSO4 или Al(OH)3; при гемофилии В — добавлением сыворотки. Однако и он является недостаточно чувствительным. Наиболее точная диагностика основывается на количественном определении факторов VIII и IX.
Дифференциальный диагноз
Некоторые симптомы, характерные для Г., наблюдаются и при других заболеваниях. При Протромбиновое время).
При коллагенозах, туберкулезе, злокачественных новообразованиях, воздействии ионизирующей радиации, медикаментозных и других интоксикациях в крови появляются циркулирующие антикоагулянты, чаще к фактору VIII, имитирующие клинику Г. При дифференциации; их с Г. большое значение имеют данные анамнеза: отсутствие , указаний на кровоточивость у других членов семьи, появление первых признаков кровоточивости в зрелом возрасте на фоне возникшего заболевания.
Важными для дифференциального диагноза тестами являются так наз. перекрестные пробы: добавление к исследуемой крови или плазме 0,1 объема крови или плазмы здорового человека нормализует время свертывания крови у больных Г.; при наличии в крови любого антикоагулянта проба отрицательна. Наоборот, добавление 0,1 объема крови с антикоагулянтом к нормальной крови увеличивает время ее свертывания. Дополнительными исследованиями являются проба Биггс—Бидуэлл, антитела к фактору VIII, определение содержания свободного гепарина и титрование с протамин-сульфатом.
Рентгенодиагностика изменений костей и суставов характеризуется признаками поражения опорно двигательного аппарата вследствие кровоизлияний в полости суставов, в костномозговые пространства и в мягкие ткани.
Однократные кровоизлияния в суставы могут быстро и бесследно рассасываться. В острый период гемартроза рентгенол. картина не специфична. На рентгенограммах иногда обнаруживается небольшое расширение суставной щели, обусловленное скоплением крови.
Повторные кровоизлияния в суставы приводят к гемофилическому остеоартрозу. Рентгенологическим признаком повторных кровоизлияний, начавшихся в детском возрасте, является изменение размеров и формы сустава.
Рентгенологически различают четыре стадии гемофилического остеоартроза. На рентгенограммах в I стадии обнаруживают остеопороз суставных концов и утолщение суставной капсулы. II стадия характеризуется уменьшением объема движений в суставе за счет утолщения капсулы и образования внутри сустава организующихся гематом. В III стадии выявляют сужение суставной щели и изменение конфигурации суставных концов костей вследствие разрушения подхрящевых отделов эпифизов, костных разрастаний (рис. 2), кистовидной перестройки эпифизов. В IV стадии суставная щель на рентгенограммах не видна или резко сужена. Подхрящевые отделы эпифизов значительно склерозированы.
Имеются некоторые особенности в рентгенол, картине различных суставов с гемофилическим остеоартрозом: в коленном суставе часто разрушаются межмыщелковая ямка бедра, боковые поверхности мыщелков и надколенник; в локтевом — полулунная выемка локтевой кости; в плечевом — вдоль анатомической шейки образуются краевые узуры, иногда напоминающие сухую костоеду; в тазо-бедренном — развивается остеохондропатия.
При внутрикостных кровоизлияниях крупные кистозные полости обнаруживаются чаще в эпифизах, но встречаются и в диафизах. Организующаяся гематома рентгенологически может дать картину так наз. гемофилической псевдоопухоли кости (рис. 3). При формировании геморрагических кист в прилежащих отделах скелета обнаруживаются атрофические процессы с почти полным рассасыванием обширных участков кости. По краям кист выявляются экзостозные костные образования, свидетельствующие о репаративных процессах в костной ткани. В области дефекта кости можно видеть костные и известковые включения, которые при дефекте, расположенном в краевом отделе кости, могут дать картину «козырька» (рис. 4), как при остеогенной саркоме. При Г. могут наблюдаться также внутрикостные очаги склероза, субпериостальные оссифицированные гематомы, параоссальные оссификаты.
Почти у половины больных выявляют оссифицирующие гематомы в мягких тканях. Г. может быть причиной прогрессирующего оссифицирующего миозита.
Правильная интерпретация клинико-рентгенол. симптоматики поражений опорно-двигательного аппарата при Г. позволяет провести дифференциальную диагностику с артрозами и изменениями костей другой этиологии и определить показания к различным видам лечения (хирургическое, ортопедическое, лучевое).
Лечение
Основным методом лечения больных Г. является возмещение недостающего фактора свертывания крови. Лечение осложнений, вызванных кровотечениями и кровоизлияниями (гематомы, гемартрозы, контрактуры и т. д.), иногда связано с хирургическими вмешательствами. Хирургические вмешательства как по поводу осложнений Г., так и в связи с заболеваниями, требующими хирургического лечения (аппендицит, непроходимость кишечника, язва желудка, травмы и т. д.), имеют свои особенности.
Лечение Г. важно начать с первых проявлений кровоточивости. Позднее начало лечения, как правило, приводит к тяжелым осложнениям и, кроме того, удлиняет курс лечения.
Больным назначают цельную кровь, плазму (нативную замороженную, лиофилизированную) и антигемофильные препараты (концентраты факторов VIII и IX), а также ингибиторы фибринолиза. Свежую кровь или плазму необходимо вводить в больших объемах (до доведения концентрации антигемофильного фактора в крови до требуемого уровня); это ограничивает их применение, т. к. наибольший объем переливаемой крови и плазмы за 24 часа не должен быть более 25 мл на 1 кг веса тела, и повторные инфузии больших объемов могут привести к перегрузке в системе циркуляции, образованию антител к фактору VIII (или IX), анафилактической и температурной реакции, гематурии, нарушению функции почек и т. д.
В антигемофильных препаратах концентрацию фактора VIII (или IX) выражают единицами активности. За 1 ед. активности фактора VIII (или IX) принято его количество, содержащееся в 1 мл нормальной плазмы, полученной при смешивании плазмы от многих доноров.
Расчет дозы антигемофильного препарата производят в единицах активности фактора VIII (или IX). При введении больному 1 ед. антигемофильного препарата на 1 кг веса тела уровень фактора VIII повышается на 1—2%. Дозу препарата рассчитывают по исходному уровню дефицитного фактора в крови больного, а также по периоду его полураспада. Период полураспада фактора VIII после однократного введения больному антигемофильного глобулина составляет 6—8 час., после остановки кровотечения период полураспада удлиняется до 13—26 час. [Бринкхаус (К. Brinkhous), 1970; Ю. И. Андреев с соавт., 1972]. Период полураспада фактора IX колеблется от 12 до 24 час. [Биггс (R. Biggs), 1970; Султан (Y. Sultan), 1970]. Концентрированные препараты вводят внутривенно, струйно, с помощью шприца или системы для переливания крови.
Методы приготовления антигемофильных препаратов
При хранении консервированной крови и плазмы при плюсовой температуре фактор VIII инактивируется в течение нескольких часов. Поэтому свежую плазму, быстро отделенную от эритроцитов, замораживают при t° —25—40°., Эту плазму готовят следующим образом. Кровь от донора набирают в пластмассовый мешок (один из двух спаренные) с консервантом. Оба мешка (с пережатой соединительной трубкой между ними) центрифугируют 20 мин. Затем слой плазмы перемещают во второй мешок путем легкой внешней компрессии, герметизируют соединительную трубку, к-рую затем перерезают. Оставшиеся в первом мешке форменные элементы крови используют для переливания. Полученная плазма используется для переливания или является исходным сырьем для приготовления антигемофильных препаратов: криопреципитата и концентрата фактора VIII.
Антигемофильная плазма содержит в 1 мл 0,2—1,6 ед. фактора VIII. Хранят ее при t°—30°. Гемостатическая доза — 10 мл на 1 кг веса тела. Суточная доза 20 мл на 1 кг веса тела.
Криопреципитат впервые получен Пул (I. Pool, 1965), широко используется во всем мире. Представляет собой белковый препарат изогенной плазмы человека, в малом объеме содержит от 5 до 15 ед/мм фактора VIII. Хранится при 1° —30° или в высушенном виде, растворим при t° 35—37°. Применяется с учетом совместимости по AB0-группам крови.
Известны также высокоочищенные лиофилизированные концентраты фактора VIII с активностью до 30—50 ед/мл.
Фактор IX адсорбируют на трикальцийфосфате, гидроокиси алюминия, сернокислом барии и других адсорбентах, на чем основаны методы выделения его. Выбор адсорбента и другие методические особенности приготовлений указанных концентратов зависят от вида консерванта, стабилизирующего плазму. Одновременно с фактором IX адсорбируются факторы II, VII и X, вместе составляющие так наз. комплекс PPSB (по первым буквам названий факторов Р-протромбин (II), Р-проконвертин (VII), S— фактор Стюарта, В — антигемофильный фактор IX. Фактор IX устойчив при хранении плазмы при плюсовой температуре и выделение его не требует таких предосторожностей, как при работе с фактором VIII.
Протромбиновый комплекс PPSВ впервые получен Ж. Сулье, в СССР— Л. В. Минаковой. Пюи получении комплекса PPSB важно правильно выбрать стабилизатор, предотвращающий свертывание крови. Первоначальное предложение об использований с этой целью ионообменных смол не получило применения в промышленных масштабах выделения комплекса PPSB.
Использование в качестве стабилизатора лимонной к-ты и ее солей резко снижает возможность адсорбции комплекса PPSB из плазмы крови, поскольку цитраты растворяют. PPSB с поверхности адсорбентов (напр., гидроокиси алюминия). Кроме того, при большом содержании в подученных препаратах цитрата натрия у больных возникают боли.
Распространенным стабилизатором крови при получений комплекса PPSB является этилендиаминтетрауксуснокислый натрий (ЭДТА-Na), который имеет, однако, сравнительно высокую токсичность, ограничивающую непосредственное применение PPSB.
Метод выделения PPSB заключается в следующем: к плазме добавляют гель трикальцийфосфата (ок. 5 вес. %) и после перемешивания центрифугируют. Осадок трикальцийфосфата с адсорбированным на нем PPSB дважды обрабатывают 2—3% р-ром цитрата натрия; отделяя осадок центрифугированием. Центрифугат объединяют и высушивают в замороженном состоянии (лиофилизация). Т. о., достигают примерно 20-кратной концентрации фактора IX. Превращение протромбина в тромбин предотвращают добавлением гепарина и кофактора гепарина.
Возможно выделение PPSB из цитратной плазмы путем адсорбции его на диэтиламиноэтилцеллюлозе с последующим растворением цитратно-фосфатным буфером. Промышленного применения метод пока не имеет.
При промышленном получении препарат PPSB выделяют из фракции III Кона. Главная трудность состоит в сложности отделения PPSB от липопротеинов, составляющих основную массу фракции III.
Комплекс PPSB содержит в 1 мл 10—60 ед. фактора IX. Вводят его после проверки на наличие тромбина. Срок хранения до 1 года. Хранят в лиофилизированном виде при t° 4°.
Ингибиторы фибринолиза вводятся с целью угнетения фибринолитических процессов. 5% р-р эпсилон-аминокапроновой к-ты вводят внутривенно в дозе до 400 мл в сутки или 4—8 г сухого порошка внутрь. Противопоказанием для назначения ингибиторов фибринолиза являются почечные кровотечения.
При обширных кровоизлияниях в мягкие ткани, полости, органы, в ц. н. с. из гемостатических средств предпочтительнее введение концентратов фактора VIII (IX). Вводят гемостатические средства до полной остановки кровотечения.
Лечение осложнений гемофилии
Важна правильная тактика ведения больных Г. с гемартрозами. При острых гемартрозах необходимо прежде всего снять болевой синдром назначением аналгезирующих средств; однако длительное применение ацетилсалициловой к-ты, бутадиона может усилить кровоточивость, а широкое назначение наркотиков — привести к развитию у больных Г. наркомании.
Лечение гемартрозов необходимо начинать в первые часы или сутки от начала кровоизлияния, т. к. только при этом условии можно рассчитывать на восстановление функции сустава. На фоне трансфузии антигемофильных препаратов аспирируют из полости сустава кровь с последующим введением гидрокортизона и иммобилизацией сустава на 1—2 дня.
При хрон. гемофилических остеоартрозах в фазе организации гематом в ряде случаев показана местная рентгенотерапия (рис. З и 4). Кроме того, она способствует уплотнению сосудистой стенки.
При развитии стойких контрактур с целью их коррекции показаны: липкопластырное вытяжение, этапные гипсовые повязки. При сопутствующем синовите рекомендуется вводить гидрокортизон.
При отсутствии эффекта от консервативного лечения (запущенные формы синовита) производится синовэктомия. Операция иссечения синовиальной оболочки сустава способствует восстановлению функции сустава, прекращению повторных кровоизлияний. Операция резекции суставов и корригирующая остеотомия производятся при дегенеративных формах поражения.
Пунктирование глубоких межмышечных гематом эффекта не даёт вследствие быстрого свертывания в них крови; длительно сохраняющаяся гематома является показанием для оперативного опорожнения ее на фоне введения антигемофильных препаратов.
Обширные гемофилические псевдоопухоли, располагающиеся внутрибрюшинно или вблизи жизненно важных органов, удаляют с полным иссечением их капсулы; подлежат удалению и малые гематомы при появлении признаков их нагноения.
Для полной остановки наружного кровотечения вводят 20 ед. антигемофильного препарата на 1 кг веса тела, чтобы повысить уровень фактора VIII до 40% от нормы.
При жел.-киш. кровотечениях леч. мероприятия должны быть направлены на остановку кровотечения и на ликвидацию анемии. Некупирующиеся при активной гемостатической терапии жел.-киш. кровотечения являются показанием для лапаротомии с последующей перевязкой кровоточащего сосуда или, если это невозможно, резекцией органа.
Особенности ведения больных гемофилией при хирургических вмешательствах
Всякое хирургическое вмешательство у больных Г. связано с опасностью тяжелого кровотечения, особенно в послеоперационном периоде.
При подготовке больных Г. к хирургическим вмешательствам уровень фактора VIII (или IX) должен быть доведен до 50% от нормы и более.
При необходимости, в зависимости от характера предстоящих хирургических вмешательств, содержание дефицитного фактора повышают до 100% и поддерживают этот уровень в течение 3—5 дней. Перед операцией вводят 30—60 ед. антигемофильного препарата на 1 кг веса тела.
В послеоперационном периоде после больших операций более рационально одномоментно вводить всю суточную дозу препарата либо по 20 ед. на 1 кг веса через 8 час.
В течение 10 дней после операции уровень дефицитного фактора необходимо повышать до 30—40% нормы, а затем, в зависимости от состояния, можно переводить больного на профилактические дозы препарата до полного выздоровления. Длительность гемостатической терапии при больших операциях, в т. ч. и костнопластических, составляет 7—14 дней. Одновременно применяют антифибринолитические средства (5% р-р эпсилон-аминокапроновой к-ты 300—500 мл или 40% р-р ацепрамина 60—80 мл в сутки); кортикостероидные гормоны (преднизолон внутривенно 20—30 мг, гидрокортизон 50—100 мг в сутки); сосудоукрепляющие средства (препараты кальция, аскорбиновая к-та, рутин и т. д.).
При экстракции зубов за 30 мин. до операции вводят 30—40 ед. на 1 кг веса тела антигемофильного препарата (чтобы повысить уровень дефицитного фактора до 30—40%); повторно препарат вводят через 12— 24 часа в дозе 10—15 ед. (для поддержания дефицитного фактора не ниже 15—25%). Длительность антигемофильной терапии зависит от характера заживления раны.
Прогноз
Прогноз в отношении выздоровления неблагоприятный, однако система диспансеризации и профилактическое введение антигемофильных препаратов значительно улучшают течение заболевания. Заместительная терапия в момент кровотечений позволяет во многих случаях предупредить развитие осложнений, в т. ч. тяжелых гемартрозов, и сохранить трудоспособность больных.
Профилактика
Существуют активная и пассивная формы профилактики. Активная — систематическое введение препаратов, содержащих факторы VIII и IX, 2 раза в месяц детям с 1 года до 14 лет. Пассивная — своевременное введение удвоенных доз препаратов, содержащих факторы VIII и IX, в момент начавшегося осложнения. Проводится всем больным. Как профилактику Г. можно рассматривать медико-генетическое консультирование мужчины, больного Г., или женщины-кондуктора (доказанного, возможного или даже потенциального) перед вступлением в брак. Супруги должны быть предупреждены о возможности иметь больного ребенка (см. Медико-генетические консультации).
Большое значение имеет выявлений женщин-кондукторов, что возможно путем количественного определения фактора VIII или IX. Содержание фактора VIII (IX), исследованного различными методами, в крови здоровых женщин оказывается нормальным, а у женщин-кондукторов сниженным; биохим, методом выявляется низкий его уровень, а при иммунол, исследовании — высокий.
Имеет значение внутриутробное определение пола плода в семьях, где можно предполагать наличие женщин-кондукторов. Для этого предложен метод трансабдоминального амниоцентеза на 14—16-й нед. беременности (см. Амниоцентез). В извлеченной амниотической жидкости изучают плодные клетки для определения X-хромосомы. Если плод мужского пола, ставят вопрос о прерывании беременности.
Больным Г. регулярно вводят концентрированные антигемофильные препараты амбулаторно при гематол. стационаре. Для предупреждения кровотечений и их осложнений профилактическое лечение следует начинать с раннего детского возраста. Даже в тяжелых случаях Г. кровоточивость непостоянна; это позволяет проводить прерывистый курс лечения с учетом возраста больного и тяжести течения заболевания, что дает ему возможность сохранить трудоспособность и вести нормальный образ жизни.
Профилактическое лечение приводит к повышению исходного уровня дефицитного фактора до значений, характерных для легкой формы Г., способствует более спокойному течению болезни, уменьшает частоту и интенсивность геморрагий. Профилактика осложнений Г. состоит в предупреждении кровотечений и кровоизлияний в суставы и мышцы, что часто является причиной инвалидизации больных. Наиболее эффективно заместительное переливание крови при обострении заболевания или при учащении появления геморрагий.
Необходим охранительный режим, особенно для больных Г. детей школьного возраста, т.к. в этот период особенно часто возникают кровоизлияния в суставы и мышцы.
Профилактические и леч. мероприятия осуществляются гематол. отделениями республиканских, областных и городских многопрофильных б-ц. В основу профилактики должно быть положено диспансерное обслуживание больных гемофилией.
В задачу диспансерного обслуживания больных Г. входит: учет и выявление больных Г., периодическое мед. и лабораторное обследование их, проведение профилактики и лечение кровотечений и их осложнений. На больного Г., взятого на диспансерное обслуживание, заполняется специальная карта пробанда (история болезни), содержащая паспортные, краткие анамнестические и генетические сведения, а также данные, отражающие состояние больного: форма Г., тяжесть течения, групповая и резус-принадлежность крови, наличие в крови антител к клеткам крови, гемограммы, коагулограммы, рентгенограммы суставов и костей.
Каждому больному Г. выдается «Книжка больного гемофилией», где указывается группа крови, ее резус-принадлежность, форма Г., ее тяжесть, проводимые леч.-проф, мероприятия и рекомендации на случай обострения.
Помимо гематол. отделений, леч.-проф. работу проводят центры гемофилии на базе ин-тов гематологии и переливания крови, а также на базе республиканских, областных и городских б-ц.
Центры гемофилии осуществляют леч.-проф., консультативную, организационно-методическую и научно-исследовательскую работу. Научные исследования направлены на разработку и внедрение в практику леч. учреждений новых эффективных методов и средств профилактики и лечения больных гемофилией.
В некоторых странах для больных Г. детей созданы специальные школы, в которых, кроме общего образования, они получают навыки к посильной профессии.
Леч. гимнастика и физиотерапия в комплексе со специфической терапией укрепляют мышечную и костно-суставную системы, предупреждают рецидивы геморрагий.
См. также Свертывающая система крови.
Библиография: Абезгауз А. М. Геморрагические заболевания у детей. Л., 1970; Баркаган 3. С., Суховеева Е. Я. и Городецкая H. М. К клинической и гематологической характеристике гемофилии В (болезни Криймаса), Пробл, гематол. и перелив, крови, т. 4, №8, с. 13, 1959; Баркаган 3. С. и др. К проблеме хирургического лечения больных гемофилией со специфическими циркулирующими ингибиторами гемокоагуляции, там же, т. 16, № 4, с. 33, 1971; Гроздов Д. М. и Пациора М. Д. Хирургия заболеваний системы крови, с. 130, М., 1962; Кудряшов Б. А. Биологические проблемы регуляции жидкого состояния крови и ее свертывания, М., 1975, библиогр.; Минакова Л. В,, Салтыкова 3. А. и Тарасова Л. Н. Получение и лабораторное изучение концентрата факторов свертывания крови PPSB, Пробл, гематол. и перелив.крови, т. 18, .№ 2, с. 46, 1973; Наследственные нарушения свертывания крови, ttep.'C англ., ВОЗ, Женева, 1975; Н
овикова Э. 3. Изменения в скелете при заболеваниях системы крови, с. 195, М., 1967; Плющ О. П. и д pi : Профилактика осложнений у детей * страдающих гемофилией А, Педиатрия, JSS 8, с. 46, 1972; Pутберг Р. А. и Андреев Ю. H. Значение уровня фактора VIII в крови при оперативных вмешательствах у больных гемофилией А, Пробл, гематол. и перелив, крови, т. 17, № 5, с. *30, 1972; Biggs R. Haemophilia and its related conditions, L., -1974, bibliogr.; diagnosis of bleeding disorders, ed. by C. A,. Owen a. ,o,.t Boston, 1975; Green D. k. S m i t h N. J. Hemophilia current concepts in management, Med. Clin. N. Amer., v. 56, p. 105, 1972; Hae-mophiiia, research, clinical and psychosocial aspects, ed. by E. Deutsch a. H. W. Pilgerstorfer, Stuttgart — N. Y., 1*971; National hemophilia foundation, Hemophilia and hemophilioid diseases, International symposium, ed. by K. M. Brinkhous, N. Y., 1957; R a b i n e r S. F. a. Telfer : М. C. Home transfusion for patients with ;hemophilia A, New Engl. J. Med;, v. 2S3, p. 1011,1970; Recent advances in hemophilia, ed. by L. M. Aledort, N. Y., 1975; . S t о r t i E. e ed. La sinoviectomia neiremofilia, Gazz. sanit., v. 40> > p. £29, 1969; V o s s D. Therapie und -Prophyla*xe der Hamophilie, Padiat.. . Prax., Bd 10, S. 462, i971;- W i n t rjo b e M. M. a. o. Clinical hematology, Philadelphia, 1974i Антигемофильные препараты —Б л,'и-н о в а М. А. и П а п у ш Н. Д. Получение очищенного препарата антигемофйль-ного глобулина и изучение его свойств, в кн.: Совр, пробл.’’гематол. и перелив., крови, под ред. А; Е. Киселева, с. 324, М., 1968; Casillas G., S i m о n e 11 i G: a. Pavlovsky A. Fractionation of fibrinogen and factor VIII Ъу means of a sulphonamid derivative, Coagulation, v. 2, p. 141, 1969; Dike G; W. R., Bi dwell E. a. Rizza C. R. The preparation and clinical use of a new concentrate containing factor IX, protrombin and factor X and of a separate concentrate containing factor VII, Brit. J. Haemat., V...22, p. 469, 1972; Soulier J. P. a: o. The therapeutic use of fraction P. ,P. S: B., Bibl. haemat. (Basel), v. 29, p. 1127, 1968.
П. И. Покровский; Э. 3. Новикова (рент.), Ю. H. Токарев (ген.), А. А. Фром, Ю. Н. Андреев (препараты).