ФАРМАКОДИНАМИКА

ФАРМАКОДИНАМИКА (греческий pharmakon лекарство + dynamikos сильный) — составная часть фармакологии, изучающая локализацию, механизм действия и фармакологические эффекты лекарственных веществ.

Влияние лекарственных веществ на функции какого-либо органа или ткани обусловлено прямым или косвенным воздействием веществ на биохимические субстраты, от которых зависит та или иная функция. Прямое взаимодействие с субстратом чаще всего осуществляется путем соединения лекарственного вещества со специфическими рецепторами, которыми могут быть любые функционально значимые макромолекулы или их фрагменты. Кроме специфических рецепторов, выделяют так называемые неспецифические рецепторы, при связывании с которыми лекарственные вещества не вызывают функциональных изменений.

Большинство из известных типов специфических рецепторов относится к клеточным протеинам, локализованным либо в клеточной мембране (холинорецепторы, инсулиновые рецепторы и др.), либо в цитоплазме (рецепторы большинства стероидных гормонов). Известны специфические рецепторы и иной химической природы, напр, ядерные нуклеиновые кислоты, с которыми взаимодействуют противоопухолевые средства (см.) из числа алкилирующих веществ. Рецепторы ферментов (см.), напр, активные центры ацетилхолинэстеразы, моно-аминоксидазы и др., также рассматриваются как специфические рецепторы. Некоторые специфические рецепторы, в частности н-холинорецепторы скелетных мышц, выделены в изолированном виде и установлено их детальное строение. Изолирование большинства других специфических рецепторов встречает большие методические трудности. Характер многих специфических рецепторов не установлен, хотя существование их доказано разными методическими приемами и в том числе радиолигандными методами (см. Радиоизо-топное исследование).

Специфические рецепторы имеют определенную локализацию. Например, м-холинорецепторы локализованы в постсинаптических мембранах эффекторных клеток в области окончаний холинергических волокон (см. Синапс); опиатные рецепторы в центральной нервной системен (см. Опиаты эндогенные) находятся в нейронах серого вещества околоводопроводного пространства и задних рогов спинного мозга.

Соединение лекарственных веществ со специфическими рецепторами может осуществляться за счет различных хим. связей, имеющих неодинаковую прочность. Так, примерная прочность связи курареподобных веществ (см.) с холинорецепторами для электростатического (ионного) взаимодействия составляет 5 ккал/моль, ион-дипольного — 2— 5 ккал/моль, диполь-дипольного — 1—3 ккал/моль, водородных связей 2—5 ккал/моль, вандерваальсовых связей — 0,5 ккал/моль, гидрофобных связей — 0,7 ккал на одну СН₂-группу. Уменьшение прочности связи в зависимости от расстояния между атомами для электростатического взаимодействия составляет r^-2, ион-дипольного — r^-3, диполь-дипольного — r^-4, водородных связей — r^-4, ван-дерваальсовых связей — r^-7. Такого рода связи могут нарушаться, что обеспечивает обратимость действия лекарственных веществ. Более прочными являются ковалентные связи, которые обеспечивают длительное и часто необратимое действие веществ (например, алкилирующих противоопухолевых средств). Большинство лекарственных веществ соединяется с рецепторами обратимо. При этом, как правило, характер соединения весьма сложен: в нем могут участвовать одновременно ионные, диполь-дипольные, ван-дерваальсовые, гидрофобные и другие виды связи, что во многом определяется комплементарностью вещества и рецептора и соответственно степенью их сближения между собой.

Прочность связывания вещества с рецепторами обозначают термином «аффинитет». Вещества, действующие на одни и те же рецепторы, могут обладать по отношению к ним разной степенью аффинитета. При этом вещества с более высоким аффинитетом могут вытеснять вещества с меньшим аффинитетом из соединения с рецепторами. Для определения равновесного состояния между «оккупированными» рецепторами (DR), свободными рецепторами (R) и свободным веществом (D) используется константа диссоциации (К_D), которую определяют по следующей формуле:

K_D = [D] х [R] / [DR]

Отрицательный логарифм K_D(pK_D) является показателем аффинитета. Для характеристики аффинитета часто используют показатель pD₂, то есть отрицательный логарифм ЕС₅₀ (концентрации вещества, в которой оно вызывает эффект, составляющий 50% от максимального эффекта).

Способность веществ после их взаимодействия со специфическими рецепторами вызывать биохимические или физиологические реакции, соответствующие функциональной значимости этих рецепторов, называют внутренней активностью. Внутренняя активность какого-либо вещества определяется отношением величины его максимального эффекта к максимальному эффекту другого (стандартного) вещества. Так, если внутреннюю активность вещества А принять за единицу, а максимальный эффект вещества Б составляет 50% от максимального эффекта вещества А, то внутренняя активность вещества Б составит 0,5. Следует отметить, что максимальный эффект вещества может достигаться при «оккупации» этим веществом лишь части специфических рецепторов.

Вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью, называют агонистами. При этом вещества с выраженной внутренней активностью называют полными агонистами, а вещества, сочетающие свойства агониста и антагониста,— частичными (парциальными) агонистами. Вещества, обладающие аффинитетом и не имеющие внутренней активности, но способные препятствовать действию агонистов, называют антагонистами. Антагонистами полных агонистов могут быть и частичные агонисты. Например, частичный агонист опиатных рецепторов нало-рфин (см.) действует аналогично полному агонисту этих рецепторов морфину (см.), хотя и слабее последнего. В то же время при совместном их применении налорфин ослабляет или устраняет эффекты морфина; в частности, устраняется угнетающее действие морфина на дыхание.

Специфические рецепторы могут иметь одни и те же или разные места связывания для агонистов и антагонистов. Возможны разные места связывания для разных агонистов. В том случае, когда агонист и антагонист имеют одни и те же места связывания, и блокирующее действие антагониста на рецептор полностью устраняется при повышении концентрации агониста (достигается максимальный эффект агониста), отношения между антагонистом и агонистом обозначают как конкурентный антагонизм (см. Антагонизм лекарственных веществ). Если места связывания для агониста и антагониста различны, то отношения между ними определяют как неконкурентный антагонизм. Для характеристики антагонистов часто используют показатель рА2 (отрицательный логарифм молярной концентрации антагониста, при к-рой для получения стандартного эффекта агониста его концентрацию надо увеличить вдвое).

В условиях целого организма агонисты и антагонисты вызывают изменения тех или иных физиологических функций. Действие антагонистов при этом определяется тем, что они препятствуют влиянию на специфические рецепторы соответствующих естественных лигандов (например, антагонист м-холинорецепторов атропин препятствует действию их агониста ацетилхолина). Изменения, которые непосредственно связаны с взаимодействием веществ со специфическими рецепторами, обозначают термином «первичная фармакологическая реакция», которая может быть началом целой серии реакций, приводящих к стимуляции или угнетению определенных физиологических функций.

Изменения функций органов или систем (например, изменения силы и частоты сердечных сокращений, тонуса гладких мышц внутренних органов, секреции желез, АД и др.), вызываемые лекарственным веществом, обозначают как фармакологические эффекты данного вещества. Так, для сердечных гликозидов (см.) первичной фармакологической реакцией является угнетение активности транспортной Na+, К-АТФ-азы волокон миокарда, которая расценивается в качестве возможного специфического рецептора для сердечных гликозидов. В связи с этим нарушается поступление К+ в мышечные волокна и выход из волокон Na + , увеличивается содержание Са2+ в цитоплазме, что способствует взаимодействию актина и миозина. Результатом указанных изменений является увеличение силы сердечных сокращений, что является основным фармакологическим эффектом сердечных гликозидов.

Продолжительное воздействие агонистов на специфические рецепторы нередко сопровождается их де-сенситизацией (снижением чувствительности). Последняя может быть связана с изменениями рецепторов, уменьшением их количества (плотности) или нарушением процессов, к-рые следуют за возбуждением рецепторов. При этом фармакологические эффекты агонистов становятся менее выраженными.

Таким образом, фармакологические эффекты большинства лекарственных средств связаны с их воздействием на соответствующие специфические рецепторы. В то же время действие некоторых лекарственных веществ не связано со специфическими рецепторами. Так, для осмотических диуретиков — маннита, мочевины (см. Мочегонные средства) — не существует специфических рецепторов. Эти вещества повышают осмотическое давление (см.) в почечных канальцах, вследствие чего нарушается реабсорбция воды и увеличивается диурез. Со специфическими рецепторами не связано действие адсорбирующих средств (см.), кислотообразующих диуретиков, комплексонов (см.).

Способы, которыми лекарственные вещества вызывают те или иные фармакологические эффекты, обозначают термином «механизмы действия». Это понятие используют для объяснения действия лекарственных веществ на молекулярном, органном и системном уровнях. Напр., механизм действия антихолинэстеразных средств (см.) на молекулярном уровне сводится к блокаде ацетилхолинэстеразы путем взаимодействия с ее анионным и эстеразным центрами. Вместе с тем, объясняя механизм гипотензивного действия антихолинэстеразных средств, указывают в качестве причины этого эффекта брадикардию и расширение сосудов, то есть рассматривают механизм данного эффекта на органном уровне.

Механизмы действия отдельных лекарственных средств изучены в разной степени. В связи с этим исследования механизмов действия лекарственных веществ ведутся постоянно, причем представления о механизме действия того или иного лекарственного вещества по мере получения новых данных могут не только становиться более детальными, но и существенно изменяться.

Предметом фармакодинамики являются также виды действия лекарственных средств. Различают местное, резорбтивное и рефлекторное действие, главное и побочное, прямое и косвенное, обратимое и необратимое, избирательное и неизбирательное, терапевтическое и токсическое действие. Примером местного действия может быть действие местных анестетиков при поверхностной анестезии, хотя при этом часть анестетика может всасываться и оказывать резорбтивное действие, то есть общее действие после всасывания. Рефлекторно действуют, например, раздражающие вещества (см.).

Главным (основным) называют действие веществ, которое используется в лечебных целях в каждом конкретном случае (в других случаях оно может быть побочным). Действие, не имеющее лечебного значения в каком-либо конкретном случае, называют побочным. Побочное действие, как правило, неблагоприятно для больного (см. Побочные действия лекарственных средств).

Примером прямого действия может быть действие сердечных гликозидов на сердце. Косвенное действие проявляется, в частности, увеличением диуреза, связанным с улучшением кровоснабжения почек.

Большинство лекарственных средств действует обратимо, однако возможно и необратимое действие, напр, блокада ацетилхолинэстеразы фосфорорганическими соединениями (см.).

Лекарственные средства изменяют различные функции организма с разной степенью избирательности действия. Примером избирательного действия является миопаралитический эффект некоторых курареподобных средств, которые в терапевтических дозах мало влияют на другие ткани и органы. Нередко вместо термина «избирательное действие» используют термин «преимущественное действие», так как истинная избирательность действия лекарственных веществ практически не встречается. Ряд лекарственных веществ оказывает влияние одновременно на многие функции организма, то ест проявляет неизбирательное действие. К таким веществам относятся, например, средства для наркоза (см. Наркоз, т. 20, доп. материалы).

Действие веществ при превышении их терапевтических доз называют токсическим. Неблагоприятные эффекты применяемых женщинами во время беременности лекарственных веществ в отношении плода обозначают как эмбриотоксическое действие. Если такое действие ведет к врожденным порокам развития (см.), то его обозначают как тератогенный эффект (см. Тератогенез). Эмбриотоксические, и в том числе тератогенный, эффекты обычно рассматривают как проявление побочного действия лекарственных веществ.

Фармакодинамика лекарственных веществ зависит от многих факторов, в частности от свойств самих веществ, их дозировки, времени их назначения, комбинации с другими лекарственными препаратами, а также от особенностей организма, на который данные вещества воздействуют.

Наиболее важным фактором, определяющим действие лекарственных веществ, является их хим. строение. В целом для веществ со сходной химической структурой характерны и сходные особенности фармакодинамики. Однако в ряде случаев фармакодинамики веществ с очень близким химическим строением может существенно различаться. Примером могут служить значительные различия в величине фармакологических эффектов между стереоизомерами ряда лекарственных средств (адреналина, анаприлина и др.). Определенное значение для фармакодинамики лекарственных средств могут иметь и их физические и физико-химические свойства: растворимость в воде и липидах, летучесть, степень диссоциации и др.

Действие лекарственных средств в значительной степени зависит от их дозы (см.) или концентрации. В целом при увеличении дозы увеличивается и выраженность фармакологических эффектов лекарственных средств. Чаще всего при этом регистрируется S-образная зависимость между дозой и величиной эффекта; возможны также линейная и гиперболическая зависимости. При сопоставлении активности двух лекарственных средств сравнивают их изоэффективные дозы, обычно дозы 50% эффекта (ЭД50). Считается, что вещество А во столько раз активнее вещества Б, во сколько ЭД50 вещества А меньше ЭД50 вещества Б. Кроме того, выделяют понятие «эффективность» веществ. Об эффективности судят по величине максимального эффекта лекарственного препарата.

Зависимость действия лекарственных веществ от времени их назначения относится к разделу хронофармакологии. Наиболее подробно изучены суточные ритмы в действии лекарственных средств, к-рые зависят от циркадности процессов, происходящих в организме (в частности, известны циркадные ритмы в секреции гормонов, активности микросомальных ферментов и др.). Так, глюкокортикоидные препараты (см. Глюкокортикоидные гормоны) наиболее эффективны при их назначении в 8 часов, инсулин (см.) — в 8—13 часов, аллергические реакции на лекарственные вещества чаще возникают в 21 — 24 часа (в это же время суток наиболее эффективны противогистаминные средства). Известны также годичные ритмы фармакологической активности; предполагают существование месячных и недельных ритмов.

Фармакодинамика лекарственных средств может меняться при повторных их назначениях. Так, возможно развитие привыкания к лекарственным средствам (см.). При этом для достижения прежнего эффекта необходимо увеличивать дозу лекарственного вещества. Быстрое развитие привыкания обозначают термином тахифилаксия (см.). При повторных введениях лекарственных средств к ним может развиваться лекарственная зависимость (см.).

При одновременном назначении двух лекарственных средств они могут усиливать (синергизм) или ослаблять действие друг друга (антагонизм). Различают следующие виды синергизма: потенцирование, аддитивное действие, прямой синергизм, косвенный синергизм (см. Синергизм лекарственных веществ). Антагонизм также может быть прямым и косвенным. Антагонизм, связанный с химическим или физико-химическим взаимодействием лекарственных веществ, называют антидотизмом.

На фармакодинамику лекарственных веществ могут оказывать влияние пол, возраст, функциональные и патологические состояния, а также генетические особенности организма. Так, известно, что активность микросомальных энзимов печени, которые инактивируют многие лекарственные средства, стимулируется андрогенами, поэтому мужчины более устойчивы к токсическому действию веществ по сравнению с женщинами. Система микросомальных энзимов очень несовершенна у новорожденных и в значительной степени утрачивает свою активность в пожилом возрасте, чем объясняется более высокая чувствительность детей и пожилых лиц к некоторым лекарственным средствам. Лекарственные вещества, стимулирующие какие-либо функции (стимуляторы центральной нервной системы, гормональные препараты и др.), как правило, более эффективны на фоне угнетения соответствующих функций. Некоторые вещества оказывают терапевтическое действие лишь в условиях патологии, например, жаропонижающие средства (см.), антидепрессанты (см.) и др.

Генетическими особенностями (генетически обусловленными энзимопатиями) объясняют идиосинкразию (см.), то есть необычные реакции на отдельные лекарственные препараты. Примером идиосинкразии могут быть значительное удлинение действия дитилина (недостаточность псевдохолинэстеразы), гемолиз при применении прима хина (недостаточность глюкозо-6-фосфат—дегидрогеназы) и др.

Кроме перечисленных факторов, фармакодинамика тесно связана с фармакокинетическими особенностями лекарственных средств, то есть их распределением, депонированием, характером метаболизма и выведением из организма (см. Фармакокинетика).

Библиогр.: X а р к е в и ч Д. А. Фармакология, М., 1980; С s a k у Т. Z.Introduction to general pharmacology, p. 13, N. Y., 1979; The pharmacological basis of therapeutics, ed. by A. Gilmana. o., p. 28, N. Y., 1980. В. В. Майский.