РЕГУЛЯТОРНЫЕ ПЕПТИДЫ
Описание
По вопросам, близким к освещаемым проблемам, в БМЭ опубликованы статьи: Самораздражение и др.
Важная роль в гуморальной функции организма принадлежит так наз. регуляторным пептидам (РП), синтезируемым и выделяемым во внутренние среды организма специализированными органами (эндокринными железами), а также группами клеток разнообразных тканей и органов. РП, секретируемые эндокринными железами и обычно называемые пептидными гормонами, известны довольно давно. РП, происхождение которых не связано с эндокринными железами, выявлены главным образом в 70—80-х гг. 20 в. Большинство из этих веществ содержит обычно не более 50 аминокислотных остатков. Многие из них синтезируются в нейронах и секретируются нервными окончаниями в центральной нервной системе и (или) на периферии. После выделения и миграции во внутренних средах организма они взаимодействуют с рецепторами на поверхности клеток-мишеней и «включают» определенные химические или физико-химические процессы в клеточных мембранах и внутри клетки. Путь, к-рый проходят РП после секреции, варьирует от сотен нанометров (когда они функционируют лишь в пределах синапса в качестве нейромедиаторов или ко-нейромедиа-торов) до десятков сантиметров (когда они достигают наиболее отдаленных тканей организма). Соответственно срок их существования (период полураспада) колеблется в пределах от нескольких секунд до нескольких минут.
Общее число РП, открытых к началу 1986 г., приближается к 100. Многие из них образуют группы, родственные по структуре и нек-рым функциям. Вместе с тем известны качественные различия в функциях РП, очень близких по структуре, и, наоборот, существование близких по биологической активности РП, но значительно различающихся по своему аминокислотному составу, что обусловлено различиями тканевой или органной топографии рецепторов для каждого из РП.
РП содержатся и образуются практически во всех тканях и органах. Особенно богат ими и в качественном, и в количественном отношении головной мозг. Относительно велико содержание РП в органах пищеварения, клетках, ответственных за реакции иммунитета, а также во всех эндокринных органах.
Применительно к РП, образующимся в нервной системе, используют нередко термин «нейропептиды». Следует, однако, иметь в виду, что на периферии практически нет РП, не обнаруживаемых в мозге и, наоборот, РП, первично открытые в мозге, находят, как правило, и где-либо на периферии. Поэтому термин «нейропептид» носит условный, недостаточно строгий характер.
Концентрация большинства РП в мозге составляет от 10-8 до 10-7 М. Особенно богат ими гипоталамус (до 10-6 М); отдельные РП представлены в более высоких концентрациях; напр., содержание тиреолиберина, нейропептида Y, вазопрессина и окситоцина в гипоталамусе составляет 10~6 — 10“4,5 М, а холецистокинина и вазоактивного интестинального пептида в коре головного мозга—до 10~5 М. В гипофизе содержание АКТГ и эндорфинов достигает 10-4 М. В плазме крови и цереброспинальной жидкости концентрация большинства РП невелика (порядка 10-11 — 10-9 М) и лишь отдельные РП (например, тафцин) содержатся в относительно больших количествах (порядка 10~6 М).
Влияние регуляторных пептидов на функции организма
РП воздействуют на очень широкий круг функций. При этом каждый РП модулирует ряд функций (монофункциональные РГ1 не известны и, по-видимому, не существуют). Нек-рые функции при этом регулируются несколькими РП одновременно. Такое «взаимоперекрывание» функций разных РП не означает отсутствия четко выраженного качественного своеобразия действия каждого из РП. В таблицах 1, 2 и 3 представлены структурные особенности и наиболее важные функции основных групп идентифицированных и достаточно изученных РП. Они сгруппированы либо по принципам структурного родства, либо по общности происхождения и главных функций.
Остановимся на функциях наиболее изученных РП, значение к-рых для организма ряда животных уже установлено, и можно прогнозировать их роль в решении задач теоретической и практической медицины (таблицы 2 и 3).
Ряд РП тесно связан с механизмами обучения и памяти. Так, фрагменты адренокортикотропного гормона — АКТГ4_7 и АКТГ4_10 ускоряют обучение, являясь стимуляторами внимания, исследовательского поведения и отчасти процесса консолидации памяти (перехода кратковременной памяти в долговременную). Заметим, что эти фрагменты не обладают гормональной активностью, присущей «целому» АКТГ и его фрагменту АКТГ1724. Вазопрессин и особенно его фрагмент, образующийся в головном мозге (вазопрессин4_8) являются стимуляторами консолидации памяти. Обязательность участия фрагментов вазопрессина и АКТГ в механизмах памяти иллюстрируется не только их стимулирующим действием, но и подавлением запоминания при введении в желудочки мозга животного антител, связывающих эти пептиды.
РП выполняют также функции регулирования эмоционального поведения. Напр., такие РП, как дез-ти-розил-у-эндорфин, ацетил-у-эндорфин и холецистоки-нин-8, подавляют эмоциональное поведение животных в эксперименте. Изменение их продукции, по-видимому, играет роль в патогенезе шизофрении. Холецистокинин-8 оказался мощным внутренним сигнализатором насыщения пищей; его введение в организм в очень малых дозах (менее 10”12 г) подавляет стрехмление к пище у голодных животных на несколько часов. Тиреолиберин, меланостатин, кортиколиберин и а-эндорфин активируют эмоциональное поведение, снимают депрессивные состояния, а нейропептид Y усиливает пищедобывательное поведение.
У высших животных РП выполняют также своеобразную функцию так наз. эндогенного подкрепления (вознаграждения) в условиях, когда не все условные рефлексы завершаются непосредственным подкреплением пищей, избеганием болевого воздействия и т. п. и когда оказывается необходимым гуморальный фактор, участвующий в формировании чувства удовлетворения при достижении сложной цели поведения животного. Такую роль способны выполнять нек-рые опиоидные пептиды — Р-эндорфин, лейэнкефалин, а также нейротензин. Если в опытах по самораздражению (см.) экспериментальному животному предоставлена возможность самовведения различных препаратов, то из ряда РП и агентов непептидной природы оно «предпочитает» указанные выше пептиды. С уровнем продукции и разрушения опиоидных пептидов в головном мозге связаны отчасти и механизмы развития хронического алкоголизма.
Непосредственными участниками проведения сенсорных,' в т. ч. болевых, импульсов являются пептиды типа вещества Р. К внутренним ингибиторам восприятия боли относятся прежде всего (З-эндорфин, динор-фины и нек-рые другие (но не все) представители опиоидных пептидов; в подавлении чувства боли могут принимать участие нейротензин, хо-лецистокинин-8 и другие неопиоидные РП. Показано, что в образовании болевых импульсов с места повреждения или воспаления может принимать участие брадикинин.
Установлено участие опиоидных пептидов в механизмах стресса и шока. Напр., нек-рые формы шока у экспериментальных животных могут быть облегчены введением антагонистов опиоидных РП — налоксона и тиреолиберина (последний можно рассматривать лишь как частичный антагонист опиоидов).
РП принимают участие в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы. Установлена роль ангиотензина II и вазопрессина в механизмах возникновения артериальной гипертензии. Наиболее эффективные средства для лечения артериальной гипертензии представляют собой ингибиторы ферментов, ответственных за образование в организме ангиотензина II из ренина. Вместе с тем открытые недавно атриопептиды, кальцитонин и родственные ему РП, а также АКТГ являются мощными сосудорасширяющими, гипотензивными и диуретическими (в т. ч. натрийуретическими) факторами. Показана важная роль нейропептида Y в усилении тонуса мозговых сосудов и модуляции сердечной деятельности.
Стало очевидным, что РП регулируют функционирование системы неспецифического и специфического иммунитета. Многообразные иммуномодуляторы из вилочковой железы (иммунопоэтины, тимозины и др.) оказались пептидами. Функции Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов регулируются рядом интерлейкинов, а также пептидами, функции к-рых ранее не связывали с иммунитетом. Такие пептиды, как тафцин, вещество Р и фрагменты ангиотензина II оказались стимуляторами фагоцитарной деятельности макрофагов и нейтрофилов. Особенно ярким примером может служить открытие у опиоидных пептидов способности активировать клетки-киллеры, уничтожающие опухолевые клетки. По-видимому, различные изменения уровня опиоидных пептидов при стрессе и других экстремальных ситуациях могут существенно изменять условия возникновения новообразований.
Интенсивно исследуется роль ряда других неопиоидных РП в развитии опухолей. В частности, обнаружено свойство интерлейкинов, соматоста-тина, тафцина и люлиберина подавлять развитие опухолей. И напротив, оказалось, что некоторые РП, например бомбезин и гастрин, могут усиливать процесс пролиферации опухолевых клеток.
Наконец, многие эндогенные противовирусные и антибактериальные факторы также оказались пептидами.
Не останавливаясь здесь на проблеме интерферона, выходящей за рамки настоящей статьи, отметим открытие и установление структуры средних по размеру РП, вырабатываемых макрофагами и обладающих прямым подавляющим действием на ряд вирусов и бактерий.
Анализ данных, приведенных в таблицах, позволяет считать систему регуляторных пептидов одной из самых развитых систем гуморальной регуляции функций. Хотя представленные данные еще далеки от полноты (каждый год открывают по 3—7 новых РП и выявляют очень большое число новых функций уже известных РП), можно полагать, что те или иные РП (или их группы) способны влиять практически на все процессы, протекающие в организме. Существует как бы функциональнонепрерывная совокупность РП, обеспечивающая все необходимые оттенки модуляций функций организма.
Помимо прямого действия на те или иные функции организма РП оказывают разнообразные сложные влияния на выход РП и других химических регуляторов в различные среды организма. Так, напр., холе-цистокинин и вазоактивный интестинальный пептид регулируют выход ряда пептидов гипоталамуса (сома-тостатина, люлиберина, кортиколи-берина, тиреолиберина и др.), которые, в свою очередь, осуществляют регуляцию выхода ряда РП гипофиза (АКТГ, эндорфинов, соматотропина, тиреотропина и др.). Наконец, эти последние РП действуют на выход ряда периферических гормонов или прямо влияют на ряд метаболических процессов.
Таким образом, охарактеризованная выше функционально-непрерывная совокупность РП является не просто механической суммой многочисленных и разнообразных биологически активных пептидов, а системой, в к-рой изменение уровня любого РП ведет, кроме прямой модуляции тех или иных функций, к изменению ряда других РП и, следовательно, к отдаленным по времени эффектам. В целом это определяет исключительное многообразие и динамичность системы РП.
Некоторые механизмы действия регуляторных пептидов, пути их синтеза в организме
Биохимический механизм действия ряда РП на клетки-мишени имеет определенное сходство с механизмами эффектов классических нейромедиаторов. Описаны и в отдельных случаях выделены рецепторы РП. Показано, что при взаимодействии ряда РП (опиоидные пептиды, АКТГ, вазопрессин и др.) с рецепторами активируется или ингибируется синтез в клетке циклических нуклеотидов (цАМФ или цГМФ), которые, в свою очередь, определяют уровень фосфорилирования белков-мишеней, «запускающих» различные внутриклеточные процессы. Есть также данные о том, что РП, связываясь с мембраной клетки, изменяют состояние рецепторов классических нейромедиаторов и степень их сродства к основному медиатору. РП являются нередко спутниками классических медиаторов (ко-нейромедиаторами) и сосуществуют в одном нервном окончании с основным медиатором.
Пути синтеза РП очень своеобразны. Малые, средние и даже довольно большие регуляторные пептиды образуются путем расщепления по определенным связям крупных молекул белков-предшественников. Нередко из одного предшественника получается целый набор разных РП. Так, из пептида проопиомеланокортина образуются наборы эндорфинов, меланотропинов и АКТГ. Сами белки-предшественники синтезируются, как и все другие белки, в процессе трансляции в рибосомах.
Биологически активные средние по размеру РП часто при дальнейшем дроблении являются источником меньших по размеру РП, причем активность последних может и в количественном, и в качественном отношении отличаться от исходного РП. Это обусловлено, в частности, тем, что размер активного центра РП, достаточного для узнавания рецептора, связывания с ним и его «включения», обычно не превышает 4—6 аминокислотных остатков. Остальные участки больших по размеру РП могут, во-первых, выполнять дополнительные функции, обеспечивая избирательную тропность к определенным органам, во-вторых, повышать устойчивость РП к протеазам и, в-третьих, изменять степень специфичности связывания рецепторами. В нек-рых случаях в одном РП среднего размера может быть несколько различных активных центров, ориентированных на разные рецепторы. Ярким примером каскада активных продуктов распада среднего РП являются производные p-эндорфина. Исходный |3-эн-дорфин состоит из 31 аминокислотного остатка. Его активный центр расположен в позиции 1—5 на N-конце молекулы, p-эндорфин обладает высокой обезболивающей активностью (опиатного типа) и нек-рым нейролептическим действием. Продукт отщепления С-концевого 14-членного пептида (у-эндорфин, или р-эндорфин^^) является слабым анальгетиком, но сильным нейролептиком, а также ингибитором запоминания. Еще более усиливаются эти его свойства после отщепления 1-го аминокислотного остатка (тирозила). Отщепление 17-го остатка превращает у-эндорфин в так называемый а-эндорфин, к-рый обладает во многом противоположными свойствами: возбуждающим (подобным фенамину) действием и способностью усиливать запоминание. Минимальный по размеру остаток эндорфина, еще обладающий опиоидной активностью (то есть N-концевой пентапептид), называется метэнкефалином.
Перспективы применения регуляторных пептидов в клинической практике
Практическое применение в медицине уже получили те РП, которые известны как гормоны (адренокортикотроп-ный гормон, инсулин, гормон роста, вазопрессин, окситоцин и др.). Как правило, они представляют собой большие по размерам пептиды, относительно устойчивые к разрушающему действию протеолитических ферментов в средах организма. Большинство же РП неустойчивы к действию протеолитических ферментов, что исключает пероральное применение большинства из них. Да и при парентеральном введении сроки их существования в средах организма и соответственно продолжительность действия относительно невелики. Определенные трудности связаны с исключительной полифункциональностью РП. Кроме того, при использовании РП в качестве лечебного препарата необходимо учитывать не только его непосредственный лечебный эффект, но и большое число побочных проявлений, к-рые могут оказаться весьма выраженными и нежелательными в процессе лечения данного заболевания. Поэтому перспективы их практического применения связаны гл. обр. с использованием не природных регуляторных пептидов, а их аналогов, стабилизированных к действию протеаз организма и обладающих известным спектром сопутствующих эффектов. К настоящему времени накоплен большой объем данных, позволяющих оценить перспективу применения многих РП и их аналогов, прошедших начальные клинические испытания. Так, выявлен определенный положительный эффект дезтирозил-7-эндорфина и холецистокинина при шизофрении. Холе-цистокинин оказался также средством, успешно купирующим абстинентные состояния при хроническом алкоголизме. Тиреолиберин и его аналоги, лишенные гормональных эффектов, проявили себя как антидепрессанты. Антидепрессивное и антиопиатное действие оказывают меланостатин и его аналоги. Выраженным противоязвенным действием, а также целым комплексом других терапевтических эффектов обладает отечественный аналог лей-энкефалина — даларгин. Аналоги фрагмента АКТГ4_10 проявили себя как стимуляторы внимания и усвоения информации. Противострессовое адаптоген-ное действие оказывают тафцин, пептид дельта-сна и ряд их аналогов. Внимание онкологов привлекает способность соматостатина, тафцина, нек-рых пептидов тимуса, люлиберина и его аналогов тормозить развитие злокачественных опухолей. Особое положение занимают олигопептиды, являющиеся ингибиторами карбоксилаз и аминопептидаз (бестатин, амастатин и др.). Они также обладают определенным противоопухолевым действием и, кроме того, способны значительно повышать продолжительность действия других РП, защищая их от разрушения протеазами. Аналоги пептидов, блокирующих процесс образования в организме ангиотензина II (например, каптоприл, тепротид и др.), получили признание как высокоэффективные средства лечения нек-рых форм гипертонической болезни. Предпринимаются попытки использовать холецистокинин для подавления патологического аппетита. Идет поиск наиболее физиологичных регуляторов сна среди таких РП, как вазоактивный интестинальный пептид, аналоги пептида дельта-сна и мюрамил-пептидов. Вазоактивный интестинальный пептид привлекает внимание и как перспективное противоастматическое средство.
Т. о., изучение системы надклеточных регуляторов организма принципиально важно для теоретической и практической медицины. Следует, однако, принимать во внимание охарактеризованные выше специфические трудности внедрения регуляторных пептидов в медицинскую практику.
Библиогр.: Арион В. Я. Иммунологически активные факторы тимуса, М., 1981; Ашмарин И. П. Регуляторные пептиды, происхождение и иерархия, Шурн. эволюц. биохим. и физиол., т. 18, № 1,с. 3, 1982; он же, Перспективы практического применения и некоторых фундаментальных исследований малых регуляторных пептидов, Вопр. мед. химии, т. 30, № 3, с. 2, 1984; А ш м а-ринИ. П. иОбухова М. Ф. Содержание регуляторных пептидов в коре головного мозга и их центральная активность, Шурн. высш. нервн. деятельн., т. 35, №2, с. 211, 1985; они же, Регуляторные пептиды, функционально-непрерывная совокупность, Биохимия, т. 51, № 4, с. 531, 1986; К л и м о в П. К., Пептиды и пищеварительная система, Л., 1983; Клуша В. Е. Пептиды — регуляторы функций мозга, Рига, 1984; Фармакология нейропептидов, под ред. А. В. Вальдмана, М., 1982; Эндорфины, под ред. Э. Коста и М. Трабукки, пер. с англ., М., 1981; Blalock J.B.,Smith E. М. a. M е у е г W. J. The pituitary-adrenocortical axis and the immune system, Clin. Endocr. Meta-bol v 14 P. 1021, 1985; Brain peptides, ed. by D. T. Krieger a o’ N Y 1983; De WiedD. a. JollesJ. Neuropeptides derived ‘from pro-opiocortin, behavioral, physiological and neurochemical effects, Physiol. Rev., v. 62, p. 976, 1982, K i chen I. The rise and fall of endogenous opioid nomenclature, Progr. Neurobiol., v. 22, p. 345, 1984; L u t t i ng e r D. a. o. Peptides and nociception, Int. Rev. Neurobiol. v. 25 p. 185 1984, Neuropeptides and psychosomatic processes ed. by E. Endroczi я n Budaoest 19831 P о 1 a k J. М. а. В 1 о o m S. R. _ Re giilatory peptides, key factors in the control of bodily functions, Brit. med. J., v. 286, p. 1461, 1983.
Академик АМН СССР И. П. Ашмарин, к. б. н. М. Ф. Обухова