СИМПАТОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

СИМПАТОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА [лат. (systema nervorum) sympathicum симпатическая нервная система + греч. lytikos очищающий, ослабляющий] — лекарственные средства, устраняющие влияние симпатической иннервации на исполнительные органы в результате избирательного воздействия на терминали аксонов постганглионарных адренергических нейронов. Действуя пресинаптически, С. с. не препятствуют влиянию прямых адреномиметиков (норадреналина и др.) и даже усиливают их эффект. С. с. рассматривают как одну из подгрупп так наз. антиадренергических средств (см.).

Свойства С. с. впервые были обнаружены у ксилохолина (ТМ-10) и других 2,6-ксилиловых эфиров холина.

По хим. строению среди С. с. можно выделить: соединения четвертичной структуры — ксилохолин, метилдофа (см.) и альфа-метил-L-тирозин.

Все С. с. указанных групп подавляют функцию адренергических нейронов, уменьшая в конечном итоге количество норадреналина (см.). В эксперименте введение таких С. с. после инъекции радиоактивного норадреналина приводит к повышению содержания последнего в адренергических нейронах. Одновременно с этим С. с. четвертичной структуры угнетают обратный захват медиатора, уменьшая содержание лабильно связанного норадреналина. Это существенно не отражается на общем содержании медиатора, аккумулируемого в основном в синаптических пузырьках, но симпатомиметический эффект ти-рамина или эфедрина, действие к-рых обусловлено высвобождением лабильно связанного медиатора, несколько ослабляется.

Торможение импульсного высвобождения норадреналина имеет значение также в механизме действия С. с. из группы производных гуанидина, в связи с чем препараты данной группы (октадин и др.) нарушают передачу импульсов с симпатических нервов раньше, чем под их влиянием наступает сколько-нибудь значительное истощение запасов норадреналина в адренергических нейронах. Важнейшим компонентом механизма симпатолитического действия производных гуанидина является ингибирование транспортной системы, осуществляющей обратный захват (возврат) медиатора, высвобождаемого в щель адренергического синапса под влиянием нервного импульса. Транспортная система пресинаптической мембраны, по-видимому, способна перемещать внутрь аксона не только медиатор, но и С. с. из группы производных гуанидина. Транспорт последних этой системой исключает возможность обратного захвата медиатора аксонами. Накопление гуанидиновых С. с. в аксонах сопровождается вытеснением норадреналина из везикулярных и вневезикулярных депо. Вытесняемый медиатор частично разрушается внутри аксона под влиянием МАО. Значительное количество неразрушенного медиатора выделяется в синаптическую щель и далее в общую систему кровообращения, обусловливая начальную симпатомиметическую фазу действия производных гуанидина, продолжительность к-рой составляет ок. 1—3 час. Истощение запасов норадреналина в адренергических нейронах под влиянием С. с. этой группы приводит к угнетению функции симпатических нервов. По той же причине производные гуанидина устраняют эффекты тирамина и эфедрина.

Резерпин и родственные ему алкалоиды раувольфии необратимо блокируют систему транспорта моно-аминов (дофамина, норадреналина) через мембрану синаптических везикул. Остающиеся в цитоплазме моноамины разрушаются под влиянием МАО почти полностью, в связи с чем симпатомиметическая фаза действия у резерпина выражена слабо. Нарушение поступления дофамина в везикулы при действии резерпина приводит к снижению синтеза норадреналина. Т. о., хотя резерпин не вытесняет норадреналин из гранул и не влияет на систему обратного транспорта медиатора через преси-наптическую мембрану, он постепенно опустошает запасы как везикулярного, так и вневезикулярного норадреналина, что сопровождается угнетением функции адренергических нейронов. Подобно производным гуанидина резерпин устраняет эффекты непрямых симпатомиметиков (эфедрина, тирамина).

С. с. из числа а-метилированных аминокислот проникают в адренергические нейроны и частично ингибируют ДОФА-декарбоксилазу, нарушая за счет этого синтез норадреналина. Одновременно под влиянием указанного фермента С. с. данной группы превращаются в а-ме-тилированные амины (а-метилнорад-реналин, метараминол), к-рые накапливаются в депо вместо норадреналина и выполняют функцию так наз. ложных медиаторов, обладающих меньшей постсинаптической активностью, чем истинный медиатор. Вместе с тем ложные медиаторы (особенно а-метилнорадреналин) являются мощными активаторами пре-синаптических а2-адренорецепто-ров. Действуя на эти адренорецеп-торы, ложные медиаторы нарушают импульсное высвобождение норадреналина из терминалей адренергических аксонов. Кроме того, ложные медиаторы (особенно метараминол) могут действовать как ингибиторы обратного захвата норадреналина аксонами адренергических нейронов.

Уменьшая симпатические влияния на сердце и сосуды, С. с. существенно понижают АД (систолическое и диастолическое), уменьшают центральное венозное давление и венозный возврат крови к сердцу. Гипотензивному эффекту октадина и резерпина обычно предшествует фаза повышения АД. При введении орнида и метилдофы гипотензивный эффект достигает максимума через 3—6 час. и продолжается до 6—12 час. При пероральном применении октадина максимальная гипотензия развивается через 2—3 дня, а при применении резерпина — через 4—6 дней. После их отмены АД остается сниженным в течение 2—4 нед. Гипотензивный эффект С. с. первоначально обусловлен снижением сердечного выброса, к-рый нормализуется по мере уменьшения общего периферического сопротивления. При длительном применении С. с. гипотензивный эффект постепенно уменьшается ввиду задержки ионов натрия и воды в организме и увеличения массы циркулирующей крови. Привыкание к орниду развивается особенно быстро.

С. с. четвертичной структуры не проникают, а производные гуанидина плохо проникают через гематоэн-цефалический барьер. Резерпин и метилдофа легко проникают в мозг и умеренно (метилдофа) или значительно (резерпин) снижают содержание в ц. н. с. норадреналина, дофамина и серотонина. С этим связывают седативное действие метилдофы, а также седативный и антипсихотический эффекты резерпина. Клони-диноподобное пресинаптическое действие а-метил-нора дреналина, образующегося из метилдофы в адренергических синапсах продолговатого мозга, лежит в основе угнетающего действия этого препарата на центры вазомоторной регуляции.

Применяют С. с. гл. обр. как гипотензивные средства (см.) для лечения гипертонической болезни II — III стадии. Орнид и резерпин используют также при нек-рых видах сердечных аритмий, особенно при тахисистолической. С. с. противопоказаны при тяжелых органических поражениях сердца, острых нарушениях мозгового и коронарного кровообращения, недостаточности выделительной функции почек, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Резерпин и метилдофу не следует назначать в случаях, когда в анамнезе имеются указания на эпизоды депрессии.

Побочное действие при лечении орнидом наблюдается относительно редко. Другие С. с. вызывают побочные эффекты, связанные с преобладанием тонуса парасимпатической иннервации (усиление моторной и секреторной функций желудка и кишечника). Под влиянием С. с. у многих больных возникает затруднение дыхания через нос вследствие набухания слизистых оболочек носа. При назначении метилдофы и резерпина могут отмечаться слабость, сонливость, депрессивное состояние. С. с. способствуют задержке натрия и воды в организме. Ортостатический гемолитическая анемия (см.).

Для купирования ортостатического коллапса, вызываемого С. с., используют вазопрессорные средства (норадреналин, мезатон). При побочных эффектах, связанных с преобладанием тонуса парасимпатической нервной системы, применяют холиноблокирующие средства (напр., метацин и др.). Для коррекции гиперволемии одновременно с С. с. назначают диуретики (дихлотиазид, спиронолактон и др.).

Библиография: Авакян О. М. Фармакологическая регуляция высвобождения и захвата норадреналина, Ереван, 1973, библиогр.; Клиническая фармакология, под ред. В. В. Закусова, М., 1978; К о-м и с с а р о в И. В. Лекарственная регуляция адренергических процессов, Киев, 1976; Фармакология моноаминергических процессов, под ред. В. В. Закусова и Н. В. Кавериной, М., 1971; Bou га A. L. a. Green A. F. Adrenergic neurone blocking agents, Ann. Rev. Pharmacol., v. 5, p. 183, 1965, bibliogr.; К op in I. J. False adrenergic transmitters, ibid., v. 8, p. 377, 1968, bibliogr.; The pharmacological basis of therapeutics, ed. by A. G. Gilman а. о., N. Y., 1980.

И. В. Комиссаров.