ФАРМАКОТЕРАПИЯ

ФАРМАКОТЕРАПИЯ (греческий phar-makon снадобье, лекарство + thera-peia лечение) — лечение больного (болезней) лекарственными средствами. В традиционном понимании фармакотерапия — один из основных методов консервативного лечения (см. Терапия). Современная фармакотерапия представляет собой быстро развивающееся направление клинической медицины, разрабатывающее научно обоснованную систему принципов применения лекарственных средств с целью ликвидации либо прерывания или замедления развития болезни воздействием этих средств на ее причину или ведущие звенья патогенеза, а также с целью устранения наиболее тягостных или прогностически неблагоприятных ее проявлений. Этиотропное лечение ряда инфекционных болезней и подавление роста опухолей препаратами, терапевтический эффект которых обусловлен их действием не на организм больного, а на возбудителя болезни (микробы, паразиты) или на опухолевую клетку, принято называть химиотерапией (см.), а используемые при этом препараты — химиотерапевтическими средствами (см.). Однако по средствам и способам осуществления химиотерапия может рассматриваться как относительно самостоятельное направление фармакотерапии, поскольку антимикробные, противопаразитарные препараты и цитостатики относят к определенным классам лекарственных средств (см.), и тактика применения этих препаратов разрабатывается, как и для других лекарственных средств, с учетом их взаимодействия с макроорганизмом (особенности распределения в организме, метаболизм, выделение, токсичность и т. д.). К фармакотерапии не относят использование фармакологических препаратов для профилактики заболеваний, а также в качестве вспомогательных средств при нелекарственных методах лечения (например, введение анестетиков при операциях) и проведении диагностических исследований (например, введение холинолитиков для достижения гипотонии двенадцатиперстной кишки при рентгенологическом исследовании).

Использование лекарственных средств, начавшееся со времени возникновения медицины (см.) и продолжавшееся на протяжении почти всей ее истории (вплоть до 20 века), не имело научных обоснований, оно носило эмпирический характер или исходило из доминировавших в разные исторические периоды мистических лжеучений о природе болезней и действии лекарств. Предпосылки к формированию научных основ фармакотерапии появились лишь в 19 века в связи с возникновением экспериментальной фармакологии (см.), а также благодаря успехам микробиологии (см.) и химии, которые стали основой зарождения химиотерапии, и развития функционального направления в клинических исследованиях, чему в значительной мере способствовали идеи и труды С. П. Боткина и И. П. Павлова. В 20 веке научно-технический прогресс качественно изменил развитие медицинских наук, в том числе фармакологии, определил небывалое по масштабам создание и производство новых фармакологических препаратов, разнообразных по спектру действия и выраженности влияния на различные функции организма, а также на динамику патологических процессов. В это же время клин, дисциплины обогатились мощным арсеналом технических средств функциональной и лабораторной диагностики, что обеспечило возможность объективной оценки и контроля действия лекарственных средств в клинических условиях.

На этом этапе прогрессу фармакотерапии способствовало развитие клинической фармакологии (см. Фармакология клиническая), одним из видных основоположников которой в СССР в 50—60-х годы был Б. Е. Вотчал, представлявший ее не только как новую дисциплину, но и как «метод мышления врача, проводящего фармакотерапию». Б. Е. Вотчал, будучи пионером в создании ряда функционально-диагностических методик, целенаправленно использовал их для объективизации эффекта и сравнительной оценки терапевтического действия фармакологических препаратов.

Научные принципы современной фармакотерапии формируются на основе данных фармакологии о взаимодействии лекарственных средств с организмом, прежде всего об их фармакодинамике (см.) и фармакокинетике (см.), особенности которых у больного человека изучает клиническая фармакология (см. Фармакология клиническая), данных различных медицинских наук, раскрывающих патологическую физиологию и биохимическую (биофизическую) сущность процессов, составляющих патогенез болезни, а также данных клин, дисциплин, изучающих отражение этих процессов на симптомах болезни, динамика которых может быть критерием клинической оценки качества и степени достигаемого фармакологического эффекта.

Тактика применения лекарственного средства обосновывается данными о механизме его действия, био-доступности (всасывании), распределении в тканях и элиминации из организма.

У ограниченного числа применяемых лекарственных средств фармакологический эффект является неспецифическим результатом физических или химических свойств препарата (например, осмотический диурез при применении маннита, ликвидация ацидоза введением бикарбоната натрия), прямого химического взаимодействия лекарственного средства с каким-либо веществом (напр., связывание хелатами избытков меди при гепатоцеребральной дистрофии) либо включения части химической структуры препарата в биомолекулу (например, 'синтез метилнора-дреналина при введении в организм метил-дофы). Для подавляющего большинства лекарственных средств природа фармакологического эффекта рассматривается в рамках рецепторной теории, предполагающей более или менее избирательное взаимодействие молекулы препарата с биомолекулами (чаще всего с энзимами на биологических мембранах), осуществляющими специфическую функцию в обмене веществ или регуляции определенной длительности (см. Рецепторы, клеточные рецепторы). Вероятность взаимодействия тем большая, чем выше концентрация лекарственного средства в среде взаимодействия его с рецепторами. Концентрация, которая обеспечивает фармакологический эффект, достаточный для реализации терапевтического действия, соответствует терапевтической концентрации. Если требуемый фармакологический эффект предполагает изменение обменных процессов или функций в пределах одного органа (мозга, сердца, почек и т. д.) за счет взаимодействия с рецепторами в средах того же органа, то данный орган может рассматриваться как мишень лекарственного действия.

Концентрация лекарственного средства в зоне его реагирования с субстратом зависит от дозы препарата и от его био-доступности при избранном пути введения в организм, то есть от способности проникать на пути к месту действия через различные барьеры — стенки желудочно-кишечного тракта (для энтеральных лекарственных форм), кровеносных капилляров, межуточные среды, мембраны клеток и др. От особенностей транспорта препарата зависит также общее его распределение в организме и выведение.

Транспорт лекарственных средств через различные барьеры может быть пассивным (по градиенту концентрации вещества) и активным (с затратой энергии на перенос молекул лекарства через мембраны). Пассивно транспортируется большинство жирорастворимых лекарственных средств, легко проникающих в липидный слой клеточных мембран, неэлектролиты и неионизированные молекулы кислот и оснований. Степень ионизации последних зависит от pH среды, поэтому транспорт из желудка в кровь алкалоидов облегчен при низкой, а кислот (салицилаты, барбитураты и др.) при высокой кислотности среды в желудке. Активный транспорт в большинстве случаев мало зависит от градиента концентрации вещества и осуществляется в одном направлении.

Распределение лекарственного средства в организме определяется проницаемостью для него гистогематических барьеров и так называемым объемом распределения (см. Фармакокинетика). Для препаратов, которые почти полностью связываются белками плазмы (дигитоксин, бутадион и др.), объем распределения практически равен объему плазмы, и в ткани поступает лишь небольшая часть общего количества введенного препарата. При сочетанном применении лекарственных средств, конкурирующих за связь с белками плазмы, возможно вытеснение из этой связи одного препарата другим и переход молекул освобожденного лекарства в ткани, что может быть причиной возрастания фармакологического эффекта и токсического действия.

Основным местом метаболизма лекарственных средств являются клетки печени, а выделение осуществляется главным образом почками (путем фильтрации в клубочках и активной экскреции эпителием канальцев) и через желудочно-кишечный тракт.

В клетках печени лекарственные средства подвергаются ферментативному окислению цитохромом Р-450 (при участии НАД-Н, НАДФ-Н, НАДФ • Н-цитохром-с-редуктаз и др.) в основном в форме гидроксилирования, либо восстановлению, гидролизу и другим метаболическим превращениям. Многие из этих метаболитов образуют в последующем практически лишенные биологической активности парные соединения с глюкуроновой, серной и уксусной кислотами, глицином, быстро выводящиеся почками.

Поддержание устойчивой концентрации лекарственного средства в зонах его взаимодействия с рецепторами (обычно взаимосвязанной с его концентрацией в плазме крови) обеспечивается введением препарата в организм с такой же скоростью, с какой осуществляется его элиминация. В настоящее время известны лекарственные средства, индуцирующие активность микросомных ферментов печени и ускоряющие тем самым собственный метаболизм (мепробамат, диазепам и др.) и метаболизм других лекарственных средств (фенобарбитал, ноксирон, прогестерон и др.), а также супрессоры метаболизма (этаперазин, левомицетин, ПАСК и др.). Их сочетанное применение с другими препаратами может изменить скорость элиминации последних. Элиминация лекарственных средств замедляется при заболеваниях печени и почек.

У разных индивидуумов одинаковые дозы лекарственных средств часто вызывают разные по степени, а иногда и по качеству, фармакологические эффекты, что подчеркивает роль реактивности организма в формировании этих эффектов. Для характеристики реакций организма на лекарство употребляют такие понятия, как чувствительность к лекарству, которая характеризуется пороговыми дозами препарата, вызывающими начальные реакции, а также устойчивость, или резистентность, к лекарству — значительное снижение или отсутствие фармакологического эффекта при использовании максимально допустимой дозы.

Для развития фармакотерапии характерно совершенствование ее в отношении определенных нозологических форм (напр., противоревматическая фармакотерапия) 7 патологических процессов (фармакотерапия воспаления, дистрофии и т. д.), а также синдромов (например, противошоковая, противоотечная фармакотерапия), что соответствует направлению лечить болезни, а не конкретного больного. Это нашло отражение в фармакол. классификациях лекарственных средств (см.), в частности по их нозологической направленности (например, противотуберкулезные средства), патогенетическому, антисиндромному или симптоматическому действию (например, противовоспалительные, противопаркинсонические, противокашлевые средства), включая также обозначение ряда лекарственных групп по клинически наиболее значимому их фармакологическому эффекту (например, кардиотонические средства, диуретики, отхаркивающие средства и т. д.).Такое направление развития фармакотерапии имеет определенные преимущества, прежде всего в связи с возможностью обобщенной формулировки ее актуальных задач и использования для их решения экспериментальных моделей патологии. Этим не исключается, однако, необходимость разработки основ индивидуализации фармакотерапии при ее практическом осуществлении у конкретного больного.

Основные принципы и элементы тактики фармакотерапии. Большинство принципов фармакотерапии совпадает с принципами терапии вообще; к основным из них относятся принципы безопасности (лечение не должно быть более опасным, чем болезнь), рациональности, контролируемости и индивидуализации.

Требование безопасности лечения особенно актуально для современной фармакотерапии, которая проводится высокоактивными, нередко гголипотентными в отношении различных функций организма препаратами с не всегда предсказуемыми отдаленными последствиями их применения. Поэтому к первоочередному из вопросов, возникающих при назначении лечения, Лоренс (D. R. Laurence, 1973) относит вопрос о самой необходимости вмешиваться лекарством в ход болезни. После установления такой необходимости назначение лекарства возможно, если вероятность его терапевтического эффекта превосходит вероятность нежелательных последствий его применения.

Обоснованные сомнения в безопасности применения любого лекарственного средства (см. Побочные действия лекарственных средств) определяют стратегический принцип лечения, который можно сформулировать как принцип минимализации фармакотерапии. Он предполагает ограничение объема фармакотерапии в общем комплексе лечения больного лишь тем количеством и такой длительностью применения лекарственных средств, без которых лечение либо невозможно (недостаточно эффективно), либо требует применения более «опасных», чем фармакотерапия, методов лечения. Обеспечению этого принципа способствует правильная оценка возможностей хотя бы частичной замены фармакотерапии такими нелекарственными методами лечения, как бальнеотерапия (см.), климатотерапия (см.), психотерапия (см.), рефлексотерапия (см.), физиотерапия (см.) и др.

Принцип рациональности предполагает то оптимальное соотношение эффективности и безопасности фармакотерапии, благодаря которому обеспечивается максимально возможный терапевтический эффект лекарственных средств при наименьшем риске их нежелательных действий. Принцип рациональности лежит в основе построения тактики фармакотерапии в конкретной клинической ситуации, анализ которой позволяет обосновать выбор наиболее адекватных этой ситуации лекарственного средства (комбинации лекарственных средств), лекарственной формы, дозы и путей введения препарата в организм, а также прогноз длительности фармакотерапии. Последний определяется с учетом не только предполагаемой динамики болезни, но и ожидаемой динамики фармакологического эффекта и возможности формирования различных видов лекарственной зависимости (см.). При показаниях к сочетанному применению нескольких лекарственных средств принцип рациональности предполагает врачебную оценку сравнительной значимости этих показаний с целью ограничения числа назначаемых препаратов (принцип экономной фармакотерапии). Так, возможность этиотропной терапии или назначение средств, прерывающих патогенез основного патологического процесса (воспаления, аллергической реакции и т. д.) могут в ряде случаев исключить или свести к минимуму необходимость применения симптоматических средств или лекарственных средств, действующих на второстепенные звенья патогенеза.

Фармакотерапия. должна быть контролируемой. Этот принцип предусматривает непрерывный врачебный анализ и оценку как ожидаемых, так и непредвиденных результатов применения лекарственного средства, что позволяет своевременно корригировать избранную тактику лечения вариациями дозы и путей введения лекарственного средства, заменой малоэффективного и вызвавшего побочные действия препарата другим и т. д. Обеспечение этого принципа основывается на использовании объективных критериев и методов оценки качества и степени терапевтического эффекта, а также раннего выявления нежелательных и побочных действий лекарственных средств. В соответствии с этим принципом следует избегать применения препаратов, эффект которых в ожидаемые сроки нельзя оценить из-за отсутствия ясных критериев его достижения.

Принцип индивидуализации фармакотерапии осуществим пока еще не во всех случаях, поэтому интенсивная разработка научных предпосылок к его утверждению — одна из главных особенностей современного подхода к лекарственному лечению. Учет индивидуальных различий в действии лекарственных средств в зависимости от состояния больного и особенностей патогенеза болезни дает, по мнению Б. Е. Вотчала (1965), основание для борьбы с самым большим недостатком фармакотерапии — шаблоном. Этому способствует также раскрытие закономерностей, определяющих вариабельность фармакокинетики лекарственного препарата в зависимости от генетических особенностей индивидуумов (см. Фармакогенетика), возраста больного, а также от формы патологии и от конкретных условий применения лекарственного средства (фаза патологического процесса, взаимовлияние на биотранс-формацию комбинируемых препаратов и т. д.). Все это обеспечивает активную позицию врача, которая, по мнению К. М. Лакина (см. т. 15, доп. материалы) и Ю. Ф. Крылова (1981), «заключается в умении управлять судьбой лекарственного вещества в организме». Практическое осуществление принципа индивидуализации характеризует высшую ступень владения методом фармакотерапии оно определяется широтой клинического мышления, высоким уровнем общетерапевтической квалификации врача и зависит также от полноты и истинности информации о взаимодействии лекарственного средства с организмом больного.

В соответствии с изложенными принципами основные элементы тактики рациональной фармакотерапии у конкретного больного включают определение показаний к фармакотерапии, выбор лекарственного средства, путей и способов его введения, определение дозы, выбор критериев и средств контроля фармакотерапии, обоснование ее отмены.

Показания к фармакотерапии определяют исходя из знаний общих принципов лечения данной формы патологии, которые врач рассматривает в соответствии с установленным диагнозом (см.) болезни и возможными осложнениями, оценкой ее прогноза (см.), степенью нарушения вегетативных функций, наличием проявлений болезни, приносящих больному страдания. Фармакотерапия не показана, если болезнь не тягостна для больного и прогнозируемый ее исход не зависит от применения лекарственных средств, а также в тех случаях, когда нелекарственные способы лечения не менее успешны, будучи безопасными, либо имеют преимущества или даже неизбежны (например., необходимость экстренной хирургической операции).

При наличии показаний к фармакотерапии последняя конкретизируется целями, достижение которых предполагается обеспечить применением лекарственного средства исходя из знания его фармакодинамики. Оцениваются также возможные противопоказания к фармакотерапии, среди которых на этом этапе .могут быть неясность диагноза (напр., противопоказания к применению болеутоляющих средств при остром животе) и несовместимость лекарственных и нелекарственных способов лечения, например, дефибрилляции (см.) по поводу аритмии сердца после предварительного применения сердечных гликозидов (см.). Иногда неясность диагноза, напротив, может быть показанием к фармакотерапии для диагностики ex juvantibus. В ряде случаев показания к применению лекарственных средств определяются результатами пробного лечения (см., например, Строфантиновая проба).

Источниками ошибок в оценке показаний к фармакотерапии могут быть недостаточная информированность врача о сравнительной терапевтической ценности разных методов лечения, неверный прогноз, но особенно часто — неточность и неполнота диагноза болезни. Так, например, относительно высокая частота необоснованного применения сульфаниламидов и антибиотиков при вирусных респираторных заболеваниях обусловлена ошибками в постановке этиологического диагноза.

В процессе определения объема фармакотерапии обосновываются показания к комплексной фармакотерапии, то есть применению лекарственных средств разного целевого назначения, и к применению комбинаций лекарственных средств для достижения одной из целей фармакотерапии. Показаниями к комплексной фармакотерапии .могут быть наличие у больного двух и более разных патологических процессов (в связи с осложнениями или сопутствующими болезнями), каждый из которых требует лекарственного лечения (например, развитие тромбоэмболии легочных артерий у больного с недостаточностью кровообращения на фоне активного ревматизма), либо особенности течения болезни, требующие одновременного проведения как этиологической, так и патогенетической или (и) симптоматической фармакотерапией.

Целью комбинации лекарственных средств могут быть усиление терапевтического эффекта (при недостаточной эффективности одного препарата) или повышение его вероятности (при неполном этиологическом или патогенетическом диагнозе у тяжелобольного), снижение дозы токсического или обладающего нежелательными действиями препарата, а также нейтрализация нежелательного действия основного лекарственного средства. Усиление терапевтического эффекта, как и снижение дозы лекарства, достигается комбинацией синергистов потенцирующего или аддитивного действия, средств, взаимно дополняющих спектр фармакологического действия, а также комбинацией основного лекарственного препарата со средством, повышающим его фармакологический эффект. Рациональными являются, например, комбинация резерпина и гидралазина для получения гипотензивного эффекта; препаратов калия с глюкозой и инсулином для устранения гипокалигистии (см. Гипокалие ми я) и т. д. Нейтрализация нежелательного действия основного препарата достигается комбинацией его с антагонистами по нежелательному эффекту или, со средствами, компенсирующими вызываемые нарушения. С этой целью комбинируют, например, нитроглицерин с ментолом (антагонизм по влиянию на церебральные сосуды при возможном синергизме по антиангинальному эффекту), салуретики с калий-сберегающими диуретиками и препаратами калия и т. д.

Ошибки при подборе комбинаций лекарственных средств и их сочетаний в рамках комплексной фармакотерапии чаще всего обусловлены недостаточной информированностью врача о несовместимости лекарственных средств (см.), что особенно часто бывает при назначении лекарственных «коктейлей» для внутривенных инфузий и при подборе комбинаций для нейтрализации нежелательных эффектов лекарственного средства без учета возможности снижения их терапевтического действия (как, например, при назначении щелочей для устранения побочных эффектов салицилатов).

Выбор лекарственных средств или их комбинации относится к наиболее ответственным и трудным элементам фармакотерапии. Он включает сопоставление особенностей действия, фармакокинетики, токсичности и других свойств однотипных по предназначению препаратов с особенностями патогенеза болезни и ее проявлений у данного больного (с учетом его общего состояния, наличия сопутствующих заболеваний, ургентности ситуации), а также совместимости лекарственных средств при необходимости их сочетания и других данных как о лекарстве, так и о больном. Так, при показаниях к назначению сердечных гликозидов по поводу недостаточности миокарда врач не может считать равнозначными для выбора такие препараты, как коргликон,строфантин,изоланид,дигоксин, дигитоксин только потому, что целевой кардиотонический эффект в равной степени достижим применением любого из них (в эквивалентных дозах). Напр., для длительного применения из перечисленных препаратов не могут быть избраны вводимые только внутривенно (коргликон, строфантин), а из применяемых внутрь избираются наиболее адекватные для данной клин, ситуации. При наличии у больного недостаточности аортального клапана преимущества имеет изоланид, который при одинаковом кардиотоническом эффекте в меньшей степени урежает пульс, чем дигоксин и дигитоксин. Последние препараты имеют преимущества при тахисистолической форме мерцательной аритмии, так как они в большей степени угнетают атриовентрикулярную проводимость. Сопутствующая почечная недостаточность препятствует выбору дигоксина (препарат выводится в основном с мочой), а болезни печени — дигитоксина (препарат в основном мета-болизируется). При одновременном применении лекарственных средств, которые связываются белкахми плазмы (например, сульфаниламидов) учитывают конкурентную способность к такой связи у одних гликозидов (например, дигитоксин связывается с белками плазмы на 97%) и ее отсутствие у других (например, у строфантина). В ургентной ситуации одним из важных критериев выбора того или иного лекарственного средства является скорость наступления эффекта, максимум которого при внутривенном введении препаратов достигается после введения коргликона через 30 минут (начало действия уже через 5 минут), строфантина — через 40—60 минут (начало действия через 5 —10 минут), а дигоксина только через 1 1/2—3 часа.

В процессе выбора лекарственных средств реализуется, по возможности, принцип «экономной фармакотерапии». Так, у больных с повышенным АД и ишемической болезнью сердца, проявляющейся стенокардией и нарушением ритма сердца, вместо сочетанного применения гипотензивных (см. Гипотензивные средства), антиангинальных (см. Антиангинальные средства) и антиаритмических (см. Противоаритмические средства) средств в ряде случаев достаточно применить только один лекарственный препарат из группы |3-адреноблокаторов (см. Адренолитические средства) для достижения всех требуемых эффектов (гипотензивного, антиангинального, антиаритмического).

Чем больше опыт и выше квалификация врача, тем успешнее обычно бывает выбор средств фармакотерапии, однако нередко возникающая необходимость в применении лекарств до завершения обследования больного при еще неполном диагнозе (например, при отсутствии данных о возбудителе уже установленной острой пневмонии) объективно снижает вероятность выбора оптимального для данного случая лекарственного средства. Поэтому окончательный выбор препарата иногда вынужденно осуществляется в процессе лечения, и, чтобы он не был только случайным следствием «проб и ошибок», врач обязан анализировать возможные причины неэффективности ранее назначенных лекарственных средств для логического обоснования выбора нового. Так, например, полное отсутствие эффекта от применения эритромицина у больного острой пневмонией (если оно не обусловлено низкой дозой или снижением биодоступности препарата) определяет выбор антибиотика с иным спектром действия и делает нелогичным выбор пенициллина (менее вероятный эффект вследствие сходного спектра действия).

Выбор путей и способов введения лекарственных средств. Различают энтеральные (оральный и ректальный) и парентеральные пути введения лекарственных средств: безинъекционные (сублингвально, в виде ингаляций, нанесение на кожу и слизистые оболочки) и инъекционные (подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально), включая инъекции в полости (субарахноидально, внутриплеврально, в полость суставов и др.). При этом способы введения могут различаться. Так, внутривенно препарат можно вводить через пункционную иглу и через катетер, введение может быть быстрым (болюсом.) медленным струйным и медленным капельным и т. д.

При выборе пути и способа введения учитываются степень неотложности необходимой помощи, состояние систем организма, обеспечивающих биодоступность лекарственного средства (желудка и кишечника для энтеральных лекарственных форм, периферического кровообращения для препаратов, вводимых подкожно, и т. д.), а также особенности заболевания, что определяет преимущества каких-либо лекарственных форм и способов введения лекарств, включая необходимость создания особенно высоких концентраций препарата в крови или в местном очаге патологического процесса. В отдельных случаях целесообразна комбинация путей введения лекарственного средства (например, внутривенное и эндо-бронхиальное введение антибиотика при остром абсцессе легкого).

При применении лекарственных средств внутрь большое значение имеет соотношение их приема со своевременными приемами пищи, которая, в зависимости от характера, может существенно влиять на эффект и «судьбу» препарата в организме, изменяя pH среды в желудке и всасывание лекарств, участвуя в разведении препарата и взаимодействуя с ним вплоть до инактивации. Так, например, при приеме гризеофульвина вместе с жирной пищей увеличивается всасываемость препарата, при приеме тетрациклина с молоком и другими продуктами, содержащими Са++, или ампициллина с кислыми фруктовыми соками уменьшается биодоступность этих антибиотиков и т. п. Большинство препаратов резорбтивного действия целесообразно принимать между приемами пищи (за 60—30 минут до еды), если специально не оговорены условия более рационального соотношения с ритмом и характером питания. Непосредственно перед едой, во время или сразу после еды применяют, например, препараты, предназначенные для участия в пищеварении (желудочный сок, ферменты поджелудочной железы и др.).

Определение дозы лекарственного средства производят с учетом пути его введения. При этом различия в дозе могут быть весьма существенными. Так, например, суточная доза натриевой соли бензилпенициллина при интралюмбальном введении больным с гнойным менингитом (2000—5000 ЕД) много меньше, чем при внутривенном и внутримышечном введении препарата (до 50 000 000 ЕД и более).

Определяя индивидуальную дозу препарата, исходят из представления о его средней дозе, то есть дозе, обеспечивающей терапевтические концентрации лекарственного средства в организме при избранном пути введения у большинства больных (у так называемого среднего больного); индивидуальная доза определяется как отклонение от средней, необходимой для конкретного случая. Необходимость в уменьшении дозы возникает в связи с возрастными особенностями или патологией системы элиминации лекарственного средства, при гипопротеинемии, повышенной чувствительности или ограничении числа рецепторов в органах-мишенях (напр., для сердечных гликозидов при миокардите), при индивидуальной гиперчувствительности больного к данному или сходным но действию лекарственным средствам, что часто наблюдается, например, по отношению к кофеину, производным бенздиазепина и т. д. Более высокие, чем средняя, дозы бывают необходимы при снижении биодоступности лекарственного средства, низкой чувствительности к нему больного, а также при одновременном применении препаратов с конкурентными свойствами либо ускоряющих метаболизм или выведение данного препарата. Индивидуальная доза лекарственного средства может существенно отличаться от средней, указанной в в справочниках; например, индивидуальная доза атропина, вызывающая сухость во рту, колеблется у разных лиц от 2 до 100 капель 0,1% раствора. Если она превышает утвержденную высшую дозу (см. Дозы), врач обязан строго обосновать необходимость и возможность такого превышения. В процессе применения лекарственных средств их доза корригируется по наблюдаемому эффекту и может изменяться по мере изменения состояния больного и общего объема фармакотерапии.

С учетом предназначения и в зависимости от длительности действия вводимого лекарственного средства определяются разовая, суточная, а иногда и курсовая дозы. При определении разовой дозы критерием ее адекватности является требуемый терапевтический эффект в ожидаемые сроки действия лекарственного средства после его однократного введения. В ряде случаев количество препарата для разового применения соответствует части известной суточной дозы, распределенной на несколько разовых. Для обеспечения непрерывности эффекта препаратов короткого действия (несколько часов) их суточная доза рассчитывается из длительности действия разовой дозы, определяющей интервалы между введениями лекарственного средства в течение суток. Дозы лекарственных средств, кумулирующих в организме или дающих кумуляцию эффекта (см. Кумуляция), могут быть различными в начале лечения (начальные дозы, насыщающие дозы) и на его протяжении (поддерживающие дозы). Для таких лекарственных средств разрабатываются различные схемы начального дозирования, предусматривающие разную скорость наступления эффекта в зависимости от темпов насыщения (например, для кумулирующих сердечных гликозидов наперстянки разработаны схемы быстрого, среднего и медленного темпа дигитализации). Поддерживающую суточную дозу устанавливают в таких случаях после достижения терапевтического эффекта, исходя из количества лекарственного средства, накопленного к этому времени в организме, и коэффициента суточной элиминации препарата (см. Фармакокинетика). Курсовая доза в большинстве случаев определяется динамикой патологического процесса под влиянием фармакотерапии и динамикой эффективности применяемого препарата. Для ряда лекарственных средств характерно снижение эффекта по мере их применения в результате тахифилаксии (см.), ускорения метаболизма вследствие индукции ферментов печени, образования антител к лекарству и по другим причинам. Для лекарственных средств, обладающих высокой токсичностью или способных вызывать лекарственную зависимость (см.), курсовая доза имеет регламентированные ограничения по абсолютному количеству использованного препарата или по допустимой длительности его применения.

Выбор критериев и средств контроля действия лекарств необходим как для оценки терапевтического эффекта, так и для выявления их нежелательных действий. В качестве критериев могут быть избраны динамика субъективных ощущений больного (например, боли, зуда, жажды, аппетита, «качества» сна и т. д.) и динамика объективных признаков болезни. Поскольку субъективные ощущения больного имеют многофакторную обусловленность и весьма изменчивы вне зависимости от приема лекарств, не говоря уже о возможности диссимуляции (см.) и аггравации (см.), то объективные критерии предпочтительнее. Их поиск желателен и в случае применения лекарственных средств, эффект которых оценивается преимущественно субъективно (напр., анальгетиков, антидепрессантов). Следует учитывать, в частности, что исчезновение какого-нибудь симптома болезни сопровождается, как правило, расширением диапазона функциональных возможностей больного; это может быть выявлено с помощью определенных объективных тестов (например, увеличение объема движений пораженного сустава после приема анальгетика, изменение поведения и интеллектуальной трудоспособности после применения антидепрессанта и т. д.).

Критериями эффекта или нежелательного действия избираются лишь те изменения в состоянии больного, которые могут быть поставлены в обоснованную связь с применением лекарственного средства. Так, например, убедительным показателем антикоагулянтного действия гепарина является удлинение времени свертывания крови.

Сравнительная ценность клинических, инструментальных и лабораторных методов исследования как средств объективного контроля фармакотерапии определяется степенью специфичности выявляемых с их помощью изменений для действия данного препарата. Преимущества имеют методы, позволяющие количественно характеризовать контролируемые изменения, но лишь при условии не меньшей их специфичности. Так, наприимер, контроль насыщения дигоксином по динамике клинических проявлений сердечной недостаточности и качественных изменений ЭКГ более адекватен и лучше способствует выявлению дигиталисной интоксикации, чем по динамике концентрации препарата в крови, к-рая выражается количественными параметрами, но не отражает действия дигоксина на миокард.

Ошибки при оценке действий лекарственного средства наиболее часто связаны с недостаточным учетом того обстоятельства, что выявление изменений, ожидаемых от его действия, само по себе не доказывает причинную связь этих изменений с фармакологическим эффектом данного препарата. Динамику наблюдаемого признака могут обусловить еще и такие причины, как психотерапевтический эффект, аналогичный эффекту плацебо (см.), смежный эффект применяемого одновременно другого средства (например, исчезновение экстрасистол при действии антиангинального, а не анти-аритмического препарата, применяемого одновременно), а также не связанное с лечением восстановление нарушенных функций или регресс патологического процесса вследствие начавшегося выздоровления или ремиссии болезни либо прекращения воздействия патогенных факторов и возникновения условий для включения компенсаторных механизмов (например, снижение физической нагрузки после госпитализации больного). Правильная оценка связи признаков улучшения в состоянии больного с действием лекарственных средств позволяет своевременно переоценить показания к отдельным средствам, отменить ненужные (например, при достаточности смежного эффекта) или заменить на более эффективные.

Обоснование отмены и отмена лекарственных средств заключают фармакотерапии или какой-то ее этап. Продолжение фармакотерапии после выздоровления больного противопоказано. В процессе комплексной фармакотерапии необходимость отмены определенного лекарственного средства или их комбинации обосновывается достижением цели фармакотерапии, что обычно связано либо с завершением патологического процесса (для средств этиотропного и патогенетического лечения), либо с восстановлением или компенсацией какой-либо функции, нарушение к-рой определяли показания к назначению данного препарата. Кроме этого, обоснованием отмены лекарственного средства в процессе терапии могут быть: а) снижение или исчезновение терапевтического эффекта, обусловленное особенностями фармакологического действия препарата или формированием в течение болезни необратимых изменений в органах-мишенях; б) преобладание на каком-то этапе терапии противопоказаний над показаниями к лекарственному средству по динамике патологического процесса или в связи с возрастанием по времени риска опасных последствий применения препарата; частным случаем такого обоснования отмены является завершение курса для препаратов с регламентированной курсовой дозой или длительностью применения; в) проявление токсического или побочного действия лекарственного средства, исключающее возможность замены препарата (например, дигиталисная интоксикация является абсолютным противопоказанием к применению всех сердечных гликозидов).

Отмена лекарственного средства абсолютно противопоказана, если оно является единственным средством поддержания жизненно важных функций — дыхания, кровообращения, обмена веществ. Противопоказанием к отмене препарата может быть и предполагаемая в связи с его отменой декомпенсация функций, обеспечивающих адаптацию больного к окружающей среде.

При некоторых болезнях, а также врожденных и приобретенных патологических состояниях возникает необходимость в так называемой поддерживающей фармакотерапии на длительное время, иногда пожизненно. Это имеет место в случаях, когда лекарственное средство применяется как средство заместительной фармакотерапии (например, инсулин при сахарном диабете), при формировании лекарственно-зависимого варианта течения болезни с угрозой летального исхода вследствие отмены препарата (например, глюкокортикоидов при гормонально-зависимом течении бронхиальной астмы), а также при коррекции устойчивых функциональных нарушений, существенно влияющих на адаптацию больного к окружаемой среде и на прогноз болезни (например, пожизненное применение сердечных гликозидов у больных с хронической сердечной недостаточностью при пороке сердца).

При показаниях и отсутствии противопоказаний к отмене лекарственного средства врач определяет необходимый темп отмены с учетом того, что изменения в организме, вызванные препаратом, могут приобрести патогенное значение в случае одномоментной его отмены (так называемый синдром отмены). В наибольшей степени это относится к лекарственным средствам, действующим на уровне систем регуляции со структурами обратной связи (см. Функциональные системы), прежде всего к гормонам и средствам медиаторного действия. Так, например, при отмене длительно применявшихся глюкокортикоидов возможно развитие надпочечниковой недостаточности (из-за недостатка адренокортикотропного гормона); внезапная отмена клонидина у больных гипертонической болезнью бывает причиной тяжелых гипертензивных кризов и т. д. Возможные варианты отмены включают: а) прекращение введения лекарственного средства, что возможно для подавляющего большинства препаратов в случае кратковременного их применения; б) отмена путем постепенного снижения суточной дозы в сроки, необходимые для регресса функциональных изменений, сопутствовавших фармакологическому. эффекту (например, повышенной чувствительности адренорецепторов в связи с применением симпатолитиков) или для восстановления подавлявшейся лекарством функции (например, секреции адренокортикотропного гормона, подавлявшейся введением глюкокортикоидов); в) отмена «под прикрытием» другого фармакологического препарата, препятствующего развитию нежелательных последствий отмены (например, отмена глюкокортикоидов на фоне применения этимизола или других средств, стимулирующих функцию коры надпочечников). Каждый из перечисленных вариантов избирается с учетом прогноза так наз. синдрома отмены на основе конкретных данных о фармакодинамике препарата и функционального состояния систем, участвовавших в проявлениях фармакологического эффекта.

Особенности фармакотерапии у детей и лиц пожилого возраста. До середины 20 века особенности фармакотерапии изучались в основном у детей, и лишь в 60-х годах в рамках возрастной фармакологии (см.) выделилось гериатрическое направление, чему способствовало развитие геронтологии (см.) и гериатрии (см.).

Фармакотерапия у детей отличается более сложным подходом к определению ее тактики, так как по характеру взаимодействия с большинством лекарственных средств организм ребенка приближается к взрослому организму лишь к 12—14 годам. Различия в состоянии систем, реагирующих с лекарством и определяющих его транспорт, метаболизм и выведение в разные периоды постнатального развития ребенка столь существенны, что исключает какую-либо стандартизацию в тактике фармакотерапии у детей без учета степени развития этих систем на данный возрастной период.

Более всего особенности взаимодействия организма с лекарственным средством выражены у новорожденных и грудных детей. Для биодоступности препаратов в энтеральных лекарственных формах существенное значение в эти периоды имеет богатство кровеносной и лимфатической васкуляризации желудка и кишечника, низкая кислотность желудочного сока (в 3—4 раза ниже, чем у взрослых), высокая проницаемость пор кишечной стенки для крупных молекул. В целом эти особенности облегчают пассивный транспорт лекарственных средств, особенно алкалоидов (резерпина, кофеина и др.), в то время как биодоступность лекарств, требующих активного транспорта, у грудных детей снижена (хуже всасываются, например, тетрациклин, рибофлавин, ретинол). Количество альбуминов в плазме новорожденных и грудных детей снижено, многие лекарственные средства менее прочно связываются белками, чем у взрослых, и легче вытесняются естественными метаболитами, например, билирубином. Это создает условия для повышенной десорбции (освобождения от связи с белком) лекарственных средств, связываемых белками (дигоксин, сульфаниламиды и др.) и увеличением свободной фракции препарата в крови с соответствующим возрастанием действия вплоть до токсического, что особенно важно учитывать при гипер-билирубинемии новорожденных и при сочетанном применении лекарственных средств, конкурентно связываемых белками плазмы. Некоторые препараты тем медленнее выводятся из крови, чем младше ребенок. Так, период полувыведения из крови диазепама у недоношенных новорожденных в 2 раза длительнее, чем у доношенных, и в 4 раза длительнее, чем у детей 4—8 лет.

Распределение лекарственных средств в организме ребенка происходит по тем же закономерностям, что у взрослого, но проникновение большинства их в различные органы, включая мозг, у новорожденных и грудных детей выше, чем у детей старшего возраста из-за незавершенного развития гистогематических барьеров (см. Барьерные функции). Этим обусловлено, в частности, повышенное поступление в мозг различных жирорастворимых лекарственных средств, в том числе ряда снотворных, угнетающее действие которых на мозг новорожденных более выражено, чем у взрослых; в то же время многие из этих лекарственных средств в меньшей степени сорбируются тканью мозга, так как у новорожденных она содержит меньше липидов. Особенности кинетики водорастворимых лекарственных средств определяются и большим объемом внеклеточной воды в организме новорожденных и грудных детей, а также высоким темпом обмена внеклеточной воды (почти в 4 раза более высоким, чем у взрослых), что способствует более быстрому выведению препаратов.

Метаболическая инактивация лекарственных средств у детей ограничена в связи с меньшей массой паренхимы печени, низкой активностью окислительных ферментов и системы детоксикации путем образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой, завершающей свое становление только к 12 годам. У новорожденных активность цитохрома Р-450 в 1х/2 раза, а конъюгатов цитохром-с-редуктазы в 21/2 раза ниже, чем у взрослых, эффективность детоксикации лекарственных средств в первые дни после рождения ребенка уменьшена в связи с низкой активностью печеночной у ридиндифосфат( УДФ) глюкуронозилтрансферазы. У новорожденных установлены также качественные отличия в биотрансформации ряда лекарственных средств (например, аминазина, диазепама, промедола), характеризующиеся образованием метаболитов, не обнаруживаемых у детей старшего возраста и у взрослых. Это затрудняет обобщение особенностей метаболизма лекарственных средств у детей для рекомендаций по фармакотерапии, так как обилие исключений из установленных закономерностей требует знания особенностей биотрансформации отдельных препаратов. Известно, например, что у новорожденных и грудных детей значительно замедлен метаболизм амидопирина, бутадиона, диазепама, левомицетина, морфина и ряда других препаратов. Достаточно обоснованным следует считать положение, согласно к-рому у детей скорость метаболизма лекарственных средств, завершающегося образованием конъюгатов с серной кислотой, существенно не отличается от таковой у взрослых, а для лекарственных средств, инактивируемых в результате образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой, метаболизм тем медленнее, чем меньше возраст ребенка.

Выведение лекарства почками у новорожденных и детей первого года жизни в целом замедлено как из-за более низкой, чем у взрослых, клубочковой фильтрации (по выделению креатинина — примерно в 2 раза) и меньшей проницаемости базальной мембраны почечных клубочков, так и вследствие незавершенного развития ферментных систем, обеспечивающих экскрецию в канальцах почек лекарства и их метаболитов. Некоторые препараты, например, пенициллин, у детей уже в возрасте 2—3 мес. выводятся с такой же скоростью, что и у взрослых.

При выборе лекарства, кроме особенностей его фармакокинетики у детей, учитывают и особенности его фармакодинамики, которые зависят от уровня развития систем, определяющих реализацию фармакологического эффекта в данном возрасте ребенка. Так, например, гипотензивное действие ганглиоблокаторов (см. Ганглиоблокирующие средства) у детей первых двух лет жизни проявляется слабо, у грудных детей ослаблен гипертензивный эффект эфедрина при выраженном влиянии на АД мезатона и т. п. Терапевтическую значимость ожидаемого фармакологического эффекта соотносят с риском нежелательных действий препарата, вероятность и характер которых не одинаковы у детей разного возраста и у взрослых. Так, например, по сравнению с детьми старшего возраста у детей первых 3 месяца жизни вероятность развития гемолиза и метгемоглобинемии вследствие применения нитрофуранов, викасола и других препаратов значительно выше, что обусловлено высоким содержанием в их крови фетального гемоглобина (см.). Вероятность токсического действия препаратов в эквивалентных (на единицу массы тела) дозах у новорожденных и грудных детей для некоторых лекарственных средств ниже (адреналин, стрихнин), для других — выше (морфин, левомицетин, тетрациклин и др.). С учетом нежелательных действий лекарственных средств И. В. Маркова и В. И. Калиничева (1980) выделяют: группы препаратов, применение которых у новорожденных не более опасно, чем в других возрастных группах (пенициллин, макролиды, нистатин, кофеин, фенобарбитал и др.); лекарственные средства, применяемые с осторожностью (атропин, аминазин, амидопирин, сердечные гликозиды, эуфиллин, гентамицин, линкомицин); средства, противопоказанные новорожденным (левомицетин, тетрациклин, канамицин, мономицин, налидиксовая кислота, сульфаниламиды, салицилаты, морфин и морфиноподобные анальгетики).

Определение дозы препарата у детей не может быть ограничено поиском критериев эквивалентности дозе взрослого человека (по массе тела, поверхности тела и др.), так как метаболизм и выведение лекарственных средств у детей могут качественно отличаться от таковых у взрослых. Средние дозы препаратов определяют из клин, опыта их применения в разных возрастных группах детей. На основании такого опыта устанавливают общие закономерности дозирования в единицах массы (граммах, миллиграммах), объема (каплях, миллилитрах), активности на 1 кг веса или 1 м2 поверхности тела либо на 1 месяц или 1 год жизни ребенка для отдельных лекарственных средств (анаприлин, эуфиллин и др.), а в более сложном выражении — в миллиграммах на 1 кг веса для отдельных возрастных периодов (с учетом возрастных изменений систем метаболизма препаратов и реактивности организма ребенка).

Выбор критериев эффекта и средств контроля лекарственного действия у детей во всех возрастных группах ограничен в основном объективными признаками динамики патологического процесса, синдрома или симптома, так как субъективные критерии (динамика жалоб больного) значительно менее ценны, чем у взрослых, а у детей первого года жизни вообще не могут быть получены. Ограничено также применение объективных инструментальных средств контроля, требующих активного участия больного в исследовании (определенная поза, произвольная задержка или усиление дыхания и др.). Все это создает трудности для обеспечения контролируемой фармакотерапии, особенно у детей раннего возраста. Соответственно повышается значение непрерывного клин, наблюдения за малейшими отклонениями в состоянии различных функций и поведении ребенка на фоне применения лекарственного средства, особенно в ожидаемые сроки его фармакологического действия.

Отмена лекарственных средств у детей производится по тем же обоснованиям, что и у взрослых.

Фармакотерапия у лиц пожилого и старческого возраста приобретает особенности по мере изменений, которые претерпевают при старении организма обмен веществ, функции барьерных тканей, систем метаболизма и выведения лекарств, а также чувствительность к лекарственным средствам различных органов и реактивность организма в целом. Недостаточная осторожность в выборе и дозировании лекарственных средств для больных пожилого возраста является, по-видимому, одной из причин побочных действий лекарств, которые у лиц старше 70 лет, по данным разных исследователей, наблюдаются в 3—7 раз чаще, чем у больных 20—30 лет.

Биодоступность лекарств, применяемых энтерально в пожилом возрасте, уменьшается из-за снижения секреторной, моторной и всасывательной функции желудочно-кишечного тракта. На распределение препаратов влияет характерное для лиц пожилого и старческого возраста снижение содержания воды в организме и количества альбуминов в крови, уменьшение массы большинства органов, числа функционирующих кровеносных сосудов и сужение их просвета, изменение проницаемости гистогематических барьеров (см. Барьерные функции). Масса паренхимы печени у лиц старше 70 лет уменьшена, антитоксическая функция печени снижена, активность окислительных ферментов ослаблена. С этим связано замедление метаболизма лекарственных средств, в частности тех, инактивация которых завершается образованием сульфатов. Сокращается и скорость выведения лекарственных средств почками в связи с ослаблением энергозависимой экскреции через эпителий канальцев, уменьшением числа функционирующих нефронов (у лиц старше 70 лет их становится на 30—50% меньше), снижением эффективности почечного плазмотока и скорости клубочковой фильтрации.

Тактика фармакотерапии у лиц пожилого и старческого возраста должна предусматривать: ограничение выбора лекарственных средств малотоксичными; назначение более высоких доз при начальном применении препаратов в энтеральных лекарственных формах; снижение дозы препаратов (особенно при парентеральном введении), выделяемых почками либо замедленно метаболизируемых в печени. Причем дозы некоторых лекарственных средств (нейролептики, кардиотонические средства, диуретики и др.), рекомендуемых лицам пожилого и старческого возраста для начального применения, составляют в среднем 1/2 дозы взрослого человека среднего возраста. Однако эти положения распространяются далеко не на все лекарственные средства (например, витамины, многие антибиотики и сульфаниламиды могут применяться в обычных дозах) и поэтому для выработки рациональной тактики фармакотерапии следует учитывать своеобразие фармакологических эффектов, которое у лиц пожилого и старческого возраста определяется изменениями чувствительности к определенным лекарственным средствам и даже качественными изменениями реакций на отдельные препараты.

У лиц пожилого и старческого возраста установлены закономерные особенности реакций на лекарственные средства, действующие на центральную нервную систему, что связывают, в частности, с нарастанием по мере старения организма дистрофических изменений в нейронах, с уменьшением числа нервных клеток и количества аксонов, а также со снижением функциональной активности центральной нервной системы. Показано, что для проявления возбуждающего действия на центральную нервную систему фенамина, стрихнина, эфедрина у лиц пожилого возраста необходимы большие дозы этих препаратов, чем у лиц среднего возраста. К лекарственным средствам, угнетающим центральную нервную систему, в частности к барбитуратам и другим снотворным средствам, нейролептикам разных групп, включая резерпин, наркотическим анальгетикам, некоторым производным бенздиазепина (хлордиазепоксид) и др., отмечается, наоборот, повышенная чувствительность. Прямой фармакологический эффект (см. Фармакодинамика) этих препаратов достигается меньшими дозами и нередко сочетается с выраженными проявлениями нежелательного действия (угнетение дыхания, мышечная релаксация, возбуждение рвотного центра), применение же этих лекарственных средств в дозах, являющихся терапевтическими для лиц среднего возраста, часто приводит к интоксикации. Таким образом, следует соблюдать особую осторожность при применении у лиц пожилого возраста даже малотоксичных снотворных и седативных средств (описаны, например, отравления ноксироном, бромидами), тем более нейролептиков.

Чаще чем в других возрастных группах, у лиц пожилого возраста возникает необходимость в применении кардиотонических, гипотензивных и диуретических средств. Клин, наблюдения указывают на повышенную чувствительность миокарда людей этой возрастной группы к токсическому действию сердечных гликозидов, что делает предпочтительным выбор мало кумулирующих препаратов, медленные темпы начальной дигитализации и требует более частого контроля адекватности подобранной дозы. При выборе гипотензивных средств учитывают повышенную опасность резкого снижения АД и ортостатического коллапса при применении ганглиоблокаторов, симпатолитиков, применения лекарственных средств, снижающих сердечный выброс, а также средств, которые, возможно, нежелательно влияют на центральную нервную систему (резерпин, гидрала-зин). Под влиянием салуретиков у лиц пожилого возраста могут быть более выраженные потери калия (на единицу объема диуреза) при худшей, чем у лиц среднего возраста, переносимости этих потерь и способности к восстановлению электролитного баланса; в то же время нередко отмечается повышенная чувствительность к действию антагонистов альдостерона, вследствие чего они могут применяться в меньших дозах.

Имеются основания считать, что повышению эффективности и снижению нежелательных последствий фармакотерапии у лиц пожилого и старческого возраста способствует одновременное применение витаминных комплексов, в частности витаминов Вх, Вб, В15.

Особенности фармакотерапии v беременных женщин и кормящих матерей. Предотвращение нежелательных влияний на плод и на грудного ребенка лекарственных средств, проникающих через плаценту или выделяемых с молоком матери, занимают центральное место в тактике фармакотерапии у беременных женщин и кормящих матерей. Катастрофические последствия применения в некоторых зарубежных странах в конце 50-х годов беременными женщинами талидомида (см.), выразившиеся в рождении тысяч детей с тяжелыми врожденными пороками развития, стимулировали исследования тератогенной активности и других, опасных для плода свойств лекарственных средств, знание которых является главным условием тактики фармакотерапии у беременных женщин. Однако и без учета влияний лекарственного средства на плод (например, при лечении беременной женщины по витальным показаниям) фармакотерапия имеет особенности, обусловленные перестройкой обмена веществ в организме беременной женщины и участием плаценты и плода в кинетике применяемых препаратов. Поэтому особенности тактики фармакотерапии у беременных женщин следует рассматривать как без учета, так и с учетом влияния лекарства на плод.

Особенности фармакотерапии у беременных женщин без учета влияния лекарственного средства на плод. Особенности фармакотерапии во втором триместре беременности связаны с прогрессирующим возрастанием уровня всех тройных гормонов гипофиза и вторичным изменением обмена веществ и воды, вызванным гормональной активностью так называемой фетоплацентарной единицы (развивающийся плод и плацента); к третьему триместру в связи с ростом и развитием плода, помимо этого, наблюдается заметное участие плода в распределении лекарственных средств, проникающих через плаценту.

Повышение секреции тиреотропного гормона приводит к относительной гиперфункции щитовидной железы у беременных с повышением основного обмена на 15—20% и ускорением метаболизма веществ, чему способствует также значительный прирост секреции соматотропного гормона; при этом возрастает и метаболизм лекарственных средств. Усиливаются пластические процессы, в связи с чем увеличивается потребность организма в белке, витаминах, микроэлементах. Прогрессирующий рост секреции адрено-кортикотропного гормона и гормональная активность плаценты обусловливают значительное повышение содержания в организме беременных женщин стероидных гормонов — кортизона, эстрогенов, прогестерона, минералокортикоидов. В результате этого снижается толерантность к глюкозе, в организме задерживается натрий и возрастает количество как клеточной, так и внеклеточной воды, что изменяет распределение водорастворимых лекарственных средств. Увеличивается масса тела, масса циркулирующей крови, повышается АД, возрастает минутный объем кровообращения и почечный кровоток, ускоряется и выделение лекарственных средств. Несмотря на значительное повышение в крови беременных женщин уровня глюкокортикоидов, синдром Кушинга (см. Кушинга синдром), как правило, не развивается, что обусловлено связыванием их белком плазмы — транскортином, продукция которого пропорционально возрастает. Однако развитие этого синдрома возможно при применении лекарственных средств, вытесняющих кортизол из связи с белком (например, бутадиона).

По мере роста плода у беременных женщин повышается внутрибрюшное давление, что уменьшает всасываемость в кишечнике и биодоступность лекарственных средств, вводимых ректально; перераспределяется кровоток с переключением существенной его части на плаценту, что увеличивает поступление лекарственных средств в плод.

Таким образом, изменения в организме женщины во время беременности начиная со второго ее триместра повышают его устойчивость к экзогенным хим. веществам, в том числе к лекарственным средствам, за счет разведения их в большей массе водных сред организма, что ведет к снижению концентрации препаратов в крови и в жидкости тканей, распределения их в большей массе тела беременной и дополнительно в тканях плода (снижение концентрации в органах-мишенях) , ускорения метаболизма и выведения лекарственных средств (сокращение периода фармакологической активности или токсического действия). Соответственно при проведении фармакотерапии у беременных женщин без учета влияния лекарственных средств на плод предпочтение следует отдавать средствам, применяемым парентерально (сокращается период достижения терапевтической концентрации в крови); необходимо повышать дозы большинства лекарств (по меньшей мере пропорционально росту массы тела) и сокращать интервалы между повторными их введениями, поддерживающими терапевтическую концентрацию. Эти особенности не распространяются на проведение фармакотерапии у беременных с токсикозами (см. Токсикозы беременных).

Особенности фармакотерапии у беременных женщин с учетом влияния лекарственных средств нa плод. Плацентарный барьер, будучи проницаемым в разной степени для подавляющего большинства лекарственных средств, препятствует переходу из крови беременной женщины к плоду корпускул, крупных молекул и молекулярных комплексов. Попадая в кровь и ткани плода, препарат может обусловить: а) фармакологический эффект; б) эмбриотоксическое действие; в) нарушение развития плода; г) тератогенное действие.

Фармакологический эффект в организме плода в зависимости от дозы препарата может существенно отличаться от наблюдаемого у беременной женщины. Так, назначение беременной антикоагулянтов непрямого действия в дозах, которые вызывают у нее умеренное снижение протромбина, может обусловить множественные кровоизлияния в тканях плода. Количественные и качественные особенности фармакологического эффекта в организме плода определяются несовершенным развитием его систем, взаимодействующих с лекарственными средствами, особенностями распределения их в тканях (например, в головном мозге плода мезатона накапливается в 3 раза больше, чем у беременной), метаболизма и выведения.

Эмбриотоксическое действие в наибольшей степени присуще лекарственным средствам, инактивируемым путем их метаболизма, так как энзимная активность микросом печени у плода низкая. Несовершенным метаболизмом объясняются высокая токсичность для плода левомицетина, морфина, барбитуратов короткого действия (гексобарбитал, тиопентал) при меньшей токсичности барбитуратов длительного действия (барбитал, фенобарбитал), которые выводятся из организма в неизмененном виде. Своеобразная форма необычного действия лекарственных средств, вытесняющих связанный с белком билирубин (так наз. желтуха мозговых ядер), наблюдается у плода при назначении беременным длительно или в высоких дозах лекарственных средств, связываемых белками плазмы (сульфаниламиды, диазепам, гидрокортизон и др.), что обусловлено слабостью гематоэнцефалического барьера у плода и непрочной связью билирубина с белком плазмы.

Опосредованное влияние лекарственных средств на развитие плода имеет разные формы. К ним, например, относятся: нарушения дыхания плода вследствие снижения плацентарного кровотока или гипоксемии, которые могут иметь место при применении беременными женщинами адреномиметиков, вызывающих спазм сосудов, средств, связывающих гемоглобин (нитраты), препаратов, провоцирующих у беременной обострение бронхиальной астмы (ацетилсалициловая кислота и др.); дефицит витаминов группы В при применении антибиотиков, диуретиков, слабительных средств; дефицит кальция при применении тетрациклина; синдром гиперкортицизма (см. Надпочечники) за счет вытеснения кортизола препаратами, связываемыми белками плазмы.

Тератогенное действие лекарственных средств в наибольшей степени проявляется в так наз. критические периоды эмбриогенеза — период имплантации (первая неделя после зачатия), период плацентации (9— 12-я неделя) и особенно в период органогенеза на 3—б-й неделе беременности (см. Тератогенез). Со второго триместра беременности вероятность тератогенного действия лекарственных средств снижается, но полностью не исключена, так как тонкие процессы функциональной дифференцировки тканей плода продолжаются. Полагают, что тератогенное действие более присуще препаратам, способным включаться в обмен веществ плода в связи со сходством их хим. строения с естественными метаболитами (например, тератогенную активность талидомида связывают со сходством его с рибофлавином). В экспериментах на животных аномалии развития плода вызывает большое число лекарственных средств, но при этом установлены и видовые различия, что снижает ценность экспериментальных данных для прогноза тератогенного влияния отдельных препаратов у человека. Из средств, влияющих на центральную нервную систему., тератогенная активность обнаружена, кроме талидомида, у производных фенотиазина, которые вызывают различные аномалии развития у животных и фокомелию у человека (см. Пороки развития), резерпина, мепробамата, хлордиазепоксида; экспериментально установлена высокая тератогенная активность некоторых витаминных препаратов, в частности ретинола (расщепление неба у 100% животных, анэнцефалия — у 50%, возможны микрофтальмия, отсутствие хрусталика), никотиновой к-ты, а также бен-зилпенициллина (синдактилия у 45% животных), адренокортикотропного гормона, кортизона, цитостатических средств.

Таким образом, с учетом влияния лекарственных средств на плод любая фармакотерапия в первом триместре беременности имеет относительные противопоказания в связи с неполными в настоящее время данными о тератогенной активности препаратов. В последующие периоды беременности остаются противопоказания к препаратам с эмбриотоксическим действием и нарушающим нормальное развитие плода, а также к лекарственным средствам, влияющим на родовую деятельность. Фармакотерапия осуществляется в этот период только по серьезным показаниям, включая возникновение болезней, которыми сами по себе нарушают течение беременности и развитие плода.

Наиболее часто необходимость в применении лекарственных средств у беременных женщин возникает в связи с инфекционными болезнями, а также с флеботромбозами, нередко осложняющими течение беременности, артериальной гипертензией, отеками. При выборе препаратов в этих случаях учитывают их сравнительную опасность для плода в данный период беременности.

Из антибактериальных средств в первом триместре беременности преимущества имеют ампициллин, не обладающий тератогенной активностью, оксациллин, плохо проникающий через плацентарный барьер, сочетание этих препаратов (ампиокс), а также цефалоспорины (см.), однако в высоких дозах эти препараты, как и сульфаниламиды, могут обусловить появление у плода «желтухи мозговых ядер». Относительно плохо проникает через плацентарный барьер эритромицин (концентрации в плазме плода в 5 раз меньше, чем в плазме матери). В первом триместре беременности противопоказаны сульфаниламиды пролонгированного действия, так как они обладают тератогенной активностью. Во все периоды беременности следует исключать применение тетрациклина и левомицетина, обладающих выраженным эмбриотоксическим действием.

Из антикоагулянтов предпочтителен гепарин, который не проходит через плацентарный барьер и потому безвреден для плода. Непрямые антикоагулянты противопоказаны не только из-за опасности геморрагий у плода, их применение в первом триместре беременности угрожает также аномалиями развития.

Гипотензивные средства и диуретики часто применяют при токсикозе второй половины беременности, когда тератогенное действие маловероятно. Предпочтительнее введение метилдофы, реже — исмелина, при гипертензивных кризах — апрессина (40—100 мг внутривенно) и гипотиазида (150—200 мг в/в) в виде однократных вливаний (следует помнить, что длительное применение гипотиозида обусловливает развитие у плода гипергликемии, гипербилирубинемии, тромбоцитопении). Резерпин, биотрансформация которого замедлена даже у новорожденного, в суточной дозе для беременной более 0,5 мг может обусловить гиперсекрецию в носу и бронхах плода и вследствие этого обструкцию дыхательных путей. Применения ганглиоблокаторов избегают из-за угрозы мекониевой непроходимости у плода.

Из диуретических средств тератогенной активностью обладает фуросемид, но во второй половине беременности его применение практически не ограничивают. При использовании гипотиазида у беременных с преэклампсией учитывают возможность повышения при этом уровня мочевой кислоты в крови.

Особенности фармакотерапии у кормящих матерей сводятся к снижению опасности нежелательного действия препаратов, принимаемых матерью, на грудного ребенка. Попадают при кормлении в организм ребенка и могут оказать токсическое действие препараты, применяемые для обмывания сосков, в частности растворы борной кислоты (кумулируют в тканях ребенка, приводят к метаболическому ацидозу и поражению почек) и ацетата свинца (угроза свинцовой интоксикации с развитием энцефалопатии). Женщины, применяющие такие растворы, должны перед кормлением ребенка тщательно обмывать соски водой.

Выделение разных лекарственных средств молочной железой различно; концентрация некоторых из них в грудном молоке (например, тиоурацила) может быть в несколько раз большей, чем в плазме крови матери, что может обусловить и фармакологические эффекты, и токсическое действие на организм ребенка. Даже небольшое количество лекарственных средств, проникающее в грудное молоко, не всегда безопасно как в отношении токсического действия (из-за несовершенства метаболизма лекарственных средств в организме грудного ребенка), так и вследствие возможной сенсибилизации организма ребенка с формированием лекарственной аллергии (см.). Противопоказаны кормящим матерям соли лития, тиоурацил, налидиксовая кислота, амантадин, препараты золота, радиоактивные препараты кальция, йода. Чем меньше возраст грудного ребенка, тем более противопоказано лечение матери тубазидом (нарушает усвоение витамина Вб), левомицетином (токсическое действие), тетрациклинами (нарушение развития у ребенка зубов, скелета); с осторожностью должны применяться сульфаниламиды, салицилаты. При необходимости использования кормящей матерью этих препаратов длительно или в высоких дозах целесообразно переводить ребенка на искусственное вскармливание.

Проблемы и тенденции развития современной фармакотерапии. На всех этапах развития и в настоящее время основными проблемами фармакотерапии остаются повышение ее эффективности и обеспечение безопасности лечения лекарственными средствами.

Решающий вклад в повышение эффективности фармакотерапии внесли достижения фармакологии, благодаря которым за последние 30 лет в практику фармакотерапии внедрены новые классы высокоэффективных лекарственных средств, включая нейролептики, антидепрессанты, малые транквилизаторы, гормональные препараты, средства медиаторного действия, новые классы гипотензивных, антиангинальных, антиаритмических средств и др. Благодаря этому существенно изменились течение и прогноз гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, сахарного диабета и других болезней эндокринной системы, психических болезней, коллагенозов и др. В то же время высокая фармакологическая активность современных лекарственных средств значительно повысила риск опасных последствий их необоснованного или бесконтрольного применения. Повысилась частота побочных действий лекарственных средств (см.) и связанных с ними тяжелых исходов, появились лекарственнозависимые формы течения болезней, отмечены изменения реактивности и иммунорезистентности организма, выявилась опасность неблагоприятного влияния ряда препаратов на воспроизведение потомства.

В создавшихся условиях стали очевидными отставание в разработке общих принципов фармакотерапии, а также недостаточность информации для прогноза эффективности и нежелательных последствий лекарственного лечения, получаемой при исследовании действия лекарственных средств традиционными методами экспериментальной фармакологии. Это определило основные тенденции развития фармакотерапии на современном этапе: связь исследования основных проблем фармакотерапии с развитием клинической фармакологии (см. Фармакология клиническая) и решение их преимущественно в направлении совершенствования тактики фармакотерапии на основе обобщения клин, опыта применения лекарственных средств с учетом данных развивающихся направлений в фармакологических исследованиях — биофармации (см.), патологической фармакологии (изучение изменений лекарственного действия, детерминированных патологическим процессом), возрастной фармакологии, фармакогенетики (см.) и др.

Особо важное значение придается тем элементам тактики фармакотерапии, которые направлены на предупреждение и снижение опасности побочных действий лекарств. В существенной мере это связано с разработкой и практической реализацией общих принципов фармакотерапии, в частности требований к обоснованию показаний к применению лекарственных средств. К перспективным задачам этого направления относится разработка основ прогнозирования нежелательного действия препарата в конкретной клинической ситуации, что совершенствовало бы тактику его выбора, как это воплощается, например, в разрабатываемых рекомендациях по фармакотерапии при беременности с учетом эмбриотоксического действия и тератогенной активности препаратов.

Актуальной остается и борьба с полипрагмазией, распространенность которой во всех странах связана с имевшим место отставанием программ подготовки врачей от прогрессирующего качественного изменения фармакотерапии в условиях «фармакологического взрыва». В настоящее время в программу обучения студентов-медиков в СССР введены курсы клинической фармакологии с основами фармакотерапии, а в унифицированные программы усовершенствования врачей — тематические циклы усовершенствования по клинической фармакологии. Большое значение имеет совершенствование врачебных рекомендаций больному по применению назначаемых лекарственных средств (особенно в амбулаторной практике), направленное на снижение вероятности ошибок в дозировании и контролировании эффекта применяемых препаратов. Важным дополнением в современной тактике фармакотерапии является выделение критериев и разработка методов ранней диагностики и ликвидации побочных действий лекарственных средств, что наиболее реально для препаратов, токсические и побочные действия которых поддаются систематизации. Примерами целесообразности такого подхода могут быть уже имеющийся опыт ранней диагностики и лечения дигиталисной интоксикации, а также попытки применения индукторов микросомных энзимов печени для ускорения элиминации кумулирующих лекарственных средств при избыточном их эффекте или токсическом действии.

В повышении эффективности фармакотерапии наряду с традиционной разработкой схем рационального лечения отдельной болезни (включающих выбор, дозирование, комбинацию, последовательность применения и отмены препаратов) все большее значение приобретают совершенствование общей тактики применения лекарственных средств на основе многостороннего учета факторов, влияющих на взаимодействие организма с препаратами, а также совершенствование средств контроля фармакотерапии, что создает предпосылки к индивидуализации лекарственного лечения. Перспективным в этом отношении представляется дальнейшее изучение генетически обусловленных различий во взаимодействии организма и лекарственного средства. Практическое значение уже приобрело выделение среди больных так называемых медленных и быстрых «ацетиляторов», для которых установлено существенное различие в терапевтической, а также токсической дозах лекарственных средств, мета-болизируемых N-ацетилтрансферазой (изониазид, некоторые сульфаниламиды, апрессин, новокаинамид и др.). Исследования последних лет показали также, что действие лекарственных средств может в существенной мере изменяться в зависимости от совпадения его по времени с определенными периодами биологических ритмов (см.) — суточных, око-лонедельных, околомесячных, сезонных и др. (см. также ст. Биологические ритмы, т. 5, доп. материалы). Взаимосвязь действия лекарственного средства с биоритмами изучается в рамках нового направления — хронофармакологии и установлена для многих стероидных и нестероидных гормонов, некоторых антикоагулянтов и других фармакологических средств, а также цитостатиков. Повышению эффективности фармакотерапии способствует учет новых данных о совместимости лекарственных средств с ингредиентами пищи (для энтеральных лекарственных форм), более широкое использование комбинаций лекарственных средств потенцирующего действия, рационализация путей введения препаратов (например, путем катетеризации полостей, регионарных артерий и др.). Важное место в совершенствовании тактики фармакотерапии отводится разработке и внедрению доступных методов объективного контроля действия лекарственных средств непосредственно в процессе фармакотерапии, что позволяет оценить адекватность выбора препарата, его разовой дозы, определить необходимые интервалы между повторными введениями, оценить целесообразность комбинации с синергистами, проследить динамику эффекта на протяжении лечения и т. д.

Характерной для современного этапа развития фармакотерапии является тенденция к обоснованию и применению дифференцированных подходов в определении тактики фармакотерапии в зависимости от особенностей формирования и проявления патологии, детерхминированных индивидуальными качествами личности и организма больного. Приближению практики фармакотерапии к формуле «лечить больного, а не болезнь» объективно способствуют все возрастающие возможности клин, оценки особенностей организма больного, его реактивности, функционального состояния практически всех органов и систем на основе достижений клинической генетики (см. Генетика человека), аллергологии (см.), иммунологии (см.), широкого внедрения в клиническую практику обследования больного (см.) непрерывно совершенствующихся методов функциональной диагностики (см.), лабораторной диагностики (см.), фармакологических проб. Немаловажное значение имеет также создание и современное производство одновременно нескольких фармакологических препаратов, однотипных по предназначению, но различающихся по фармакокинетике, спектру фармакологических эффектов и т. д., что позволяет осуществить выбор препарата, наиболее адекватного особенностям развития болезни и состоянию функций различных систем у заболевшего.

Библиогр.: В о т ч а л Б. Е. Очерки клинической фармакологии, М., 1965; 3 а-паднюк В. И. Гериатрическая фармакология, Киев, 1977; Кассирский И. А. и Милевская Ю. Л. Очерки современной клинической терапии, Ташкент, 1970; Л а к и н К. М. и Крылов Ю. Ф. Биотрансформация лекарственных веществ, М., 1981; Лекарственная болезнь, под ред. Г. Маждра-кова и П. Попхристова, пер. с болг., София, 1976; Маркова И. В. и Кали н и ч е в а В. И. Педиатрическая фармакология, Л., 1980; Петков В. Лекарство, организм, фармакологический эффект, пер. с болг., София, 1974; Скакун Н. П. Фармакогенетика лекарственных препаратов, Клин, мед., т. 60, № 1, с. 24, 1982; Held H. Verordnung von Arzneimitteln bei Leberkrankenheiten, Internist, Bd 21, S. 724, 1980; Laurence D. R. Clinical pharmacology, L., 1973; Mayersbach H. Chrono-pharmakologie: Tageszeitabhangige Arznei-mittelwirkung bei der Langzeitbehandlung, Therapiewoche, Bd 31, S. 1967, 1981.

В. П. Жмуркин.