ФАРМАКОГЕНЕТИКА

ФАРМАКОГЕНЕТИКА (греческий phar-makon лекарство + генетика) — составная часть медицинской генетики, фармакологии и биохимии, посвященная изучению наследственно обусловленных реакций организма на лекарственные средства. Термин предложен в 1959 году Фогелем (F. Vogel).

Вещество, обладающее свойствами лекарственного средства, попадая в организм человека, вступает во взаимодействие с ферментными системами, в том числе с множественными формами ферментов, которые участвуют в процессах его всасывания, транспорта к органам-мишеням, взаимодействия с клеточными рецепторами, превращения этого препарата и выведения соответствующих метаболитов из организма. Известно, что наличие тех или иных изоферментов (см.) различных ферментов, их количественное соотношение и активность контролируются генетически. Следовательно, каждый из перечисленных этапов на пути прохождения лекарственного средства через организм также наследственно обусловлен. Существуют моногенно наследуемые признаки, влияющие на метаболизм лекарственных веществ. К таким признакам относятся акаталазия, связанная с почти полным отсутствием активности каталазы (см.) в эритроцитах, недостаточная по сравнению с нормой активность ариламин-ацетилтрансферазы (КФ 2.3.1.5) в печени и медленная инактивация изониази-да, сульфадимезина (см.), ацетанилида, диафенилсулъфона (см.), апрессина (см.) и новокаинамида (см.). Генетически обусловленная низкая активность холинэстеразы (псевдохолин-эстеразы; КФ 3.1.1.8) в крови может явиться причиной неожиданной длительной остановки дыхания при применении миорелак-санта дитилина (см.), который, являясь по химической структуре диацетилхолином, обычно быстро расщепляется полноценной холинэстеразой на холин и янтарную кислоту. Фенацетин (см.) и другие аналогичные по действию препараты, угнетая активность соответствующих оксидоредуктаз (особенно метгемоглобинредуктазы) в печени, могут вызвать метгемоглобинемию (см.) с характерным ее клиническим проявлением — резким цианозом. Известны моногенно наследуемые признаки, изменяющие чувствительность организма к отдельным лекарственным средствам. К ним относится генетически обусловленная недостаточность глюкозо-б-фосфат — дегидрогеназы (КФ 1.1.1.49), приводящая к развитию фавизма (см.) или индуцированной лекарственными веществами гемолитической анемии (см. Анемия).

Много исследований было посвящено гемолизу, вызываемому лекарственными средствами. Именно изучение гемолиза эритроцитов под действием примахина (антималярийного препарата) и сульфаниламидных препаратов (см.) в начале 50-х годов 20 века послужило толчком к развитию фаринготомии. Было установлено, что гемолиз может развиться под влиянием ацетанилида, диафенилсульфона, фуразолидона (см.), фурацилина (см.), фуразолина (см.), фурадонина (см.), стрептоцида (см.), сульфапиридина, сульфацила, салазопиридази-на (см.), сульфапиридазина (см.), норсульфазола (см.), хинидина (см.), примахина, памахина, пентахина, хиноцида (см.), новарсенола (см.). Такой гемолиз обусловлен врожденной недостаточностью глюкозо-6-фосфат— дегидрогеназы. В мире примерно 100 млн. человек страдают врожденной недостаточностью этого фермента, причем больше всего в эндемических очагах малярии. Установлено, что недостаточность глюкозо-6-фосфат—дегидрогеназы наследуется сцепленно с Х-хромосомой.

При анализе фармокогенетических закономерностей вначале выявляют межиндивидуальные различия в фармакокинетике данного лекарственного средства (в скорости поступления в организм, метаболизма и выведения неизмененного препарата и его метаболитов из организма). В ходе этих исследований обычно устанавливают, какие био-химические особенности организма ответственны за эти различия, используя генеалогический метод (см.) и близнецовый метод (см.) с последующим анализом распространения данного признака в популяции и в отдельных группах населения.

Фармакогенетические исследования имеют несколько аспектов. Прежде всего это популяционные исследования полиморфизма ферментов (см.). Так, по мнению Харриса (Н. Harris), по меньшей мере 30% произвольно выбранных ферментов проявляют полиморфизм, то есть более чем 1 — 2% людей являются носителями гена, контролирующего синтез специфического варианта фермента; в различных популяциях эти цифры могут существенно колебаться. Изучение таких популяционных различий частоты аллелей (см.), детерминирующих синтез тех или иных ферментов, позволяет прогнозировать частоту возможных аномальных реакций на различные лекарственные средства. Изучение ферментного профиля каждого конкретного человека позволит строго научно индивидуализировать лекарственную терапию.

Существенные затруднения в проведении фармакогенетических исследований обусловлены тем, что лишь в немногих случаях реакции на лекарственные средства генетически контролируются одним геном. Чаще отмечают полигенный контроль таких реакций. В этих случаях существенное значение имеет изучение фармакокинетических характеристик и особенностей их наследования с учетом прежде всего времени полувыведения лекарственного препарата из организма. Другим, пока менее изучаемым аспектом фаринготомии, является исследование влияния лекарственных средств на экспрессию генов (см. Экспрессивность гена), которое может приводить к извращению реакций организма на разнообразные внешние воздействия.

Достижения фаринготомии уже сегодня используются в практике здравоохранения. Так, выявление районов с повышенной частотой встречаемости лиц с генетической недостаточностью глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназы дает возможность правильно строить тактику применения в этих районах противомалярийных средств (см.). Выявление лиц с пониженной активностью холинэстеразы позволяет избежать осложнений при проведении наркоза с использованием дитилина и др. Успехи фаринготомии помогают понять явления лекарственной толерантности и повышенной чувствительности к лекарственным средствам (в этом фаринготомия граничит с молекулярной фармакологией).

Библиогр.: Бочков Н. П. Генетика человека, М., 1978; Кудрин А. Н. Фармакогенетика и лекарства, М., 1975; Скакун Н. П. Основы фармакогенетики, Киев, 1976, библиогр.; Фармакогенетика, Доклад научной группы ВОЗ № 524, Женева, 1975; Харрис Г. Основы биохимической генетики человека, пер. с англ., М., 1973; К а 1 о w W. Pharmacogenetics, Heredity and response to drugs, Philadelphia, 1962; M o t u 1-s k у A. G. Pharmacogenetics and ecogenetics, Hum. Genet., suppi. 1, p. 1, 1978.

Г. Г. Порошеико.