ФИБРИНОЛИЗИН

Фибринолизин (синоним плазмин) — сериновая протеаза (КФ 3. 4. 21. 7), вызывающая расщепление лизил-аргининовых и лизил-лизиновых пептидных связей в белковых субстратах.

Основная функция фибринолизина заключается в лизисе комплемента (см.). Фибринолизин обладает эстеразной активностью по отношению к эфирам и амидам основных аминокислот.

Медико-биологическое значение имеет фибринолитическое действие фибринолизина на фибрин тромбов и фибриноген плазмы крови. В результате действия фибринолизина фибриноген и фибрин расщепляются на фрагменты: фибрин превращается в растворенные в плазме крови белки с меньшим мол. весом (массой). При этом образуются вначале высокомолекулярные фрагменты X и Y, причем фрагменты X сохраняют способность свертываться под воздействием тромбина (см.), затем поздние фрагменты D и Е.

Фибринолизин в виде неактивного предшественника — плазминогена — находится в плазме крови человека и животных, плаценте, сперме, миометрии, эндометрии. Плазминоген представляет собой гликопротеин с молекулярным весом около 90 000 —94 000, содержащий около 2% углеводов. Его первичная структура представлена одной полипептидной цепочкой, состоящей из 791 аминокислотного остатка с глутаминовой аминокислотой или лизином на N-конце.

Активация плазминогена в фибринолизине происходит двумя путями: внутренним и внешним. Медиатором при активации внутренним путем является активный XII фактор свертывания крови, участвующий также в активации системы комплемента и кининовой системы (см. гистидина (см.). В тяжелой цепи фибринолизина имеются лизинсвязывающие участки, определяющие сродство фермента к фибрину, антиплазмину, тканевому активатору и некоторым аминокислотам. Молекулярный вес фибринолизина — 76 500—85 000; при нейтральном значении pH он мало стабилен. В присутствии казеина, глицерина и нейтральных солей его устойчивость резко возрастает. При pH 2,0 фибринолизин осаждается добавлением 1 М раствора NaCi. Оптимальное значение pH для действия фибринолизина зависит от субстрата. Для белковых субстратов оптимум pH в пределах 7,0—8,0, для эфиров аргинина 8,0—9,0, лизиновые эфиры расщепляются при pH 6,5.

Активность фибринолизина определяют по степени гидролиза им желатины, фибрина, казеина, эфиров аргинина и лизина, а также по расщеплению хромогенного субстрата S-2251. Методом фибриновых пластин активность фибринолизина определяют по разности размеров зон лизиса на непрогретых и прогретых (при f 86° в течение 30 мин.) пластинах. Активность фибринолизина определяют по способности вызывать лизис свежего стандартного фибринового сгустка и выражают ее в фибрииолитических единицах действия (ЕД). Активность фибринолизина выражают также в единицах СТА (Committee of Trombolitic Agents) и казеннолитических единицах. Одна казеннолитическая единица соответствует такому количеству фибринолизина, который освобождает из 4% раствора казеина в фосфатном буфере с pH 7,4 при t° 35° в течение одного часа 450 мкг тирозина, растворимого в трихлор-уксусной кислоте. В плазме крови человека почти не обнаружено свободного фибринолизина, но при нормальном содержании плазминогена может образоваться 4 ЕД фибринолизина.

Фибринолизин как лекарственный препарат

Лекарственный препарат очищенного протеолитического фермента фибринолизина применяют в качестве тромболитического средства. Фибринолизин — белый гигроскопический порошок. Растворим в изотоническом растворе хлорида натрия. Фибринолизин получают активацией профибринолизина (плазминогена) различными активаторами (трипсин, стрентокиназа и др.).

Фибринолизин обладает обезболивающим и спазмолитическим действием. Механизм снятия или ослабления боли может зависеть как от спазмолитических свойств, так и от разрушения вторичных тромбов и уменьшения в связи с этим ишемии вокруг участка некроза у больных с инфарктом миокарда.

При введении раствора фибринолизина может повыситься свертываемость крови, поэтому целесообразно применять фибринолизин с гепарином, а в последующем — с антикоагулянтами непрямого действия (см. Антикоагулянты).

Основным показанием к применению фибринолизина являются тромбоэмболия легочной артерии, сосудов головного мозга, а также инфаркт миокарда, тромбофлебит и др.

Фибринолизин выпускают в виде порошка во флаконах. Во избежание потери активности фермента содержимое флакона растворяют непосредственно перед употреблением в стерильном изотоническом растворе хлорида натрия в соотношении 100—160 ЕД на 1 мл. К раствору фибринолизина добавляют гепарин из расчета 10 000 ЕД на каждые 20 000 ЕД фибринолизина, смесь вводят в вену с начальной скоростью 10—15 капель в минуту Суточная доза фибринолизина составляет обычно 20 000 —40 000 ЕД, продолжительность введения 3—4 часа.

После окончания введения смеси продолжают вводить гепарин по 40 000—60 000 ЕД в сутки внутривенно или внутримышечно в течение 2—3 суток. В последующие дни дозу гепарина постепенно уменьшают и назначают антикоагулянты непрямого действия. С целью создания высокой концентрации фибринолизина в области тромба разработан метод его введения непосредственно в зону тромба, в частности при тромбозе коронарных сосудов сердца — внутрикоронарно через катетер. При этом вводят смесь, содержащую 5000 ЕД фибринолизина и 2500 ЕД гепарина, растворенную в 50 мл изотонического раствора хлорида натрия. Лечение проводят под контролем коагулограммы (см.). Протромбиновое время должно быть удлинено не более чем в 2 раза по сравнению с нормой; при этом содержание фибриногена не должно быть меньше 100 мг%. Точность дозирования фибринолизином значительно повышается после предварительного определения резистентности организма к фибринолизину.

Как белковый препарат фибринолизин обладает антигенными свойствами. При его капельном введении могут появиться неспецифические реакции на белок (гиперемия лица, боли по ходу вены, в которую вводят раствор, боли за грудиной и в животе, озноб, повышение температуры тела, появление крапивницы и др.). Эти явления могут быть сняты уменьшением скорости введения, при более выраженной реакции необходимо прекратить введение. Благоприятное действие при этом оказывают антигистаминные средства.

Противопоказаниями к применению фибринолизина являются геморрагические диатезы, кровотечения, фибриногенопения, туберкулез легких в острой форме, открытые раны, язвенная болезнь, нефрит, лучевая болезнь. При поражениях мозга относительным противопоказанием к применению фибринолизина является высокое АД.

Форма выпуска: герметически закрытые флаконы, содержащие по 10 000, 20 000, 30 000 и 40 000 ЕД фибринолизина в комплекте с флаконами, содержащими 100, 200, 300 или 400 мл стерильного изотонического раствора хлорида натрия. Хранение: при температуре от 2 до 10°.

Библиогр.: Актуальные проблемы гемостазиологии, под ред. Б. В. Петровского и др., М., 1981; Андреенко Г. В. Фибринолиз, Химия и физиология процесса, М., 1967; она же, Фибринолиз. (Биохимия, физиология, патология), М., 1979; Биохимия животных и человека, под ред. М. Д. Курского, в. 6, с. 84, Киев, 1982; Д ревина А. И. и Гринштейн Е. Я. Клиника, лечение и восстановление трудоспособности больных тромбофлебитом, Л., 1971; Кудряшов Б. А. Биологические проблемы регуляции жидкого состояния крови и ее свертывания, М., 1975; Методы исследования фибринолитической системы крови, под ред. Г. В. Андреенко, М., 1981; Фибринолиз, Современные фундаментальные и клинические концепции, под ред. П. Дж. Гаффни и С. Балкув-Улютина, пер. с англ., М., 1982; Чазов Е. И. и Лакин К. М. Антикоагулянты и фибринолитические средства, М., 1977; Чазов Е. И. и др. Внутрикоронарное введение фибринолизина при остром инфаркте миокарда, Тер. арх., т. 48, № 4, с. 8, 1976.

Г. В. Андреенко; К. М. Лакин (фарм.).