ФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Фибринолитические средства (фибрин + греческий lysis растворение, разрушение) — лекарственные средства, растворяющие или способствующие растворению нитей фибрина и вызывающие в результате этого рассасывание свежих и еще не подвергшихся организации тромбов. Фибринолитические средства применяют для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений.

Фибринолитические средства условно разделяют на препараты прямого и непрямого действия. К фибринолитическим средствам прямого действия относят вещества, влияющие непосредственно на фибринолитическую систему крови in vitro и in vivo. Фибринолитическим средствам непрямого действия вызывают при резорбтивном действии освобождение эндогенных веществ, активирующих фибринолитическую систему. К фибринолитическим средствам прямого действия относят такие активаторы химотрипсин (см.), тромболитин (комплекс трипсина и гепарина), а также препараты протеаз из грибков (аспергиллин, трихолизин и др.).

Фибринолитические средства ферментной природы применяют не только в виде индивидуальных веществ, но и в виде так называемых иммобилизованных ферментов. Последние обладают пролонгированным эффектом и способны обеспечивать регулируемое депонирование лекарственного вещества в соответствующем органе и ткани без повышения его концентрации в общем кровотоке. К числу иммобилизованных водорастворимых фибринолитических средств относится отечественный препарат стрептодеказа, содержащий стрептокиназу.

К группе фибринолитических средств непрямого действия относят вещества синтетического и природного происхождения, активирующие фибринолиз путем высвобождения активаторов профибринолизина (плазминогена) из стенки сосудов или лейкоцитов. Непрямое фибринолитическое действие могут оказывать некоторые сосудорасширяющие вещества, напр, пирогенал (см.).

Из большого числа веществ, обладающих свойствами фибринолитических средств, в медицинской практике для лечения тромбозов используется ограниченное число препаратов. Одним из наиболее активных среди них является препарат естественного фермента плазмы крови человека фибринолизин, расщепляющий фибрин и фибриноген. Он расщепляет такие пептидные связи, гидролиз которых ведет к быстрому разделению молекулы фибрина на растворимые в воде фрагменты (фибринопептиды). Кроме того, он может разрушать в организме пептидные связи глюкагона, бета-лактоглобулина, гормона роста, факторов свертывания крови V, VII, X и XII, некоторых компонентов сывороточного комплемента и др. Однако эти свойства проявляются при больших концентрациях фибринолизина. Фибринолизин также оказывает угнетающее действие на агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. Фибринолизин влияет на кининовую систему, что сопровождается образованием активных кининов (см.).

Механизмы действия различных активаторов фибринолиза неодинаковы. Так, активирующее действие стрептокиназы осуществляется тремя различными путями: путем образования комплекса с плазминогеном, образования комплекса с особым проактиватором, а также в результате прямого действия стрептокиназы на молекулу плазминогена. Урокиназа вызывает расщепление в молекуле плазминогена внутренней аргинил-валиновой пептидной связи и образование при этом молекулы плазмина. Стафилокиназа активирует плазминоген посредством конформационных изменений молекулы профермента, освобождающих активный центр фермента. Трипсин активирует плазминоген посредством протеолитического расщепления пептидных связей и сам активно расщепляет нити фибрина.

Стрептокиназа и урокиназа способны проникать внутрь тромба и активировать там профибринолизин, адсорбированный на фибрине. Лизис тромба под влиянием стрептокиназы и урокиназы является процессом, в к-ром важную роль играет как экзогенный, так и эндогенный лизис нитей фибрина. В отличие от этого тромболитическое действие фибринолизина развивается в основном по краям тромба. Центральные участки тромба стойки к фибринолизину. Возможно, что это в определенной степени обусловлено различиями молекулярного веса (массы) веществ и их способности проникать внутрь тромба.

В действии стрептокиназы и урокиназы на организм имеются и существенные различия. Стрептокиназа является чужеродным для организма белком, поэтому при повторном введении она может вызывать аллергические реакции. Как правило, через 1—2 недели после первой инфузии стрептокиназы происходит значительное повышение титра антистрептокиназы, достигающее максимума через 3—4 недели. Через 4—6 месяцев их содержание снижается до исходного уровня. В связи с этим повторное применение данного препарата можно проводить не ранее чем через 3 месяца после первого введения в соответствующих дозах и с добавлением кортикостероидов. Для выявления повышенной чувствительности организма к стрептокиназе можно использовать определение титра анти-стрептокиназных антител.

Урокиназа является веществом, родственным по происхождению эндогенным веществам организма человека, в связи с чем она не вызывает аллергических реакций, характерных для стрептокиназы.

Препараты протеолитических ферментов (трипсин и др.) обладают сильным тромболитическим действием. Однако при парентеральном введении они вызывают серьезные осложнения, в том числе разрушение различных факторов свертывания крови, геморрагические явления, что ограничивает возможность использования таких препаратов для резорбтивного действия.

Одним из методов повышения терапевтической эффективности и снижения токсичности фибринолитических средств является региональное внутрисосудистое введение их в зону расположения тромба. Этим достигается высокая концентрация фибринолитических средств в области тромба, а низкая концентрация в общем кровотоке позволяет избежать нежелательных осложнений. Работами Е. И. Чазова и сотрудниками (1981) показана возможность введения тромболитических веществ с помощью специального катетера даже в устья коронарных артерий.

Другим методом повышения тромболитической активности и безопасности протеолитических препаратов, получаемых из грибков, является дополнительное фракционирование белков из образуемых грибками протеаз. При этом имеется возможность получения более специфичных для фибринолиза и менее токсичных протеаз. Этой же цели могут служить исследования генетической изменчивости и отбора мутантов микроорганизмов, являющихся продуцентами более специфичных фибринолитических веществ.

Основными показаниями к применению фибринолитических средств являются тромбоэмболии периферических сосудов, особенно глубоких вен конечностей, легочных артерий, сосудов глаз, острый инфаркт миокарда, острый тромбофлебит, обострение хронического тромбофлебита. Применение фибринолитических средств при тромбозах сосудов головного мозга осложняется трудностями диагностики. Лечение проводят только в тех случаях, когда не возникает никаких сомнений в наличии у больного тромботического инсульта. При лечении тромбоэмболий целесообразно сочетать введение фибринолитических средств с антикоагулянтами и ингибиторами агрегации тромбоцитов. Эффективность лечения тромбозов с применением фибринолитических средств в значительной степени зависит от времени, прошедшего с момента возникновения тромба, размеров и локализации тромба, степени его ретракции, концентрации фибриногена в крови, состояния сердечно-сосудистой системы и др. Установлено, что венозные тромбы подвергаются лизису под влиянием фибринолитических средств в течение более длительного срока, чем артериальные тромбы. При инфаркте миокарда применение фибринолитических средств нередко сопровождается анальгетическим эффектом. Механизм ослабления боли связывают со спазмолитическим действием фибринолитических средств, увеличением объемной скорости коронарного кровотока, разрушением вторичных тромбов, улучшением микроциркуляции и уменьшением в связи с этим зоны ишемии вокруг очага некроза.

При передозировке фибринолитическими средства или повышенной реакции организма на их введение в качестве антагонистов используют ингибиторы фибринолиза из числа ингибиторов протеаз природного происхождения, например, фибриноген (см.).

Противопоказаниями к применению фибринолитических средств являются геморрагические диатезы, кровотечения, открытые раны, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, нефрит, гепатит, фибриногенопения, туберкулез легких в острой форме, лучевая болезнь. Относительными противопоказаниями являются поражения сосудов мозга на фоне высокого АД, тяжелые атеросклероз и декомпенсация сердечно-сосудистой системы, сахарный диабет. Не рекомендуется назначение фибринолитических средств в частности стрептокиназы, беременным женщинам (в первые 18 недель беременности), поскольку может нарушиться фибринный слой трофобласта, что вызывает преждевременную отслойку плаценты.

Библиогр.: Актуальные проблемы гемостазпологии, под ред. Б. В. Петровского и др., М., 1981;

Люсов В. А., Белоусов Ю. Б. и Бокарев И. Н. Лечение тромбозов и геморрагий в клинике внутренних болезней, М., 1976;

Маликовский П. и Козлов В. А. Антикоагулянтная и тромболитическяа терапия в хирургии, М., 1976; Чазов E. и Лакин К. М. Анти-коагулянты и фибринолитические средства, М., 1977.

К. М. Лакин.