ФАРМАКОЛОГИЯ

Фармакология (греческий pharmakon лекарство + logos учение) — наука о действии на организм химических соединений, применяемых для лечения, профилактики и диагностики болезней человека. Изучение средств для лечения и профилактики заболеваний животных составляет предмет ветеринарной фармакологии. Более широко фармакологию можно рассматривать как науку о действии химических соединений на живые организмы как животные, так и растительные, то есть как биологическую фармакологию. К основным разделам современной фармакологии относятся фармакотерапия (см.).

Фармакология имеет тесную связь с другими науками о лекарственных веществах — фармацевтической химией (см.), химиотерапии (см.), предмет которой составляет изучение влияния хим. соединений на инфекционный или опухолевый процесс. Фармакология как биологическая наука связана также с другими естественными науками — физиологией, биохимией, патологией и др.

Благодаря созданию большого числа активных препаратов стало возможным оказывать влияние почти на все функции организма. В связи с этим клиническая медицина достигла значительных успехов. Например, средства для общей и местной анестезии, курареподобные вещества способствовали развитию хирургии; открытие новых психотропных препаратов — нейролептиков, транквилизаторов, антидепрессантов — положило начало новой эре в лечении психических заболеваний; создание гормональных препаратов способствовало развитию заместительной терапии многих эндокринных заболеваний; эффективное лечение инфекционных болезней стало возможным после открытия сульфаниламидов и антибиотиков.

Однако, несмотря на огромные достижения фармакологии, необходим дальнейший интенсивный поиск эффективных препаратов для лечения сердечно-сосудистых, нервно-психических, онкологических, вирусных и других заболеваний.

Применение лекарственных средств имеет такую же давность, как сама медицина. В соответствии с историческими периодами развития человеческого общества возникновение и развитие фармакологии следует рассматривать в аспекте смены исторических формаций человеческого общества.

Первобытные люди интуитивно предпринимали поиски в окружавшей их природе веществ, облегчающих страдания при заболеваниях и травмах. Чаще всего для этих целей использовались растения. Такая терапия, основанная на простых наблюдениях и личном опыте, получила название эмпирической. Позднее, с возникновением религии применение лекарственных веществ приобрело мистический характер; лечением больных стали заниматься служители культа, а действие лекарственных веществ объясняли божественной силой.

Первые попытки систематизировать сведения о лекарственных веществах были предприняты еще в древности. Так, в египетском папирусе, датируемом 16—17 века до нашей эры и найденном в прошлом столетии Эберсом (G. Ebers), содержатся сведения о многих лекарственных веществах, которыми пользовались египтяне, в том числе об опии, белене, семенах клещевины, некоторых минералах. Описания лекарственных веществ, которыми пользовались в древности, имеются и в других письменных памятниках. В сочинениях Гиппократа упоминается около 300 лекарственных растений. Более полное описание лекарственных растений было дано Теофрастом (Theophrastus, 372—287 годы до нашей эры) и Диоскоридом (Dioscorides, 1 век нашей эры). Последний назвал свое сочинение на эту тему «Materia medica». В начале новой эры К. Гален впервые разработал методы изготовления лекарственных препаратов (например, настоек, экстрактов, порошков) из природного сырья, то есть заложил основы лекарственной технологии.

Лекарственная терапия существовала с глубокой древности также в Китае, Тибете, Индии и других странах Востока. Так, в Китае за несколько веков до новой эры был составлен трактат о корнях и травах «Шэнь-нуна», включивший описание 365 лекарственных растений, который можно рассматривать как прообраз современной фармакопеи (см.). Упоминания о лекарственных веществах содержатся в индийских ведах. Большое количество лекарственных веществ использовалось в древнем Тибете. Тибетским врачам были известны такие лекарственные растения, как белена, чилибуха, камфора, солодковый корень, а также лекарственные вещества минерального происхождения: соли железа, меди, сурьма, сера.

В эпоху феодального общества общий упадок науки отрицательно отразился на развитии медицины в целом и в том числе на развитии лекарствоведения. За большой период времени в области лекарственной терапии успехи были невелики. Из документов этого времени несомненный интерес с точки зрения истории лекарственной терапии представляет «Изборник Святослава» (1073) — первый на Руси рукописный травник. Большим событием в истории лекарственной терапии было появление «Канона врачебной науки», составленного Ибн-Синой. Вторая и пятая книги «Канона» посвящены описанию лекарственных веществ (преимущественно растительного происхождения) и их применению.

Возникшая в эпоху средневековья алхимия оказала и некоторое неблагоприятное влияние на состояние лекарственной терапии того времени. В частности, появились тенденции поиска всевозможных панацей. Отрицательное влияние на развитие лекарственной терапии оказала также астрология, так как действие лекарств стали ставить в зависимость от расположения планет и созвездий.

Эпоха Возрождения положительно отразилась на развитии лекарственной терапии. Основатель ятрохимии (см.) профессор Базельского университета Парацельс ввел в терапию неизвестные ранее металлы и их соли.

Позднее, в 16—18 века в число средств лекарственной терапии вошли эффективные препараты растительного происхождения, заимствованные из народной медицины многих стран Европы, Азии, Америки, например, из листьев наперстянки, спорыньи, корня ипекакуаны, корня хинного дерева.

В России того времени рукописные книги, в которых описывались лекарственные средства, главным образом растения, назывались «травниками» или зелейниками (см.), а также «вертоградами» (от слова вертоград — цветник, сад). Из числа таких книг наибольшую известность получил «Прохладный вертоград» (1672), на титульном листе которого написано: «Книга, глаголенная прохладны и вертоград, избранна от многих мудрецов о различных врачевских вещах ко здравию человеческому пристоящих». Другой книгой подобного рода является «Сочиненный реестр из дохтурских наук», написанный Холмогорским архиепископом Афанасием.

В 1581 году по указу царя Ивана IV в Москве была основана первая аптека, которая обслуживала царя и придворных. В последующие годы аптеки были открыты и в других городах России. В 1581 году был учрежден Аптекарский приказ (см.).

Для развития отечественного лекарствоведения большое значение имели реформы Петра I. При нем в России было открыто много аптек, стала зарождаться фармацевтическая промышленность, основную базу к-рой составили действующие и создаваемые аптекарские огороды (см.), организованные в Петербурге на Аптекарском острове, и в Лубнах около Полтавы. При госпиталях были открыты медицинские школы, где наряду с медицинскими предметами преподавалось аптечное дело. В 1778 году в России была издана первая государственная фармакопея. Первым отечественным руководством по лекарствоведению было «Врачебное веществословие, или Описание целительных растений» (1783—1788), составленное H. М. Амбодиком-Максимовичем. Более совершенное руководство по лекарствоведению было написано профессором Медико-хирургической академии А. П. Нелюбиным под названием «Фармакография или Химико-Врачебное предписание, приготовление и употребление новейших лекарств». Примечательно, что в предисловии к этой книге автор писал: «Неимоверные успехи, сделанные в последнее десятилетие по части материи медики, без сомнения надлежит приписать настоящему состоянию естественных наук и важным открытиям, сделанным по части химии, чему весьма много способствовали также сравнительно-физиологические исследования, учиненные опытнейшими врачами над домашними животными, а потом и над самими людьми». Несомненно, что прогресс химии и физиологии в то время способствовал успехам в области фармакологии. В 1835 году московским профессором А. А. Иовским был написан учебник под названием «Начертание общей фармакологии».

Достижения химии и физиологии в 19 века явились основой для развития современной фармакологии.

В начале 19 века были выделены в чистом виде растительные алкалоиды: морфин, хинин, стрихнин, кофеин, атропин и др. К числу открытий и химии того времени, оказавших огромное влияние на развитие фармакологии, надо отнести синтез мочевины —• первого органического вещества, осуществленный в 1828 году Ф. Велером, синтез анилина из нитробензола, разработанный H. Н. Зининым, и положивший начало синтезу новых красителей и лекарственных средств, создание А. М. Бутлеровым теории строения химических веществ. В связи с прогрессом общей химии зародилась фармацевтическая химия (см.) и стала развиваться химико-фармацевтическая промышленность (см.). В середине 19 века в практической хирургии были использованы первые синтетические средства для общей анестезии: диэтиловый эфир [Лонг (С. W. Long), У. Мортон, Н. И. Пирогов] и хлороформ (Дж. Симпсон).

Физиологические исследования К. Бернара, Ч. Белла, Ф. Мажанди, И. Мюллера, И. М. Сеченова, В. Я. Данилевского сделали возможным изучение действия лекарственных средств в условиях эксперимента, что способствовало познанию механизмов их действия. В 1847 году Р. Бухгейм создал при кафедре фармакологии Дерптского (ныне Тартуского) университета первую лабораторию экспериментальной фармакологии. Позднее экспериментальная фармакология стала успешно развиваться в Московском университете благодаря работам А. А. Соколовского. Им были написаны два руководства:«Курс органической фармакодинамики» (1869) и «Неорганическая фармакология» (1871). В Киевском университете В. И. Дыбковский провел серию исследований по экспериментальному изучению сердечно-сосудистых средств. Им был составлен курс лекций по фармакологии (1871). Ярким представителем экспериментальной фармакологии конца 19 и начала 20 веков был О. Шмидеберг.

Новому направлению в фармакологии— химиотерапии — положил начало П. Эрлих, получивший сальварсан и доказавший возможность избирательного действия препаратов на микроорганизмы в условиях макроорганизма (см. Химиотерапия). В 30-х годах 20 века Г. Домагк обнаружил антибактериальные свойства сульфаниламидных соединений. В 1929 году А. Флемингом был открыт пенициллин, который в 1940 году получили в чистом виде Г. Флори и Чейн (Е. В. Chain), а в 1942 году— 3. В. Ермольева и Т. И. Балезина.

Несколько позднее химиотерапии инфекционных болезней стала развиваться химиотерапия злокачественных опухолей (см. Химиотерапия опухолей). Первыми противоопухолевыми средствами оказались азотистые иприты. Впоследствии было получено значительное число противоопухолевых средств (см.). Большую роль в развитии химиотерапии опухолей сыграли исследования Л. Ф. Ларионова.

Современный этап в развитии отечественной экспериментальной фармакологии связан с работами И. П. Павлова и Н. П. Кравкова. Открытия, сделанные И. П. Павловым в области физиологии сердечно-сосудистой системы, пищеварения и нервной деятельности, в значительной степени способствовали прогрессу в изучении механизма действия многих фармакологических веществ. Из школы И. П. Павлова вышли видные фармакологи: В. В. Савич, Н. А. Сошественский, И. С. Цитович. Н. П. Кравков возглавил кафедру фармакологии Военно-медицинской академии в 1899 году (после И. П. Павлова) и 25 лет руководил этой кафедрой, создав большую школу фармакологов (С. В. Аничков, В. И. Березин, М. И. Граменицкий, В. В. Закусов ст., В. В. Закусов мл., А. И. Кузнецов, М. П. Николаев). Им и его сотрудниками были осуществлены многочисленные фундаментальные исследования в разных областях экспериментальной фармакологии.

Развитию отечественной фармакологии активно содействовали современники Н. П. Кравкова А. А. Лихачев, В. И. Скворцов, а также Н. В. Вершинин систематически изучавший лекарственные препараты растительного происхождения. Многими достижениями в биологической стандартизации лекарственных препаратов отечественная фармакология обязана К. Д. Саргину. Видным фармакологом был А. И. Черкес, руководивший в течение 28 лет кафедрой фармакологии Киевского медицинского института.

Один из основоположников отечественной промышленной токсикологии Н. В. Лазарев внес вклад в развитие фармакологии и токсикологии своими теоретическими исследованиями о связи между физико-химическими свойствами веществ и их биологической активностью.

Из зарубежных ученых большой вклад в современную фармакологию внесли О. Леви, Г. Дейл, Кларк (A. J. Clark), Гаддам (J. H. Gaddum), П. Тренделенбург, В. Штрауб, К. Гейманс, Д. Бове, К. Шмидт и др.

До Великой Октябрьской социалистической революции в России не было специальных научно-исследовательских институтов, занимавшихся проблемами фармакологии. В 1920 году в Москве был основан Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт (В НИХ ФИ), позднее открывший филиалы в Свердловске и Купавне. Аналогичные институты были созданы в Харькове, Тбилиси и Новокузнецке. В 1931 году для изучения лекарственной флоры был организован Всесоюзный институт лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР, ныне ВИЛР) с многочисленными зональными опытными станциями.

В 1952 году в Москве был учрежден Институт фармакологии АМН СССР. Почти одновременно были созданы Институт органического синтеза АН Латвийской ССР в Риге и Институт тонкой органической химии АН Армянской ССР в Ереване, где проводятся исследования по изысканию и изучению новых лекарственных средств. В 70-х годах в Москве был организован Институт по биологическим испытаниям химических соединений. Кроме того, в Ленинграде в Институте экспериментальной медицины имеется большой отдел фармакологии. В связи с ростом медицинских и фармацевтических вузов значительно увеличилось число кафедр фармакологии, на которых проводятся научно-исследовательские работы в области теоретической и прикладной фармакологии.

За рубежом интенсивные исследования по фармакологии проводятся в фармакологических лабораториях различных университетов, химико-фармацевтических фирм, научно-исследовательских институтов.

Специалисты-фармакологи в СССР объединены во Всесоюзное научное общество фармакологов, которое было учреждено в 1960 году. До этого советские фармакологи входили в состав Всесоюзного научного общества биохимиков и фармакологов, при котором в 1937 году была организована секция фармакологов и токсикологов. В том же году основан специальный научный журнал «Фармакология и токсикология».

Преподавание фармакологии в СССР в медицинских институтах ведется в течение двух семестров на младших курсах. Оно включает лекции и лабораторные занятия по экспериментальной фармакологии, а на 6-м курсе проводятся занятия и читаются лекции по клинической фармакологии. В фармацевтических и ветеринарных институтах, на фармацевтических факультетах медицинских вузов, а также в средних медицинских, ветеринарных и фармацевтических училищах преподавание фармакологии ведется по специальным программам.

По содержанию фармакологию принято разделять на общую и частную. Задачей общей фармакологии является изучение основных закономерностей действия химических соединений на живые организмы, а также выяснение механизма этого действия. Задачами частной фармакологии является изучение химического строения, физико-химических свойств, фармакодинамики (см.) и фармакотерапевтического использования отдельных лекарственных средств (см. Фармакотерапия).

Лекарственные средства вводят в организм разными путями: через рот, подкожно, внутримышечно, внутривенно, ингаляционно и др. От пути введения лекарственного препарата прежде всего зависит скорость наступления эффекта.

После всасывания лекарственных средств в кровь происходит их распределение в тканях. Как правило, они распределяются в организме неравномерно, что в значительной степени зависит от интенсивности кровообращения в органах.

Большинство лекарственных средств в организме претерпевает химические превращения и только немногие их них выделяются в неизмененном виде. Метаболизм лекарственных средств может осуществляться путем окисления, восстановления, гидролиза и конъюгации (алкилирование, ацетилирование, взаимодействие с глюкуроновой кислотой). Очень большое влияние на процесс биотрансформации оказывают ферменты. Особенно интенсивно метаболизм лекарственных средств происходит в печени. В результате биотрансформации образуются более полярные соединения, то есть более растворимые в воде, которые легче выводятся из организма. Как правило, большинство лекарственных средств в процессе биотрансформации теряют физиологическую активность, но в отдельных случаях их метаболизм в организме приводит к образованию соединений с большей физиологической активностью. Элиминация лекарственных средств или продуктов их метаболизма происходит через почки, кишечник, легкие, кожу, молочные железы.

Процессы всасывания, распределения, метаболизма, выведения составляют предмет фармакокинетики (см.). Современная техника позволяет с высокой точностью определять в организме весьма малые количества фармакологических веществ и происходящие с ними изменения. Проводят количественный анализ образцов крови, мочи, выдыхаемого воздуха, биопсийного материала и др. Полученные таким путем данные подвергают математической обработке для создания теоретических моделей, позволяющих объективно интерпретировать биологические явления. Методической основой этого служит концепция о так называемых компартментах (камерах), то есть органах, тканях и экскретах организма, где происходят указанные процессы.

Из проблем общей фармакологии первостепенное значение имеет зависимость биологической активности веществ от их химического строения и физико-химических свойств. Очень часто вещества, сходные по химическому строению (например, половые гормоны), оказывают неодинаковое действие на организм, а вещества, обладающие различным хим. строением, вызывают одинаковые фармакологические эффекты (например, средства для наркоза). При изучении зависимости биологической активности веществ от их хим. строения необходимо учитывать стереоспецифичность молекул, их конформационные свойства, межатомные расстояния, электронные орбиты, комплементарность к биологическим субстратам. Из физико-химических свойств биологических активных веществ наибольшее значение имеет растворимость в воде, липидах, степень ионизации, летучесть.

Большой интерес представляет проблема действия лекарственных средств на рецепторные образования (см. Рецепторы, клеточные рецепторы), так как с этого начинается развитие фармакологического эффекта. Способность биологически активных веществ соединяться с рецептором (сродство) обозначается термином «аффинитет». Для агониста эта величина выражается его концентрацией, при к-рой наблюдается определенный фармакологический эффект. Численным показателем аффинитета агониста является отрицательный логарифм его молярной концентрации, при к-рой развивается количественно определенный эффект. Аффинитет антагониста к рецептору выражается его молярной концентрацией, при которой необходимо вдвое увеличить молярную концентрацию агониста, чтобы получить такой же эффект. Численным показателем аффинитета является отрицательный логарифм молярной концентрации антагониста, при к-рой необходимо увеличить молярную концентрацию агониста вдвое, чтобы получить обычный для него эффект. Эту величину обозначают как рА2. Она является мерой конкурентного антагонизма лекарственных веществ (см.).

В отличие от конкурентного антагонизма, который всегда бывает двусторонним, существует еще так называемый неспецифический антагонизм лекарственных средств, когда в присутствии антагониста не удается получить обычный максимальный эффект, несмотря на повышение концентрации агониста, то есть между агонистом и антагонистом нет конкурентных отношений. Такой антагонизм относят к аллостерическим или аллохройным эффектам. Показателем неспецифического антагонизма является относительное уменьшение максимального эффекта, вызываемого агонистом в присутствии антагониста по сравнению с максимальным эффектом, возникающим при действии высоких концентраций агониста. Активность неспецифического антагониста определяют по его молярной концентрации, при которой максимальный эффект, вызываемый агонистом, уменьшается в два раза. Отрицательный логарифм этой концентрации принимают за меру неспецифического антагонизма и обозначают как pD2.

Максимальный эффект, который вызывает стандартный агонист (то есть когда предполагается, что заняты все рецепторы), отражает его эффективность, или «внутреннюю активность» (intrinsic activity), обозначаемую символом «а» и принимаемую за единицу (а = 1), а внутренняя активность других агонистов, уступающих по активности стандартному веществу, выражают в виде дроби: а = 0,9; а = 0,8 и т. д.

Стимулы, возникающие в клеточных рецепторах, то есть в точках связывания лекарственных средств с внешними и внутренними клеточными мембранами или ферментами, подвергаются трансформации, усилению, модуляции, в результате чего формируются последующие стимулы, обусловливающие развитие фармакологического эффекта.

Выяснение механизма действия лекарственных средств является одной из актуальных и трудных проблем фармакологии. Только для некоторых веществ установлены основные принципы действия на организм. Так, известно, что физостигмин, прозерин или фосфорорганические соединения инактивируют ацетилхолинэстеразу; сиднокарб активирует аденилатциклазу; кофеин ингибирует фосфодиэстеразу; соединения мышьяка, сурьмы и тяжелых металлов (ртути и др.) действуют на тиоловые ферменты. Установлено, что фенамин задерживает обратный захват норадреналина в соответствующих синапсах. Важным фактором в механизме действия нейротропных веществ являются изменения в синаптической передаче нервных импульсов, что отражается на интегративной функции нервной системы. Можно считать доказанным влияние сердечных гликозидов на сократительные свойства кардиомиоцитов. Имеются вещества, воздействующие на организм через эндокринные железы. Таким образом, многие вещества оказывают влияние на биохимические процессы в организме. Вместе с тем известны лекарственные средства, вызывающие в организме изменения биофизического порядка, в частности, влияющие на процессы адсорбции, диффузии, осмоса, на агрегатное состояние молекул. Следовательно, механизмы действия лекарственных средств можно рассматривать в разных аспектах: молекулярном, клеточном, органном и системном.

Развитие фармакологического эффекта в значительной мере зависит от дозы (см.) препарата. Знание этой зависимости для каждого препарата позволяет правильно его дозировать. Методы математической статистики позволяют выражать эту зависимость в весьма точных величинах: ЭД16, ЭД5, ЭД86, ЛД50, то есть путем простых вычислений устанавливают эффективную дозу (ЭД), при которой наблюдается заданный эффект в эксперименте соответственно у 16%, 50%, 86% животных или смертельный эффект у 50% животных (см. Пробит-метод).

Фармакологическое действие принято классифицировать как местное и общее, или резорбтивное; прямое и косвенное, к-рое может быть рефлекторным; обратимое и необратимое. Действие лекарственного средства может быть в какой-то степени избирательным, или специфическим, когда оно ограничено отдельными клетками или органами.

Некоторые лекарственные средства одновременно с желаемым терапевтическим эффектом вызывают побочное действие (см. Побочные действия лекарственных средств). Например, если морфин применяют как анальгетик, то обстипацию или угнетение дыхания, сопутствующие анальгетическому эффекту, рассматривают как побочное действие. Однако при диарее или тяжелой одышке эти эффекты рассматриваются как главные.

Нередко у отдельных лиц лекарственные средства вызывают сенсибилизацию организма и аллергические реакции, что может приводить к развитию лекарственной аллергии (см.). Реже у некоторых лиц наблюдается врожденная непереносимость лекарственного средства (см. Идиосинкразия).

Следует учитывать, что при повторных введениях лекарственных средств их действие может усиливаться. Это зависит от накопления их в организме, то есть от материальной кумуляции, или от суммирования отдельных эффектов их действия, то есть от функциональной кумуляции (см. Кумуляция). В некоторых случаях при повторных введениях лекарственных средств их действие может ослабляться, то есть наступает привыкание (см. Привыкание к лекарственным средствам). Особым видом привыкания является тахифилаксия (см.), то есть резкое ослабление эффекта при введении препарата через малые интервалы времени (минуты), например, эфедрина.

Некоторые лекарственные средства при повторных приемах вызывают так называемую лекарственную зависимость (см.). Прекращение приема препарата при лекарственной зависимости сопровождается тяжелыми расстройствами многих психических и соматических функций, то есть явлениями абстиненции (воздержания).

Часто для достижения лучшего терапевтического эффекта применяют не одно, а два или большее число препаратов. При этом их действие может усиливаться (синергизм) или ослабляться (антагонизм). Если эффекты отдельных лекарственных средств суммируются, то такое явление называют аддитивным действием, например, при сочетании диэтилового эфира с закисью азота, а если общий эффект превышает сумму эффектов компонентов смеси, то такое явление называют потенцированием, например, при сочетании средств для наркоза с нейролептиками (см. Синергизм лекарственных веществ). Синергизм как и антагонизм может быть прямым, если органы-мишени одни и те же, или косвенным, если органы-мишени разные. Антагонизм, основанный не на физиологическом воздействии, а на химической или физико-химической нейтрализации применяемых средств, называют антидотизмом.

Для правильной оценки эффекта комбинированного действия следует использовать принцип графического анализа, разработанный О. Леви. Во-первых, необходимо определить зависимость эффекта от дозы каждого компонента смеси, то есть построить соответствующие болограммы. Во-вторых, построить изоболу смеси, то есть линию на оси ординат, соединяющую точки одинакового действия лекарственных средств. Для окончательной оценки эффекта комбинированного действия надо сравнить изоболу смеси, полученную экспериментально, с изоболой, полученной путем сложения болограмм для каждого компонента смеси.

Развитие фармакологического эффекта в значительной степени зависит от многих, в особенности генетических свойств организма и его физиологического состояния. Изучение их роли в реакции организма на лекарственные средства составляет предмет специальной области фармакологии— фармакогенетики (см.) Кроме этого, значение имеют возраст, пол, вес (масса) тела, характер питания, род деятельности, патологического состояния.

Общепринятой системы классификации лекарственных средств не существует и их можно систематизировать по разным критериям: 1) по действию на физиологические системы организма; 2) по клиническому применению; 3) по химическому строению. Однако часто пользуются смешанной классификацией, так как каждый из указанных признаков в отдельности не дает полной характеристики лекарственных средств (см.).

Изыскание новых фармакологических средств может осуществляться по разным направлениям. В связи с прогрессом синтетической химии стало возможным получать биологически активные вещества, идентичные или близкие по хим. строению к веществам природного происхождения, принимающим участие в регуляции физиологических функций. Эта тенденция приобрела доминирующее значение в направленном поиске новых лекарственных средств. В настоящее время предпочтение часто отдается гормонам, ферментам, метаболитам, нейромедиаторам, нейропептидам, их аналогам и гомологам, многие из которых являются эндогенными лигандами соответствующих рецепторов. При направленном синтезе новых лекарственных веществ важное место занимает поиск экзогенных лигандов определенных рецепторов.

Изучение лекарственных средств складывается из двух этапов: доклинического и клинического. Первый из них является единственным и незаменимым для оценки безопасности применения лекарственного средства в медицинской практике. Доклиническое изучение лекарственных средств осуществляется в условиях эксперимента на животных.

Первой задачей доклинического изучения фармакологических веществ является выяснение спектра физиологической активности. В обязательную программу доклинического изучения входят исследования по фармакодинамике и механизму действия с использованием физиологических, биохимических, биофизических, морфологических методов, а также по фармакокинетике. Необходимо точно определить токсичность препарата в острых и хронических опытах на животных разных видов. Кроме того, проводят специальные исследования на предмет выявления эмбриотоксичности, тератогенности, мутагенности, онкогенности. При проведении экспериментальных исследований учитывают породу, чистоту линии животных, их возраст, пол, режим содержания, качество пищи, время проведения наблюдений. При планировании экспериментальных исследований особенно важно использовать адекватные методы и учитывать условия опыта, в частности, способы анестезии, обездвиживания. Желательна проверка эффективности лекарственных средств на экспериментальных моделях патологических состояний, имеющих сходство с заболеваниями человека.

При положительных результатах экспериментального исследования препарата (безопасность применения и потенциальная эффективность) после получения специального разрешения Фармакологического Комитета М3 СССР переходят к его клиническому изучению (см. Фармакология клиническая). Для объективной оценки лекарственных средств в клинике следует обеспечить правильный подбор контингента пациентов (по нозологическим формам, возрасту, полу и другим признакам); достаточную численность лиц, находящихся под наблюдением, и применение методов математической статистики для установления значимости полученных результатов. Для объективизации полученных данных используют плацебо (см.) и двойной слепой метод, а также проводят апробацию новых препаратов в нескольких лечебных учреждениях. Необходим самый строгий контроль за внедрением и выпуском новых лекарственных средств. Для этих целей в СССР и за рубежом применяют различные системы контроля лекарственных средств (см.).

Библиогр.:

История — Аничков С. В., И. П. Павлов о задачах и путях фармакологии, Фарм. и токсикол., т. 14, № 1, с. 5, 1951; Аничков С. В. и Гребенкина М. А., И. П. Павлов как фармаколог, М., 1951; 3акусов В. В. Фармакология в Академии медицинских наук СССР, Фарм. и токсикол., т. 47, № 1, с. 5, 1984; Закусов В. В. и Пономарев Г. А. Пути развития советской фармакологии, Вестн. АМН СССР, № 6, с. 30, 1957; Кузнецов А. И., Н. П. Кравков, М., 1948; Лазарев Н. В. Эволюция фармакологии, Л., 1947; Чистович Я. А. История первых медицинских школ в России, Спб., 1883; Кrantz J. C. Historical medical classics involving new drugs, Baltimore, 1974; Readings in pharmacology, ed. by B. Holmstedt a. G. Liljestrand, N. Y., 1963.

Учебники, руководства, справочные издания — Биохимическая фармакология, под ред. П. В. Сергеева, М., 1982; Клиническая фармакология, под ред. В. В. Закусова, М., 1978; Лакин К. М. и Крылов Ю. Ф. Биотрансформация лекарственных веществ, М., 1981; Машковский М. Д. Лекарственные средства, ч. 1—2, М., 1984; Харкевич Д. А. Фармакология, М., 1981; Drill V. A. Drill’s pharmacology in medicine, N. Y., 1971; Drug design, ed. by E. J. Ariens, v. 1 — 10, N. Y.— L., 1971 — 1980; Hazard R. e. a. Manuel de pharmacologie, P., 1969; Meyers F. H., Jawetz E. u. Goldfien A. Lehrbuch der Pharmakologie, B.— N. Y., 1975; Negwer M. Organisch-chemische Arzneimittel und ihre Synonyma, В., 1978; The pharmacological basis of therapeutics, ed. by A. G. Gilman а. о., N. Y., 1980; Scheler W. Grundlagen der allgemei-nen Pharmakologie, Jena, 1969.

Периодические издания — Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, М., с 1936; Медицинский реферативный журнал, Разд. XXII — Фармация, Медицинская техника, Лабораторное дело, М., с 1975; Фармакология и токсикология, М., с 1938; Acta pharmacologica et toxico-logica, K0benhavn, с 1945; Annual Review of Pharmacology and Toxicology, Palo Alto, с 1961; Archives internationales de pharmacodynamie et de tberapie, Gand, с 1894; Arzneimittel-Forschung, Aulendorf, с 1951; Biochemical Pharmacology, Oxford, с 1958; British Journal of Clinical Pharmacology, L., с 1974; British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, L., с 1946; Clinical Pharmacology and Therapeutics, St Louis, с 1960; European Journal of Pharmacology, Amsterdam, с 1967; Helvetica physiologica et pharmacologica acta, Basel, с 1943; Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Baltimore, с 1909; Naunyn-Schmiedeberg’s Archiv fiir experimentelle Pathologie und Pharmakologie, В., с 1925 (1873 — 1925 — Archiv fiir experimentelle Pathologie und Pharmakologie); Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology, В., с 1972; Neuropharmacology, Oxford, с 1970 (1962—1969 — International Journal of Neuropharmacology); Pharmacological Reviews, Baltimore, с 1949; Psychopharmacology, N. Y., с 1975 (1959—1975 — Psychopharmacologia).

В. В. Закусов.