СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА

СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА (somnifera) — лекарственные средства, применяемые с целью облегчения засыпания и обеспечения достаточной продолжительности сна.

С. с. классифицируют обычно, исходя из их хим. структуры. По этому признаку среди С. с. различают глютетимид (см.); соединения алифатического ряда — бромизовал (см.), хлоралгидрат (см.) и др.

В ряде случаев в качестве С. с. применяют препараты других групп лекарственных средств, к-рые наряду с основными свойствами обладают снотворным действием, наир. натрия оксибутират (см.), нек-рые антигистаминные средства — димедрол (см.), дипразии (см.) и др.

В отдельных случаях при расстройствах сна, обусловленных нек-ры-ми патол. состояниями, могут применяться препараты, не относящиеся к группе снотворных. Так, анальгетики (см. Аналгезирующие средства) могут устранять нарушения сна, связанные с болями, путем ослабления этих болей; спазмолитические средства (см.) способствуют нормализации сна при его расстройствах, связанных с болями спастического генеза. Антидепрессанты (см.) эффективны при бессоннице, обусловленной депрессией.

По фазовой структуре сон (см.), возникающий под влиянием большинства С. с., существенно отличается от естественного сна. Наиболее выраженные изменения фазовой структуры сна и прежде всего продолжительности фазы быстрого сна вызывают производные барбитуровой к-ты и глютетимид. Умеренные изменения этой фазы вызывают производные бензодиазепина. При отмене С. с. наблюдается так наз. феномен отдачи, при к-ром продолжительность фазы быстрого сна в течение нек-рого времени превышает обычные величины, а также отмечаются яркие сновидения устрашающего характера и частые пробуждения. Мало влияет на фазовую структуру сна хлоралгидрат.

Развитие сна при применении С. с. связывают с изменением функционального взаимодействия активирующей и гипногенноп систем мозга в пользу последней за счет влияния снотворных средств на синаптическую передачу возбуждения в ц. н. с.

Угнетение синаптической передачи в ц. н. с. под влиянием барбитуратов обусловлено как пресинаптическим действием этих С. с., проявляющимся снижением выделения медиаторов (см.), так и усилением гюстсинаптического торможения. Предполагают, что в механизмах снотворного действия барбитуратов имеет значение их влияние на синаптическую передачу возбуждения, с участием у - аминомасляной к-ты — ГАМК (см. Гамма-аминомасляная кислота). Об этом, в частности, свидетельствуют экспериментальные данные, согласно к-рым, увеличение содержания ГАМК в головном мозге приводит к увеличению длительности снотворного эффекта барбитуратов, а снижение содержания ГАМК — к укорочению продолжительности этого эффекта. В малых дозах барбитураты стимулируют ГАМК-эргические процессы в ц. н. с. Имеются данные о том, что барбитураты способны угнетать обратный нейрональный захват ГАМК. Нек-рые вещества этой группы способствуют высвобождению ГАМК. Кроме того, барбитураты понижают оборот серотонина, норадреналина и дофамина в головном мозге. В отличие от бензодиазепинов небольшое увеличение дозы барбитуратов вызывает неизбирательное угнетение «синаптической передачи.

Снотворный эффект бензодиазепи-нов, так же как и их анксиолитическое действие, объясняют усилением ГАМК-эргических механизмов пре- и постсинаптического торможения в головном мозге за счет взаимодействия этих веществ со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами. Под влиянием бензодиазе-пинов изменяется также содержание ряда медиаторов в головном мозге. Так, бензодиазепины снижают оборот норадреналина в головном мозге. Их влияние на оборот дофамина неоднозначен: в одних структурах они его повышают, в других понижают. Оборот серотонина снижается, особенно в структурах среднего мозга, варолиева моста и продолговатого мозга. Однако эти явления, по-видимому, носят вторичный характер и обусловлены изменениями ГАМК-эргических механизмов под влиянием бензодиазепинов.

Барбитураты в зависимости от дозы вызывают существенные изменения фазовой структуры сна. Они сокращают время наступления сна, количество пробуждений и движений во время сна. Отмечается значительное сокращение третьей и четвертой стадий сна. Латентный период фазы быстрого сна увеличивается. Общая продолжительность быстрого сна и количество его циклов уменьшаются. Ночные пики концентрации в плазме соматотропного гормона повышаются, а АКТГ снижаются. Применение барбитуратов в течение дня может подавлять фазу быстрого сна ночью.

При ежедневном приеме барбитуратов постепенно снижается чувствительность организма к их действию, т. е. развиваются явления привыкания (см. Барбитураты). Так, после двухнедельного применения их влияние на общую продолжительность сна может уменьшиться на 50%. При отмене барбитуратов, после длительного их применения, возникает синдром отдачи, характеризующийся увеличением фазы быстрого сна, а также укорочением второй стадии сна. Эти явления могут сопровождаться кошмарными сновидениями.

Разные барбитураты, применяемые в качестве С. с., в целом оказывают сходное действие на ц. н. с. и различаются по нек-рым фармакокинетическим параметрам, напр, по времени полувыведения из организма. В зависимости от времени полувыведения среди барбитуратов выделяют препараты продолжительного действия (6—8 час.) — барба-мил, барбитал-натрий, фенобарбитал, этаминал-натрий и препараты более короткого действия (6 час.), напр, циклобарбитал.

У лиц с нарушениями функции дыхания, напр, при эмфиземе легких или бронхиальной астме, барбитураты в снотворных дозах могут снижать минутный объем дыхания и в связи с этим насыщение крови кислородом. В снотворных дозах С. с. этой группы могут понижать АД, уменьшая сердечный выброс за счет ограничения венозного возврата к сердцу, обусловленного депонированием крови в венозном русле. Компенсаторные сосудистые рефлексы при этом угнетаются. В токсических дозах барбитураты угнетают функции миокарда, а также снижают периферическое сопротивление, подавляя симпатическую иннервацию сосудов.

Барбитураты являются индукторами микросомальных ферментов печени. В связи с этим они ускоряют собственный метаболизм, что является одной из причин развития привыкания к ним, а также изменяют скорость биотрансформации многих других препаратов. При длительном применении барбитуратов может возникнуть лекарственная зависимость (см.) с развитием тяжелого синдрома отмены.

Для барбитуратов характерна относительно малая широта терапевтического действия: их токсические дозы превышают средние терапевтические приблизительно в 5—10 раз.

Большинство транквилизаторов бензодиазепинового ряда, включая диазепам, феназепам, оксазепам и др., обладают выраженными в той или иной степени снотворными свойствами, и их можно использовать в качестве С. с. Однако чаще других с этой целью применяют нит-разепам и др., у к-рых снотворная активность особенно выражена.

Под влиянием бензодиазепинов укорачивается период засыпания. Нитразегхам уменьшает время первой стадии сна. Бензодиазепины удлиняют вторую стадию и сокращают время третьей и четвертой стадий. Латентный период фазы быстрого сна большинство бензодиазепинов увеличивает. Частота движений глаз в фазу быстрого сна снижается. Общая продолжительность быстрого сна под влиянием этих препаратов сокращается. Нитразепам не влияет на ночные пики концентрации в плазме соматотропного и лютеинизирую-щего гормонов, а также пролактина.

Применяемые в качестве снотворных средств бензодиазепины хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. При этом время всасывания разных препаратов неодинаково (от 30 мин. до нескольких часов) и в значительной степени зависит от их лекарственных форм. Степень связывания бензодиазепинов с белками плазмы крови также различна (у диазепама ок. 99%, у нитразепама ок. 87%). После всасывания нек-рое количество бензодиазепинов или их метаболиты вновь попадают в просвет кишечника за счет экскреции с желчью. Биотрансформация бензодиазепинов осуществляется преимущественно в печени с участием микросомальных ферментов. В отличие от барбитуратов бензодиазепины не оказывают значительного влияния на активность этих ферментов. Однако диазепам при повторном введении может ускорять собственный метаболизм. Время полувыведения бензодиазепинов увеличивается при циррозе печени и вирусном гепатите.

Конъюгированные метаболиты бензодиазепинов представлены в основном глюкуронидами. Многие не-конъюгированные продукты превращения обладают высокой фармакол. активностью. Бензодиазепины проникают через плацентарный барьер и выделяются молочными железами. В дозах, применяемых для коррекции сна, они мало влияют на функции органов дыхания, сердечно-сосудистой системы, пищеварения.

При сочетании бензодиазепинов с другими веществами, угнетающими ц. н. с., наблюдается аддитивный эффект. Этиловый спирт ускоряет всасывание бензодиазепинов из кишечника и усиливает их угнетающее действие на ц. н. с. При совместном применении бензодиазепинов с валь-проатом натрия могут возникать психические расстройства.

Бензодиазепины могут вызывать побочные реакции (нарушение координации движений, атаксию), а также парадоксальные эффекты, характеризующиеся явлениями возбуждения. При длительном использовании бензодиазепинов возможно развитие привыкания и лекарственной зависимости. Т. о., бензодпа-зепины обладают рядом преимуществ по сравнению с барбитуратами. Они в меньшей степени влияют на фазовую структуру сна, обладают значительно большей широтой терапевтического действия, мало изменяют активность микросомальных ферментов печени и в связи с этим реже взаимодействуют с другими лекарственными средствами. Кроме того, они реже вызывают лекарственную зависимость.

Глютетимид по фармакол. свойствам сходен с барбитуратами, но уступает им по активности. Он хорошо всасывается из жел.-киш. тракта. Ок. 50% препарата связывается белками плазмы. Менее 2% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Большая часть препарата метаболизируется в печени. При этом глютетимид стимулирует систему микросомальных ферментов печени. Подобно барбитуратам глютетимид вызывает существенные изменения фазовой структуры сна.

Производное алифатического ряда бромизовал обладает невысокой снотворной активностью. При метаболизме этого препарата в организме выделяются ионы брома. В связи с этим при длительном применении бромизовала могут развиваться явления бромизма (см. Бромиды). Выраженным снотворным действием обладает хлоралгидрат. В отличие от барбитуратов хлоралгидрат существенно не влияет на фазу быстрого сна. Однако наличие выраженных местнораздражающих свойств у этого препарата ограничивает его применение.

При передозировке С. с. вызывают острые отравления. Для клин, картины острых отравлений, вызываемых С. с., характерны следующие синдромы: развитие коматозного состояния, угнетение дыхания, нарушения функций сердечно-сосудистой системы и почек, трофические расстройства. В зависимости от степени интоксикации выраженность коматозного состояния бывает различной: от поверхностной комы с повышением или снижением реакций зрачков на свет до глубокой комы с арефлексией и отсутствием реакций на болевое раздражение. Нарушения дыхания при отравлении С", с. по своему характеру могут быть аспирационно-обтурационными, центральными или смешанными. При нарушениях функций сердечно-со-с у диетой системы отмечается гл. обр. тахикардия, гипотензия, а в тяжелых случаях коллапс (см.). Возможно развитие отека легких (см.). Трофические расстройства проявляются обычно в виде буллезного дерматита (см.) или некротического дерматомиозита. При нарушении функции почек возникает преимущественно олигурия (см.), обусловленная снижением почечного кровотока вследствие острой сердечно-сосудистой недостаточности.

Оказание неотложной помощи при острых отравлениях

Оказание неотложной помощи при острых отравлениях С. с. включает: гемосорбции (см.). При терапии функциональных нарушений сердечно-сосудистой системы используют адреномиметики, сердечные гликозиды, глюкокортикоиды. Аналептики (коразол и др.) при тяжелых отравлениях мало эффективны. Их можно назначать только в терапевтических дозах при поверхностном коматозном состоянии. Для профилактики инф. осложнений применяют антибиотики.

Библиография: Андреева Н. И. Снотворный препарат нитразепам, Хим.-фарм. журн., т. 14, № 12, с. 107, 1980; М а ш-к о в с к и й М. Д. Лекарственные средства, ч. 1, с. 25 и др., М., 1977; Breimer D. D. Clinical pharmacokinetics of hypnotics, Clin. Pharmacokinet., v. 2, p. 93, 1977, bibliogr.; Clinical pharmacology, Basic principles in therapeutics, ed. by K. L. Melmon a. H. F. Morrelli, N. Y., 19^78; Greenblatt D. J. a. o. Benzodiazepine hypnotics, kinetic and therapeutic options, Sleep, v. 5, suppl. l,p. 518, 1982; Hypnotics, methods of development and evaluation, ed. by F. Kagan а. о., N. Y., 1976; Johns M. W. Sleep and hypnotic drugs, Drugs, v. 9, p. 448, 1975, bibliogr.; Laurence D. R. a. 'Bennett P. N. Clinical pharmacology, Edinburgh — N. Y., 1980; The pharmacological basis of therapeutics, ed. by A. G. Gilman а. о., N. Y., 1980; Pharmacology of sleep, ed. by R. L. Williams a. I. Karacan, N.Y., 1976; S k о 1 n i с k Ph. a. o. Interaction of barbiturates with benzodiazepine receptors in the central nervous system, Brain Res., v. 233, p. 143, 1982, bibliogr.

В. В. Чурюканов.\