СИНДРОМ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЧЕСКОГО ГИПОГОНАДИЗМА

СИНДРОМ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЧЕСКОГО ГИПОГОНАДИЗМА (греч. syndrome стечение, скопление; греч. hyper- + пролактин + греч. haima кровь; гипогонадизм) — симптомокомплекс, развивающийся у женщин и мужчин вследствие длительной повышенной секреции гормона гипофиза пролактина.

Физиол. эффекты, оказываемые пролактином на организм человека, многообразны (см. гипогонадизма (см.).

Патол. формы лактации известны с древнейших времен. Гиппократом это заболевание определено в его афоризме: «Если небеременная женщина лактирует, у нее прекращаются менструации».

У мужчин С. г. г., протекающий с галактореей, называют иногда синдромом О’Конелли. У женщин типичная форма С. г. г. носит название синдрома персистирующей га-лактореи-аменореи.

Длительное время синдром персистирующей галактореи-аменореи подразделяли на различные формы в зависимости от того, предшествовали ли ему беременность и роды или нет. Так, по имени исследователей, впервые описавших этот синдром у рожавших женщин, он был назван синдромом Киари — Фроммеля (см. Киари—Фроммеля синдром), у нерожавших — синдромом Аргонса — дель Кастильо, у лиц с аденомой гипофиза — синдромом Форбса — Олбрайта. Между тем, было замечено, что нередко одна форма заболевания трансформируется в другую. Так, у лиц с синдромом Аргонса— дель Кастильо после кратковременной ремиссии с восстановлением детородной функции появляются явные признаки роста аденомы гипофиза. В наст, время все перечисленные синдромы принято называть С. г. г.

Этиология и патогенез

Патогенез С. г. г. определяется прежде всего реципрокными отношениями в регуляции половых желез между пролактином и гонадотропными фолликул о стимулирующим (ФСГ) и лютеинизирующим (Л Г) гормонами гипофиза. У женщин Л Г и ФСГ (см. андрогенов (см.), что и приводит к гипогонадизму.

Биосинтез и освобождение всех гипофизарных гормонов контролируется особыми пептидными гино-таламическими факторами, называемыми рилизинг-гормонами,— либеринами и статинами (см. Гипоталамические нейрогормоны). Первые стимулируют, вторые тормозят секрецию гипофизарных гормонов. В регуляции гормонов гипофиза важную роль играют также такие моноамины гипоталамуса, как норадреналин, адреналин, дофамин, серотонин. Из всех гипофизарных гормонов самую сложную и еще окончательно не выясненную систему регуляции имеет пролактин. В основе ее лежит постоянный гипоталамический ингибирующий контроль. Роль пролактин-ингибирующего фактора, по данным Флюккигера (E. Fluckiger) с сотр. (1982), играет дофамин. Допускается существование особых пептидных рилизинг-гормонов — пролактоста-тпна и пролактолиберина.

Система регуляции пролактина тесно связана с гипоталамическим контролем тиреотроиного гормона гипофиза (ТГГ), ответственного за функцию щитовидной железы (см. простагландины (см.) и половые стероиды, участвуют в регуляции биосинтеза пролактина.

Природа патол. гиперпролактинемии неоднородна. Выделяют две основные формы синдрома: первичный С. г. г., обусловленный поражением гипоталамо-гипофизарной системы (см.), и вторичный С. г. г., развивающийся при нек-рых эндокринных и неэндокринных заболеваниях, а также ятрогенных воздействиях, сопровождающихся хрон. гипериролактинемией.

С. г. г. может быть индуцирован этиол. факторами чрезвычайно широкого диапазона действия. В основе патогенеза первичного С. г. г. лежат как функциональные изменения, сопровождающиеся дефицитом моноаминов и прежде всего дофамина (напр., при длительных стрессовых состояниях), так и органические поражения гипофиза (пролактии-секретирующие опухоли гипофиза — пролактиномы). Первичный С. г. г. развивается на фоне внутричерепной гипертензии (см. Внутричерепное давление) и «синдрома пустого турецкого седла», возникающего, как правило, при слабости его диафрагмы (напр., при гидроцефалии) и диагностируемого на пневмоэнцефалограммах черепа но дефекту заполнения турецкого седла тканью гипофиза.

Нарушение дофаминергического ингибирующего контроля секреции пролактина приводит сначала к гиперплазии лактотропоцитов, или пролактотрофов (клеток гипофиза, секретирующих пролактин), а затем к формированию микро- и макро-пролактином гипофиза.

Вторичный С. г. г. развивается на фоне других заболеваний гипоталамо-гипофизарной системы (акромегалия, болезнь Ицснко—Кушинга, синдром Нелсона, гормонально-неактивные опухоли гипофиза — краниофарингиомы, менингиомы, глиомы, хондромы области турецкого седла), а также при таких системных заболеваниях, как Головной мозг) и других опухолях гипоталамической области, сдавливающих ножку гипофиза.

Вторичный С. г. г. наблюдается также при состояниях, сопровождающихся избыточной продукцией половых стероидов (склерокистоз яичников, эстрогенпродуцирующие опухоли, врожденная дисфункция коры надпочечников), при первичном гипотиреозе, при приеме нек-рых лекарственных средств, нейрогенных нарушениях, при хрон. печеночной и почечной недостаточности. Развитие гиперпролактинемии при избыточной продукции половых стероидов обусловлено как их непосредственным стимулирующим влиянием на синтез пролактина, так и нарушением в этих условиях ингибирующего дофаминергичеекого контроля со стороны гипоталамуса.

Дефицит гормонов щитовидной железы по принципу обратной положительной связи приводит к ги-иерпродукции тиреотропного гормона гипофиза и пролактина. Предполагается, что основную роль в такой сверхпродукции обоих гормонов играет не только избыток гипоталамического тиролиберина, но и нару-ineHPie обмена дофамина и эстрогенов, вызванное недостатком тиреоидных гормонов.

Лекарственная гиперпролактинемия развивается вследствие приема препаратов, нарушающих синтез дофамина (допегит), истощающих запас дофамина (резерпин), блокирующих действие дофамина в постсинаптических рецепторах (галоперидол, сульпирид, церукал и др.). Пероральные контрацептивы (см. Противозачаточные средства), содержащие эстрогены, вызывают у нек-рых женщин значительную гиперпродукцию пролактина.

Патогенез гиперпролактинемии при соматических заболеваниях сложен и недостаточно изучен. Содержание пролактина при печеночной и почечной недостаточности повышается как вследствие снижения его выведения, так и из-за повышенной его секреции в результате нарушения обмена биогенных аминов, эстрогенов, эндогенных опиатов (эндорфинов, энкефалинов).

Клиническая картина

У женщин с С. г. г. Менструальный цикл).

При С. г. г. у мужчин отмечаются олиго- и астеноспермия (см. Сперма), импотенция, снижение либидо; гинекомастия и галакторея встречаются относительно редко.

Клин, проявления С. г. г., вызванного приемом лекарственных средств, варьируют от минимальной галактореи и (или) нарушения менструального цикла до типичных проявлений синдрома; гиперпролакти-немия при этом длительно протекает бессимптомно.

Клин, картина С. г. г., развивающаяся при первичном гипотиреозе, зависит от времени его возникновения. Если первичный Гипергонадизм), галактореей, менометроррагиями (см. Менструальный цикл); у мальчиков дефицит тиреоидных гормонов вызывает угнетение физического и умственного развития, тормозит половое развитие. В репродуктивном возрасте первичный гипотиреоз влечет за собой нарушение менструального цикла вплоть до аменореи, реже — полименореи. Галакторея обычно выражена больше у молодых женщин.

У больных со склерокистозом яичников (см. Штейна—Левенталя синдром) С. г. г. обнаруживается в 30—60% случаев. При этом галакторея может отсутствовать.

У лиц с соматической патологией, в частности с почечной и печеночной недостаточностью, клин, проявления С. г. г. варьируют, что обусловлено не только гипогонадотропным влиянием пролактина, но и прямым действием на гонады токсических веществ, накапливающихся вследствие нарушения функции печени и почек.

Диагноз

У женщин диагноз С. г. г. ставится на основании характерной клин. картины, подтвержденной тестами функциональной диагностики, напр, базальной температурой, реакцией влагалищных мазков и, обязательно, определением уровня пролактина в крови. Типичный для С. г. г. гормональный фон характеризуется значительным увеличением содержания пролактина в крови, снижением уровня лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, снижением концентрации эстрогенов (у женщин) и тестостерона (у мужчин).

Для подтверждения диагноза, как правило, достаточно однократного определения уровня пролактина. Содержание гормона, превышающее 200 нг!мл, в большинстве случаев указывает на наличие пролактиномы гипофиза. Определение содержания пролактина в крови обязательно во всех случаях бесплодия и (или) нарушения менструального цикла. Своевременное проведение этого обследования обеспечивает раннюю диагностику С. г. г.

Значительные трудности связаны с выявлением конкретной причины С. г. г., в частности, с исключением микро- и макроаденом гипофиза, в т. ч. и про л актином, а также синдрома «пустого турецкого седла». Макроаденомы гипофиза диагностируют с помощью рентгенокраниографии (см. вентрикулографией (см.).

Тесты с тиролиберином или блока то рами дофаминергических структур (галоперидол) применяют для дифференциальной диагностики С. г. г. гипоталамо-гипофизарного генеза и С. г. г. при склерокистозе яичников. Для С. г. г. гипоталамо-гипофизарного генеза в ответ на введение этих веществ повышения секреции пролактина не наблюдается, при склерокистозе яичников выявляется гиперергическая реакция (усиление секреции гормона).

Для диагностики С. г. г., вызванного дефицитом тиреоидных гормонов, определяют уровень тиреотропного гормона гипофиза и гормонов щитовидной железы в крови.

Лечение

До 70-х гг. 20 в. надежных методов лечения С. г. г. не было. Крупные аденомы гипофиза, сопровождающиеся С. г. г., удаляли. При функциональных нарушениях гипоталамо-гипофизарной системы, сопровождающихся С. г. г., использовали терапию половыми стероидами, к-рая проводится циклами. Позднее выяснилось, что такая терапия при С. г. г. нежелательна, т. к. эстрогены усиливают ги-перпролактинемию. У небольшого числа больных удается восстановить репродуктивную функцию клостиль-бегитом (кломифеном) или гонадо-тропными гормонами (пергонал, хо-риогонин). Однако опасность развития в период беременности аденомы гипофиза, индуцированной подобным лечением, а также слабый терапевтический эффект этих препаратов при С. г. г. ограничивают их применение.

Наиболее эффективным препаратом для лечения С. г. г. является полусинтетический алкалоид спорыньи парлодел, к-рый повышая восприимчивость рецепторов клеток гипофиза (лактотропоцитов) к дофамину, блокирует синтез и выделение пролактина как В физиол. условиях, так и при различных патол. состояниях, протекающих с гипер-пролактинемией. Парлодел уменьшает частоту митозов в лактотропо-цитах и ингибирует рост пролактином. Нормализация секреции пролактина у большинства больных с С. г. г. приводит к восстановлению циклической активности половых центров гипоталамуса, повышению продукции гонадотропных гормонов, восстановлению двуфазного менструального цикла и детородной функции. Парлодел широко используется при лечении С. г. г. гипотала-мо-гипофизарного генеза. В комплексе с другими средствами парлодел успешно используется при лечении склерокистоза яичников и нек-рых форм С. г. г., вызванных приемом лекарственных средств.^

Парлодел назначают в дозе 2,5— Б мг, реже ее увеличивают до 10 мг в сутки. В тех случаях, когда С. г. г. сочетается с акромегалией, прием парлодела увеличивают до 20 мг в сутки. Его принимают во время еды, начиная с 1,25 мг, постепенно доводя дозу до терапевтически эффективной. Овуляция чаще наступает на 4—8 неделе лечения, хотя случаи индукции овуляции описаны и через 10 дней от начала лечения. При наступлении беременности многие клиницисты парлодел отменяют. Однако активизация продукции пролактина во время беременности и периоде лактации, а также наблюдающиеся случаи прогрессирования роста пролактином в период беременности заставляют в последнее время пересматривать эту точку зрения. В то же время возможно полное исчезновение симптомов С. г. г. после родов, индуцированных парлоделом. При отмене парлодела, как правило, возникает рецидив С. г. г., в т. ч. и у больных с макро-иролактиномами, поэтому терапия парлоделом должна проводиться постоянно. Препарат не обладает абортивным или тератогенным действием. Наблюдение за детьми, родившимися у женщин, леченных парлоделом, не выявило у них отклонений от нормы. Побочные явления при лечении парлоделом (тошнота, ортостатическая гипотензия, запоры) обычно кратковременны и исчезают при уменьшении дозы.

До последнего времени для лечения С. г. г., вызванных макро-пролактиномами гипофиза, применялись в основном дистанционная лучевая терапия, имплантация радиоактивных элементов в гипофиз, а также оперативное удаление опухоли. Эти методы редко приводят к полной ремиссии заболевания. Парлодел же способен полностью восстанавливать репродуктивную функцию у лиц с макропролактин-омами. В связи с опасностью роста опухоли в период беременности рекомендуется назначать парлодел после предварительного облучения или удаления опухоли.

Поскольку высокая антимитоти-ческая активность парлодела приводит к замедлению роста и рассасыванию пролактином, то при условии тщательного предохранения от беременности парлодел может быть использован для лечения С. г. г. у лиц с мак ропрол актииомами без предварительного ингибирования роста опухоли другими методами.

Небольшие пролактиномы удаляют оперативным путем. Беременность, возникшая после лечения парлоделом у лиц с мик ропрол актиномами, как правило, не сопровождается значительным ростом опухоли. Особая осторожность требуется лишь у больных с относительно крупными, диам. 7 —10 мм, пролактиномами.

У забеременевших женщин с пролактиномой при появлении хиаз-мального синдрома (выпадение периферических полей зрения вследствие давления растущей аденомой гипофиза на перекрест зрительных нервов) лечение парлоделом рекомендуется продолжать до родоразрешения. После родов, как правило, размеры опухоли гипофиза уменьшаются, и хиазмальный синдром регрессирует.

У лиц с выраженной гиперпро-лактинемией и крайне низким уровнем гонадотропных гормонов гипофиза и эстрогенов лечение парлоделом наименее эффективно. При достижении нормализации содержания пролактина у таких больных дополнительно может быть использовано лечение клостильбегитом — препаратом, стимулирующим выброс депонированных в гипофизе фолликулостимулирующего и люте-инизирующего гормонов, а также введение непосредственно гонадотропных гормонов типа хорионического гонадотропина или пергонала, содержащего фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны в соотношении 1:1.

У мужчин при лечении С. г. г. парлодел активирует сперматогенез, восстанавливает уровень гонадотропных гормонов и тестостерона, повышает либидо и потенцию.

При первичном гипотиреозе С. г. г. успешно поддается заместительной терапии тиреоидными гормонами.

Снижение содержания пролактина при вторичном С. г. г. достигается при лечении основного заболевания. Методы лечения С. г. г. у больных с соматической патологией (хрон. печеночной и почечной недостаточностью) находятся в стадии научной разработки.

Прогноз и Профилактика

Прогноз для жизни и сохранения детородной функции при современных методах лечения благоприятный .

Профилактика первичного С. г. г. не разработана, предупреждение гиперпролактинемии при вторичной С. г. г. заключается в лечении основного заболевания.

Библиография: Аносова Л. Н. Галак-торрея, Пробл. эндокрин., т. 4, № 4, с. 34, 1939; Дубнов М. В. К этиологии галакторреи, Акуш. и гинек., № 2, с. 41, 1945; Старков а Н. Т. и Мельниченко Г. А. Применение блокаторов и стимуляторов секреции пролактина при синдроме персистирующей лактореи-аменореи, Пробл. эндокрин., т. 24, № 6, с. 42, 1978, библиогр.; Th orner М. О. а. о. Long-term treatment of galactorrhoea and hypogonadism with bromocriptine, Brit. med. J., v. 2, p. 419. 1974.

И. И. Дедов, Г. А. Мельниченко.