РАЗВИТИЕ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ КАК НАУЧНОЙ ОСНОВЫ СОВРЕМЕННОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ

По вопросам, близким к освещаемой теме, в БМЭ опубликованы статьи Фармакология и др.

Успешное решение проблем фармакологии является обязательным составным элементом ускорения научно-технического прогресса в системе здравоохранения. Наряду с поиском новых лекарственных веществ, изучением механизма их действия весьма актуальными стали задачи оптимизации использования лекарств в медицинской практике, решаемые клинической фармакологией.

Лекарственный арсенал медицины за последние 40 лет значительно изменился. Появились принципиально новые классы лекарственных средств, представленные большим числом высокоэффективных фармакологических препаратов с разной степенью избирательности действия. Благодаря этому неизмеримо возросли возможности успешного лечения ранее не поддававшихся терапевтическому контролю заболеваний и патологических процессов. В то же время усложнилась тактика применения лекарств и возросла частота их побочных действий.

Появившееся в конце 60-х гг. выражение «Мы живем в эпоху все более безопасной хирургии и все более опасной терапии» в какой-то мере остается актуальным и сегодня, хотя за последние два десятилетия снижение опасности лекарственного лечения стало более возможным. Этому во многом способствовало усиление в ряде стран государственного контроля за внедрением и использованием новых лекарств, а также достижения развивающейся клинической фармакологии, обогатившие научные основы фармакотерапии. Высокая биологическая активность большинства современных фармакологических средств, многофакторная зависимость результатов их применения у отдельных больных требуют глубокого осознания врачом ответственности за опасные последствия непродуманного назначения, отмены или недостаточного контроля за действием применяемых лекарственных препаратов. Рациональная и контролируемая фармакотерапия в современных условиях возможна только на основе знания клинической фармакологии и при наличии у врача качества, к-рое Б. Е. Вотчал назвал фармакологическим мышлением у постели больного.

РАЗВИТИЕ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

Начальный этап

Становление клинической фармакологии как нового научного направления началось в 50—60-х гг. 20 века. В настоящее время она выделилась в самостоятельный раздел фармакологии и клинических дисциплин, изучающий действие лекарств на человека. Тем не менее и сейчас еще имеется много нерешенных вопросов, касающихся содержания клинической фармакологии и ее организационных форм. В научных дискуссиях уточняются ее задачи, методические основы, вопросы подготовки специалистов, прогноз дальнейшей эволюции и даже оценка ее краткой истории развития, тенденции к-рого в разных странах не во всем совпадают.

Научно-техническая революция середины 20 в. создала две основные предпосылки становления и развития клинической фармакологии. Одна из них — недостаточность традиционных доклинических (эксперимент на животных) методов оценки эффективности и контроля безопасности клинического применения создаваемых фармакологических препаратов, что с очевидностью проявилось в условиях небывалого по масштабам производства новых лекарственных средств — «фармацевтического взрыва» 50—60-х гг., порожденного прогрессом фармакологии, химии, биологии, промышленной технологии. Уже в 60-х гг. была показана терапевтическая неэффективность значительного числа медикаментов (или рекомендованных доз их применения), вошедших в фармакопеи развитых стран до начала 50-х гг. Это обстоятельство и особенно драматические последствия клинического применения ряда новых лекарственных препаратов с не-предсказанными побочными действиями проиллюстрировали объективную необходимость дополнения экспериментальных фармакологических исследований клиническими, сближения их с практикой фармакотерапии как конечным этапом всесторонней оценки результатов взаимодействия лекарства с организмом больного человека. Именно в 60-е гг., т. е. в прямой хронологической связи с наблюдаемым ростом опасных последствий применения лекарств на пике «фармацевтического взрыва», клиническая фармакология активно развивается в Европе, официально выделяется в самостоятельную область медицинских исследований в отдельных странах и в рекомендациях Всемирной организации здравоохранения (материалы технических докладов ВОЗ 1964— 1971 гг.).

Другой предпосылкой, без к-рой становление клинической фармакологии было бы невозможным, стало создание и совершенствование клинических методов фармакологических исследований, обеспеченное прогрессом клинической медицины. К 60-м гг. клиническая медицина поднялась на качественно новый уровень научной теории и практики, поддерживаемый развитием прикладных направлений теоретической медицины (клинической физиологии, клинической биохимии, клинической иммунологии, медицинской генетики и др.), соединяющих прогресс клинической методологии с достижениями фундаментальных наук. Расширяющееся внедрение в клиническую практику радиоизотопных исследований, газовой хроматографии, масс-спектрометрии, радиотелеметрии, биопсии органов, методик определения активности ферментов, концентрации различных веществ в жидких средах организма, состояния кислотно-щелочного и водно-солевого баланса, способов количественной оценки функций внешнего дыхания, системного и регионарного кровообращения ii других видов вегетативных функций обогатили клинику мощным арсеналом технических средств функциональной и лабораторной диагностики, к-рый мог стать основой для разработки клинических методов объективной оценки и контроля действия лекарств. При этом, однако, предстояло не только адаптировать методы фармакологических исследований к условиям клинического наблюдения, но и решить новые методические и методологические задачи с учетом отличий человека от биологических объектов экспериментальной фармакологии.

К периоду формулирования этих задач немаловажное значение приобрело то обстоятельство, что клиническая медицина уже владела нек-рыми приемами и способами клинической оценки действия лекарств. Особенно значимым приемом, вошедшим в методику современных исследований, стало применение плацебо в качестве «пустышки» для разделения фармакологического и психотерапевтического эффектов при оценке действия лекарств. Одним из первых плацебо применил с этой целью профессор Петербургской медико-хирургической академии К. К. Зейдлиц в 1834 г. В первой половине 20 в. плацебо использовали нек-рые клиницисты при изучении действия болеутоляющих, успокаивающих, снотворных средств, а в последующем методики с применением плацебо или контрольного вещества, взятого для сравнения, были уже закономерным элементом исследования действия лекарств в клинике, в том числе в варианте так называемого двойного слепого метода. Такие исследования стали систематическими в 60-х гг. 20 в., но не всегда, а скорее как исключение, они осуществлялись специалистами, равно компетентными как в области фармакологии, так и в области клинической медицины. Потребность в специалистах такого рода была и остается одной из нерешенных организационных проблем клинической фармакологии, с чем связано в известной мере и сохраняющееся различие тенденций ее развития в отдельных странах (преобладание в одних теоретического, в других — клинического аспекта исследований), к-рые во многом определились сферой компетенции ученых, возглавивших новое направление в каждой стране.

Прогресс фармакокинетики

В СССР важную роль в становлении клинической фармакологии сыграли работы академика АМН СССР Б. Е. Вотчала — выдающегося клинициста, получившего основательную фармакологическую подготовку в начале своего врачебного пути. Работая в середине 20-х гг. в клинике Брауэра (L. Brauer) в Германии, он осуществлял клинические исследования различных групп лекарственных средств с использованием плацебо. В 40—60-е гг. им создан ряд функционально-диагностических методик, использованных для объективной оценки клинического эффекта бронхолитических средств, аналептиков, отхаркивающих, противовоспалительных, вазоактивных и других фармакологических препаратов, разрабатывались вопросы общей методологии клинического исследования действия лекарств. Оценивая результаты проведенных исследований, Б. Е. Вотчал в 1957 г. писал: «... выявляются индивидуальные различия в действии лекарств в зависимости от состояния больного и деталей патогенеза ... заболевания. Это создает основание для борьбы с самым большим недостатком фармакотерапии — шаблоном». В 1963 г. были изданы «Очерки клинической фармакологии» Б. Е. Вотчала — отечественный обобщающий труд, к-рый наряду с трудами советских фармакологов Г. А. Петровского (1956, 1965), А. И. Черкеса (1961—1970), В. В. Закусова (1974, 1978) и других отразил реальное становление в советской медицине этого нового научного направления.

На этом начальном этапе клинико-фармакологические исследования касались главным образом вопросов фармакодинамики (она изучает весь спектр биохимических и физиологических эффектов лекарственных веществ, в том числе локализацию и механизм действия). Основное внимание уделялось клиническим способам выявления фармакологического эффекта и исследованию механизмов действия лекарств на органном и системном уровнях. На этих уровнях изучались диапазон действия лекарственного средства при разных способах введения и вариациях доз, наличие и степень предполагаемого терапевтического эффекта и возможные нежелательные действия препарата. Соответственно и задачи клинической фармакологии формулировались в основном в аспекте клинического анализа проявлений фармакологического эффекта, для определения и оценки к-рого требовались клинические методы его объективизации. Поэтому даже в конце 60-х гг. Б. Е. Вотчал считал одной из основных задач клинической фармакологии разработку «наиболее целесообразных и доказательных методов исследования действия лекарств ... в зависимости от характера препарата п области его применения». Создание таких методов способствовало решению других конкретных задач клинической фармакологии, среди к-рых были указаны: выявление полезного эффекта лекарства с определением диапазона доз препарата (от минимально эффективной до безвредной, обеспечивающей максимальный эффект) в зависимости от характера патологии и индивидуальных особенностей больного; определение времени начала и окончания действия одной лекарственной дозы, спектра действия препарата (включая нежелательные эффекты) на различные системы и органы; изучение взаимодействия одних медикаментов с другими и с ингредиентами пищи; оценка влияния на действие лекарств возраста больного и особенностей болезни; изучение динамики фармакологического эффекта при длительном применении препарата.

Однако многие из перечисленных задач было невозможно решить на уровне только фармакодинамических исследований. Материалы ВОЗ конца 60-х гг., касающиеся содержания и методов клинической фармакологии, отражают возникшую в этот период необходимость совершенствования общей методологии клиникофармакологических исследований, и в частности за счет развития их в области фармакокинетики, исследующей скорость, характер и механизмы процессов, происходящих с введенным в организм фармакологически активным веществом. Количественные показатели кинетики прохождения фармакологического препарата в организме характеризуют, в частности, скорость и полноту всасывания, связывание с белками плазмы и форменными элементами крови, особенности прохождения различных гистогематических барьеров, распределения в органах и тканях, интенсивность биотрансформации, полноту и скорость выведения из организма.

Прогресс клинической фармакокинетики, начавшийся в 70-х гг., и успехи теории фармакодинамики определили качественно новый этап развития клинической фармакологии. Он характеризуется появлением принципиально новой информации и теоретических обобщений, касающихся закономерностей взаимодействия лекарства и организма человека в реальных условиях, включая индивидуальные особенности его жизнедеятельности, в том числе измененной болезнью. Переходу на этот этап способствовали возрастающее участие фармакологов в клинических исследованиях лекарств, успехи математического моделирования фармакокинетических процессов и совершенствование методов исследования концентрации лекарственных веществ в различных средах организма. Наряду с фотометрией, полярографией, газовой хроматографией и другими методами определения концентрации лекарств в биологических жидкостях (плазма, цереброспинальная жидкость, моча и др.) стали все шире внедряться изотопные методы, жидкостная хроматография, масс-спектрометрия, иммуноферментный и иммунофлюоресцентный анализ, с применением к-рых стало доступным изучение кинетики большого числа лекарств и значительно повысилась точность результатов исследований. Последнее находится в определенной связи с расширяющейся автоматизацией систем исследования и продолжающимся совершенствованием методических приемов. С конца 70-х гг. количество клинических исследований фармакокинетики лекарственных веществ значительно возросло, и в современной научной литературе, по данным Боксенбаума и Пивинского (H. Boxenbaum, F. Pivinski, 1984), материалы клинической фармакокинетики превышают материалы экспериментальной. В результате были достигнуты заметные успехи в изучении фармакокинетических процессов у здоровых и больных людей, имеющие непосредственный выход в практику фармакотерапии.

Многосторонне исследуются факторы, влияющие на биологическую доступность лекарств (степень проникновения препарата из места его введения к месту фармакологического действия) при разных путях их введения. Установлена зависимость биологической доступности препаратов, применяемых внутрь, не только от их физико-химических свойств (молекулярная масса, степень ионизации, липофильности), но и от подверженности их метаболизму в полостях или в стенках желудка и кишечника (пресистемный метаболизм), коэффициента экстракции гепатоцитами при прохождении через печень, от влияния активаторов диффузии на мембранах, а также от места абсорбции препарата в желудочно-кишечном тракте. Изучение мест абсорбции становится одной из предпосылок создания новых современных лекарственных форм с контролируемой скоростью высвобождения лекарства в пищеварительном тракте.

Из новых данных о природе выраженных различий биологической доступности нек-рых препаратов при энтеральном и парентеральном их введении большое практическое значение имеет установление «эффекта первого пассажа» («first pass effekt»), заключающегося в высокой скорости биотрансформации лекарства с инактивацией значительной доли или даже всего количества препарата уже при первом его прохождении через печень. Этим эффектом объясняется пониженная биологическая доступность при приеме внутрь нитроглицерина, лидокаина, изопреналина (изадрина), морфина, гидралазина (апресеина) и нек-рых других лекарств. По данным Ахмада (А. В. Ahmad) и соавт. (1984), быстрая биотрансформация (на примере лидокаина и меперидина) наблюдается при поступлении препарата в капиллярное русло только портальной вены, а не системы печеночной артерии. Эти данные в определенной мере разъясняют более длительное действие препаратов, подверженных «эффекту первого пассажа», при парентеральном их введении (сублингвально, внутривенно, внутримышечно, ингаляционным путем) в сравнении с энтеральным.

Установлены важные для тактики клинического применения лекарств особенности их транспорта и распределения в организме, в том числе за счет связывания с белками плазмы крови. При этом плазма крови может играть роль лекарственного депо, из к-рого постепенно высвобождаются фармакологически активные молекулы препарата. Так как степень и продолжительность терапевтического эффекта (и токсического действия) в таких случаях зависят от скорости высвобождения молекул лекарства, то особое значение придается исследованию конкурентных отношений между одновременно применяемыми лекарственными препаратами, а также эндогенными субстратами на местах их связывания с белком. В этом аспекте важным для практики было обнаружение неоднородности мест связывания с белком для различных групп лекарств. В настоящее время выделено несколько типов высокоаффинных мест связывания, маркерами к-рых являются для одного типа — бутадион, для другого — диазепам, для третьего — дигитоксин, холевая кислота. Расширение информации о различиях отдельных препаратов по типам мест их связывания с белками позволит уточнить наличие и степень конкурентности на этом уровне при одновременном применении нескольких лекарств и прогнозировать их взаимовлияние на величину фармакологического эффекта друг друга.

Значительно изменяются представления о кинетике фармакологических средств по мере углубленного изучения их биотрансформации в организме. Выделены две фазы метаболизма лекарств в эндоплазматической сети клеток печени. В первой фазе происходит биотрансформация молекул субстрата в реакциях окисления, восстановления и гидролиза с образованием более гидрофильных (водорастворимых) молекул, что облегчает их выведение из организма. Установлено, что процессы биотрансформации, к-рые обобщенно можно представить как различного рода гидроксилирование, обеспечиваются в основном микросомальной ферментной системой гепатоцитов, включающей, в частности, цитохром Р-450 и флавопротеиды, в том числе НАДФ-Н-цитохром Р-450 и НАДФ-Н-цитохром С-редуктазы, а также оксидазы, не связанные с цитохромом Р-450. Вторая фаза представлена реакциями конъюгации (глюкуронированием, ацетилированием, сульфатированием, метилированием, связыванием с аминокислотами и др.), протекающими с участием специфических трансфераз и ряда коферментов. Природа и роль отдельных ферментов, ответственных за биотрансформацию различных химических групп, продолжает уточняться: установлена неоднотипность цитохрома Р-450, представленного варьирующим составом изоферментов; показаны множественные функции глутатиона в метаболизме лекарств; исследуются полиморфизм реакций окисления и конъюгации, значение альтернативных путей метаболизма для отдельных групп препаратов.

Существенно повлияло на тактику современной фармакотерапии открытие и изучение вызываемого лекарствами феномена повышения (индукции) и угнетения (ингибиции) активности ферментов, обеспечивающих метаболизм ксенобиотиков. Известно большое число лекарств, способных снижать активность ферментов оксидазных реакций (фенамин, циметидин, аллопуринол, тетурам, нортриптилин и др.) или реакций конъюгирования (тетрациклин, левомицетин, бутадион и др.). Индуцирующее влияние на активность микросомальных ферментов было обнаружено к началу 80-х гг. более чем у 200 различных веществ, большинство к-рых увеличивает содержание в гепатоцитах цитохрома Р-450 и активность НАДФ-Н-цитохром С-редуктазы либо повышает активность трансфераз в реакциях конъюгирования.

Наиболее изученными индукторами микросомальных ферментов являются барбитураты, к-рые ускоряют биотрансформацию многих лекарственных веществ и нек-рых эндогенных соединений в организме. Так, фенобарбитал стимулирует метаболизм противосудорожного средства дифенина, антикоагулянтов кумаринового ряда, дигитоксина, нек-рых сульфаниламидов, противоопухолевых препаратов, ненаркотических анальгетических средств, в результате чего снижается их активность. Барбитураты ускоряют биотрансформацию эндогенно секретируемых и вводимых стероидных гормонов, витамина D3, синтетических контрацептивных средств стероидной структуры (описаны случаи неэффективности контрацептивных препаратов при их одновременном применении с барбитуратами). Ускорение биотрансформации витамина D3 при длительном лечении барбитуратами, в частности у больных эпилепсией, может сопровождаться нарушением фосфорно-кальциевого обмена с развитием остеомаляции.

Большое число индукторов метаболизирующих ферментов печени выявлено среди галогенпроизводных циклических углеводородов, в частности полихлорзамещенных ароматических углеводородов, а также среди нек-рых бром- и фторироизводных органических соединений. Из них практическое применение получил созданный в ВНР препарат зиксорин, ускоряющий биологическую инактивацию многих лекарственных веществ, вследствие чего, наир., уменьшается длительность и интенсивность действия ноксирона (глютетимида), мефенезина, дифенина, этплморфина, нек-рых эндогенных токсических веществ. В отличие от фенобарбитала он не оказывает снотворного эффекта. Исследованиями установлено, что зиксорин повышает биотрансформацию и укорачивает период полувыведения антикоагулянтов непрямого действия (фепромарона, нитрофарина, их производных), поэтому при их передозировке препарат может быть использован с лечебной целью, если отсутствует специфический антагонист этих антикоагулянтов витамин Кх.

Поскольку фармакодинамика и токсикодинамика нек-рых препаратов определяется не исходным веществом, а его метаболитами, то индукторы метаболизма таких веществ могут не снижать, а повышать их фармакологическое или токсическое действие. Совместное применение с индукторами метаболизма таких, напр., препаратов, как фенамин, аминазин, эстрогены, фторотан, циклофосфамид, назначенных в терапевтических дозах, может привести к интоксикации вследствие усиленного образования химически активных метаболитов этих лекарств. В настоящее время изучению образования активных метаболитов в процессе биотрансформации лекарств уделяется все большее внимание. Во многих работах, представленных, в частности, в обзорах Гараттини (S. Garattini, 1985), Мартена (Т. R. Marten, 1985) и др., показано, что активные метаболиты могут не только определить основной терапевтический эффект фармакологически неактивного в исходном виде медикамента, но и вступать в антагонистические, синергические и другие отношения с активной исходной формой препарата.

Большинство лекарственных веществ, способных снижать или угнетать активность метаболизирующих ферментов, увеличивают силу и длительность действия определенных одновременно назначаемых медикаментов. Ингибиторы моноаминоксидазы изменяют в организме био-трансформацию многих лекарственных веществ, в том числе и не относящихся к катехоламинам. Свойствами ингибиторов нек-рых метаболических ферментов обладают антидепрессанты из группы трициклических соединений (напр., нортриптилин), к-рые взаимодействуют с гипотензивными, противосудорожными средствами, антикоагулянтами, препаратами ДОФА (леводопа и др.). Ингибитор ксантиноксидазы аллопуринол тормозит биотрансформацию азатиоприна, меркаптопурина и других веществ, доза к-рых при назначении их совместно с аллопурино лом должна быть уменьшена. У больных с новообразованиями аллопуринол повышает токсическое действие циклофосфамида на костный мозг. Другими ингибиторами метаболизирующих ферментов являются циклофосфан, хлорбутин, метотрексат, фторурацил (они тормозят процессы деметилирования и гидроксилирования лекарственных веществ), соединения тяжелых металлов, витамин Е, циметидин. На метаболизм бета-адреноблокирующего препарата анаприлина (обзидан, индерал, пропранолол) угнетающее влияние могут оказать нек-рые производные фенотиазина, напр, аминазин, а также три-циклические антидепрессанты; в результате повышается концентрация анаприлина в плазме крови и возрастает фармакологический эффект.

Весьма важные результаты получены при изучении разнородности путей и скорости метаболизма ксенобиотиков у разных лиц, объясняющей многие из наблюдаемых в клинике различий в переносимости определенных препаратов, разную их эффективность или токсичность. Установлено, что, кроме средовых факторов и характера патологии человека (напр., поражение печени), на направление и скорость метаболизма ряда лекарств существенно влияют возрастные особенности и генетические вариации ферментных систем.

Возрастные особенности фармакокинетики у детей изменяются по мере развития ребенка. Установлено, что система ферментов, метаболизирующих ксенобиотики, начинает функционировать уже в антенатальном периоде, хотя еще и в ограниченном объеме. В печени эмбриона человека снижена способность гидроксилировать многие лекарственные вещества, но она повышается в процессе дальнейшего развития. К моменту рождения ребенка в печени уже могут окисляться многие химические соединения. К этому времени относительная масса печени у детей (5% массы тела) больше, чем у взрослого человека (3% массы тела), однако остается еще низкой активность многих ферментов, участвующих в биотрансформации лекарств, в частности НАДФ-Н-цитохром С-редуктазы, цитохрома Р-450, амидопиридиндеметилазы, анилин-Р-гидроксилазы и др. Обычно превращение химических соединений в печени завершается образованием парных соединений с кислотами и комплексов с аминокислотами. У детей к моменту рождения в печени могут образовываться парные соединения с серной кислотой, и, видимо, по этой причине в моче новорожденных удается выявить преимущественно сульфаты, а не глюкурониды, как у взрослых. Это, напр., отмечено И. В. Марковой (1981) при введении новорожденным салицилатов и парацетамола. Реакция ацетилирования у новорожденных развита слабо, но достигает уровня, наблюдаемого у взрослых, к концу первого месяца жизни. Именно в этот период установлено появление возможности ацетилировать сульфаниламиды и нек-рые другие вещества. Развитие глюкуронидазной системы происходит в более поздние сроки. В отношении билирубина она достаточна в первые месяцы жизни, а в отношении большинства ксенобиотиков — к концу первого года жизни. Способность образовывать соединения с аминокислотами приближается к уровню ее у взрослых к 3-му месяцу постнатального периода. Окончательное формирование систем, обеспечивающих образование конъюгатов с аминокислотами в печени, завершается позже.

Помимо печени биотрансформация лекарственных веществ у детей может происходить в желудочно-кишечном тракте, почках, легких, ткани мозга, коже.

Особенности фармакокинетики и фармакодинамики у лиц пожилого и старческого возраста стали успешнее изучаться в результате успехов, достигнутых в области геронтологии и гериатрии, а также экспериментальной фармакологии. В самостоятельную отрасль науки выделилась гериатрическая фармакология, обстоятельный анализ проблем к-рой представлен в руководствах В. И. Западнюка (1977), И. С. Безверхой и В. И. Западнюка (1980), Н. П. Скакуна (1981) и др. В этом возрасте снижена способность печени и почек к процессам биотрансформации, уменьшается клиренс электролитов калия, натрия, магния. У лиц старше 70 лет обычно отмечается снижение активности окислительных ферментов и замедление метаболизма лекарственных веществ, подвергающихся сульфатированию. С увеличением возраста иногда изменяется не только интенсивность биотрансформации, но и ее характер. Так, по данным Н. П. Скакуна (1981), превращение изониазида у пожилых лиц осуществляется преимущественно не путем ацетилирования (как у лиц молодого и среднего возраста), а путем окисления .

Изучение генетики ферментов, метаболизирующих лекарства, исследование генетически обусловленных необычных реакций на лекарственное средство и разработка способов их предупреждения составляют одну из крупных проблем клинической фармакологии и выделилось в самостоятельную междисциплинарную область научных исследований, называемую фармакогенетикой. Важность исследований в этой области для практики фармакотерапии показана и в аспекте предупреждения прогностически тяжелых реакций на отдельные лекарства при врожденных энзимопатиях "атипичные" холинэстеразы, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, глюкуронилтрансферазы и пр.), и в аспекте тактики дозирования нек-рых препаратов с учетом генетически детерминированных вариаций скорости их метаболизма. Так, по активности N-ацетилтрансфераз, обеспечивающих метаболическую инактивацию изониазида и сульфадимезина, выделяют группы так называемых медленных и быстрых ацетиляторов. Аналогичная генетическая неоднородность отмечена для ацетилтрансфераз, метаболидирующих другие лекарства, а также для ферментов окислительного метаболизма, причем дефекты окисления и ацетилирования могут сосуществовать. Из данных литературы следует, что имеется не менее 6 семейств генов, кодирующих различные формы цитохрома Р-450, число к-рых в соответствии с возможным числом генов может составить от 30 до 200.

Ферментные системы, участвующие в биотрансформации ксенобиотиков, имеются не только в печени, поэтому характеристика возможностей биотрансформации определенных групп препаратов не может быть достоверной без учета внепеченочного метаболизма лекарств, значение к-рого для отдельных медикаментов и при разных заболеваниях различно. Многие вводимые энтерально лекарства уже в желудочно-кишечном тракте инактивируются метаболическим путем (напр., строфантин) или, напротив, трансформируются в фармакологически активные вещества (нек-рые сульфаниламиды и др.). Исследования последних лет указывают на существенное участие легких в метаболическом клиренсе ряда лекарственных средств у здоровых и больных людей. Установлено также, что легочная ткань способна фиксировать значительную долю нек-рых препаратов, снижая тем самым их концентрацию в крови и в биофазе органов-мишеней. По данным Геддеса (D. М. Geddes) с соавт. (1978), уже при первом прохождении через легкие пропранолола (анаприлина), введенного внутривенно, первичному метаболизму в них подвергается от 3/4 (при первом введении) Д° Vs (У ЛИД> получавших препарат) дозы вещества, что сравнимо с упоминавшимся выше эффектом первого пассажа через печень. Практическая ценность сведений такого рода очевидна. Они необходимы для совершенствования тактики применения определенных лекарственных средств при заболеваниях легких, желудка, кишечника и других органов, от функционального состояния к-рых зависит фармакокинетика соответствующих препаратов.

Дополнились и систематизируются представления о выведении лекарств и их метаболитов из организма — конечном этапе кинетики большинства медикаментов. Установлено, что к наиболее значимым условиям выделения лекарств через почки (путем фильтрации в клубочках или секреции в канальцах) относятся величина почечного кровотока, состояние активного транспорта веществ через стенки канальцев (как секреции, так и реабсорбции) и pH мочи, к-рые изменяются не только при болезнях почек, но и под влиянием многих других факторов, в том числе возраста, диеты, состояния водносолевого и кислотно-щелочного баланса, применения лекарств, влияющих на функцию почек, почечный кровоток или обладающих кислыми либо основными свойствами. Напр., фенамин, быстро элиминируемый почками при кислой реакции мочи, почти полностью реабсорбируется в канальцах в случае ее щелочной реакции. Почечный клиренс метотрексата при совместном его применении с нек-рыми другими органическими кислотами (ацетилсалициловая кислота, парацетамол) снижается вдвое. Увеличение диуреза не всегда сопровождается повышением почечного клиренса лекарств. Так, диуретическое действие фуросемида, связанное с влиянием на ферментные системы активного транспорта веществ в канальцах почек, может сопровождаться снижением клиренса индометацина, антибиотиков группы амино-гликозидов, цефалоспоринов и др. Дозирование лекарств при заболеваниях почек остается одним из трудных вопросов тактики фармакотерапии, т. к. предполагаемая степень снижения экскреции конкретного лекарственного средства прогнозируется пока лишь весьма приблизительно по уменьшению клиренса креатинина и другим клиническим данным.

Показано, что для относительно небольшого числа лекарственных препаратов характерны преимущественно внепочечные пути выведения (через желудочно-кишечный тракт, легкие и др.). Установлен, в частности, вариант так называемой печеночно-кишечной циркуляции (для дигитоксина, индометацина, диазепама, антикоагулянтов непрямого действия): препарат, циркулирующий в крови, захватывается клетками печени, секретируется с желчью и попадает в просвет кишечной трубки, где существенная его часть повторно всасывается, попадает с кровью в капиллярное русло печени и т. д., в результате чего суточная элиминация дигитоксина, напр., составляет менее 10% от его количества в организме, т. е. создаются условия для накопления (кумуляции) препарата в крови и тканях при ежесуточном его введении в равных дозах,

Количественное изучение процессов абсорбции, связывания с белками крови, распределения, метаболизма и экскреции лекарственных средств основывается на законе сохранения массы и связано с выбором математической модели, описывающей кинетику препарата с учетом данных о динамике его концентрации в тест-ткани и о соотношениях между концентрацией и фармакологическим эффектом. До 70-х гг. в качестве тест-ткани использовалась в основном плазма крови, а фармакокинетические модели соответствовали двум типам распределения препарата во внутренней среде организма: оно представлялось либо однородным, как бы в одной камере (одночастевые модели), либо неоднородным — как бы в двух камерах с разной степенью доступности препарата (двух-частевые модели). Эти модели, называемые формальными, адекватны для установления зависимости концентрация— фармакологический эффект и описания кинетики большого числа препаратов. Поэтому с их использованием связан существенный вклад в практику фармакотерапии, выразившийся прежде всего в определении терапевтической концентрации (в плазме крови) многих препаратов и вариабельности условий ее поддержания у больных разного возраста, с разными заболеваниями, в том числе при поражениях почек и печени. Однако не для всех лекарств их концентрация в биофазе органа-мишени пропорциональна концентрации в плазме крови, а фармакологический эффект ряда препаратов не совпадает по времени с достижением значимой их концентрации в плазме. Для изучения кинетики такого рода препаратов в 70-х гг. были разработаны более сложные, так наз. физиологические фармакокинетические модели — трех-частевые модели с «эффекторной камерой», т. е. доступной тестовой средой, в к-рой кинетика препарата совпадает с таковой в недоступной исследованию биофазе органа-мишени. В качестве тестовых сред стали использоваться слюна (формализующая биофазу, напр, для новокаинамида), секрет слезных желез и др. В определенных условиях клинического обследования (напр., при катетеризации сосудов органа) перемещение препарата в ткани органа-мишени может быть исследовано непосредственно. С конца 70-х гг. теория фармакокинетики существенно обогатилась использованием метода «статических моментов» и разработкой модельно-независимых физиологических подходов к изучению разных фаз кинетики, в частности печеночного клиренса лекарственных веществ.

Из обзора эволюции фармакокинетики, представленного А. А. Фирсовым и С. В. Геодакяном (1984), следует, что к основным тенденциям ее современного развития можно отнести, во-первых, усложнение фармакокинетических моделей (с переходом от формальных к физиологическим); во-вторых, адаптацию избираемых моделей или немодельных методов к возможностям клинического наблюдения больного; в-третьих, интеграцию фармакокинетики с фармакодинамикой на основе математического моделирования совокупности этих процессов. Это отражает общую тенденцию системного подхода к изучению действия лекарств. В клиническую практику внедряется новый способ контролируемой фармакотерапии — мониторинг терапевтической концентрации лекарственных средств, все шире применяется вычислительная техника. Так, Л. Е. Холодовым и В. П. Яковлевым (1985) для определения эффективной дозы лекарств, описание кинетики к-рых требует сложных моделей, предложен подход с использованием ЭВМ на основе разработанной ими автоматизированной системы программ индивидуального дозирования — АСПИД. В то же время этот подход не решает всех задач. Одна из еще не решенных задач состоит в том, что измеряемая концентрация препарата относится во многих случаях к рацемической смеси левовращающих и правовращающих стереоизомеров (энантиомеров), кинетика и фармакологическая активность к-рых часто не совпадают.

Важное значение придается изучению взаимодействия между одновременно применяемыми лекарственными веществами. Под взаимодействием понимают в данном случае изменения эффекта одного лекарственного вещества под влиянием другого при их совместном поступлении в организм. Одной из причин взаимодействия может быть изменение фармакокинетики лекарственных веществ. Оно может проявляться путем изменения скорости и полноты абсорбции препарата, объема связывания с белками крови и лимфы, характера распределения по органам и тканям, скорости биотрансформации и выделения.

Взаимовлияние на всасывание в желудочно-кишечном тракте определяется физическими и химическими свойствами одновременно принятых препаратов, способностью каждого из них изменять местный кровоток, активность энзимотранспортных систем, функций желудка и кишечника.

Большое практическое значение приобрели установленные в последние годы многочисленные факты взаимодействия лекарств на этапе их биотрансформации. Это касается как обнаружения у многих лекарственных веществ свойств индукторов или ингибиторов ферментов метаболизма, так и иных механизмов взаимодействия, включая конкурентные отношения препаратов к определенным энзимам.

Взаимодействие лекарственных веществ происходит и в кровяном русле. При транспорте лекарственных веществ кровотоком происходит их связывание белками. Оно создает условия для улучшения растворимости лекарственных веществ, переноса, медленного и устойчивого высвобождения на местах расположения рецепторов и в органах выделения. При комбинированном назначении нескольких лекарственных веществ может происходить количественное изменение степени связывания с белками вследствие конкурентного вытеснения одного вещества другим. В итоге повышается концентрация свободного лекарственного вещества, ускоряется и возрастает его фармакологический эффект. Одновременно облегчаются метаболизм и выделение лекарственного препарата.

Разнообразны результаты взаимодействия по показателям фармакодинамики. Конечный эффект в этом случае может существенно зависеть от однонаправленного или разнонаправленного влияния лекарственных веществ на одни и те же либо различные рецепторы в органах и тканях, а также на разные функции организма. За последние годы все большее внимание уделяется изучению взаимодействия лекарственных веществ именно по влиянию на рецепторы. Последними могут быть различные функционально значимые макромолекулы или их фрагменты. Соединение лекарственных веществ со специфическими рецепторами может осуществляться с помощью различных химических связей (ионных, водородных и др.). Эти связи могут разрываться, что приводит к обратимости действия. В большинстве случаев действие лекарственных веществ, примененных в терапевтических дозах, обратимо. Только ковалентные связи обусловливают необратимость действия на молекулярном уровне. При взаимодействии с рецепторами одни вещества вызывают, другие — не вызывают соответствующую физиологическую реакцию, хотя и соединяются с рецепторами. При совместном введении они действуют как антагонисты, конкурируя за один и тот же рецептор. Конечный результат в этом случае зависит от концентрации конкурентов. Все же, как правило, преобладает эффект соединения, блокирующего рецептор и не дающего соответствующей физиологической реакции. Данный антагонизм иногда бывает односторонним. Напр., атропин устраняет сужение зрачка, вызванное пилокарпином, а пилокарпин после введения атропина не дает эффекта даже при значительном увеличении концентрации. Двусторонний антагонизм наблюдается, напр., между возбуждающими и седативными средствами, антикоагулянтами непрямого действия и витамином K₁, нек-рыми ингибиторами и реактиваторами холинэстеразы и др.

Однонаправленное действие на одни и те же рецепторы может быть причиной резкого усиления эффекта при комбинированном назначении нескольких медикаментов. Возможен антагонизм и синергизм в действии лекарственных веществ и при их влиянии на различные рецепторы. Так, тяжелая депрессия центральной нервной системы может наблюдаться при совместном применении нескольких препаратов из разных групп барбитуратов, транквилизаторов, антигистаминных средств, наркотических анальгетиков.

ВНЕДРЕНИЕ ДОСТИЖЕНИЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ В ПРАКТИКУ ФАРМАКОТЕРАПИИ

Внедрение достижений клинической фармакологии определилось как основной путь повышения эффективности и безопасности лечения современными лекарственными средствами. Достижения в изучении отдельных групп лекарств и факторов, влияющих на фармакодинамику и фармакокинетику препаратов в конкретных условиях их клинического применения, создают предпосылки целенаправленного совершенствования тактики фармакотерапии на основе индивидуального подбора медикаментов и схемы их дозирования.

Индивидуализация выбора и тактики дозирования лекарственных средств

Индивидуальные подбор и тактика дозирования становятся реальными для все большего числа медикаментов. Кроме более строгого патофизиологического обоснования показаний и противопоказаний к применению определенного препарата (за счет уточнения данных о фармакодинамике) во многих случаях этому способствует учет возраста, пола и других характеристик больного, включая иногда условия и образ его жизни, особенности питания, вредные привычки (курение, употребление алкоголя) и др.

Возрастные особенности фармакокинетики и фармакодинамики имеют наибольшее значение у детей младших возрастов и у больных старше 70 лет. Следует учитывать, что у новорожденных и грудных детей повышено всасывание из желудочно-кишечного тракта лекарственных веществ, проникающих путем пассивной диффузии, особенно оснований, замедлена абсорбция органических кислот, многих витаминов, антибиотиков и других средств, требующих активного транспорта. В этом возрасте за счет большого объема и высокого темпа обмена воды в организме создается более низкая концентрация водорастворимых лекарственных веществ (сульфаниламидов, бензилпенициллина и др.); снижено связывание белками плазмы и потому повышено содержание свободных фракций дифенина, дигоксина, салицилатов, сульфаниламидов и др.; жирорастворимые препараты легче проникают через гематоэнцефалический барьер, но в меньшей степени концентрируются в мозге; снижена элиминация препаратов, подвергающихся окислительному гидроксилированию (мидокалма, левомицетина, невиграмона, аминогликозидов, дигоксина и др.). В связи с особенностями фармакодинамики у новорожденных и грудных детей ослаблены холинолитические эффекты атропина, гипертензивное действие ряда адрено-миметиков, гипотензивный эффект ганглиоблокаторов, кардиотонический эффект дигоксина, но в то же время повышена чувствительность к курареподобным веществам, препаратам группы морфина и др.

Понимание особенностей фармакокинетики и фармакодинамики в детском возрасте позволяет оптимизировать фармакотерапию в отношении каждого больного ребенка, а не ограничиваться механическим перерасчетом доз по схеме возрастных дозировок.

У лиц пожилого возраста учитывают особенности реакции организма на введение ряда лекарственных средств. В частности, у них снижены возбуждающие центральную нервную систему эффекты фенамина, эфедрина, стрихнина, гипотензивное действие бета-адреноблокаторов. Хуже переносятся в этом возрасте многие препараты, угнетающие центральную нервную систему (нейролептики, снотворные), антикоагулянты непрямого действия, гликозиды наперстянки, диуретические средства, трициклические андтидепрессанты. Их дозы должны быть строго индивидуализированы. На 1/3 или даже в 2 раза рекомендуют снижать дозы веществ, экскретируемых почками (многие антибиотики, новокаинамид, циметидин, дигоксин и др.) либо подвергающихся окислительному метаболизму или сульфатированию, т. е. процессам, активность к-рых в пожилом возрасте уменьшается.

Дифференциация фармакотерапии в зависимости от пола имеет значение, по-видимому, не только в отношении гормональных препаратов (особенно половых гормонов). Эффекты и кинетика некоторых лекарственных средств могут несколько отличаться у мужчин и женщин. Так, реакция потовых желез на карбахолин у здоровых женщин ниже, чем у здоровых мужчин, концентрация свободных фракций ацетилсалициловой кислоты и ее метаболитов у женщин выше, гепатотоксичность лекарств, согласно обзору Кальмю (Y. Calmus, 1984), проявляется у женщин чаще, чем у мужчин, и т. д. Не все из выявленных различий в метаболизме лекарственных веществ непосредственно определяются биологическими особенностями пола. Часть из них связана с неодинаковым распределением у мужчин и женщин, с действием экзогенных факторов (курение, употребление алкоголя, применение контрацептивных препаратов и др.) на метаболизм лекаротв.

В рамках различий фармакотерапии по признакам пола наибольшее внимание уделяется особенностям лекарственного лечения беременных женщин и кормящих матерей. Эти особенности в настоящее время не только прогнозируются на основании результатов эксперимента, но и обосновываются данными клиникофармакологических исследований, касающихся, в частности, проницаемости плацентарного барьера для отдельных лекарств, их концентрации в молоке матери, особенностей их кинетики у плода, новорожденных и грудных детей. При лечении женщин во время беременности или в период кормления грудного ребенка видоизменяется тактика дозирования лекарств (вследствие изменений у женщин обмена веществ, объема распределения лекарств, их связывания и экскреции). Выбор лекарственного средства должен быть ориентирован на минимальную вероятность эмбриотоксического, тератогенного (у беременных женщин) или нежелательного фармакологического эффекта на плод или на грудного ребенка. Так, в первом триместре беременности исключается применение цитостатических средств, аминазина, ретинола, фуросемида, ряда антибиотиков (тетрациклины, левомицетин, аминогликозиды, полимиксин), антимикотических средств (гризеофульвин, флуцитозин); антибактериальная терапия осуществляется ограниченно проникающими через плацентарный барьер полусинтетическими пенициллинами, эритромицином, цефалоспоринами, линкомицином. Из-за эмбриотоксического действия или вытеснения билирубина из связи с белком (угроза ядерной желтухи) в течение всего периода беременности противопоказано применение большинства сульфаниламидов, левомицетина, барбитуратов короткого действия, морфина, антикоагулянтов непрямого действия; ограниченно дозируются резерпин, большинство психотропных препаратов и другие средства, способные повлиять на состояние жизненных функций плода и новорожденного, напр, бета-адреноблокаторы (описаны дыхательная недостаточность и коллапс у новорожденных), окситоцин (развитие гемолитической желтухи у новорожденных). У кормящих матерей исключается или ограничивается применение тиоурацила, психотропных средств (особенно наркотиков), алкалоидов спорыньи, бетаp-адреноблокаторов, препаратов йода, антикоагулянтов непрямого действия, индометацина, салицилатов, многих антибактериальных средств. При необходимости применения таких лекарств грудное вскармливание прекращают.

Условия и образ жизни пациента только начинают учитываться в практике фармакотерапии, т. к. еще недостаточно исследовано многообразное влияние на взаимодействие организма и лекарства экосферы, включая факторы климата, метеорологические, социальные (характер труда, степень урбанизации образа жизни и др.), циркадные ритмы, загрязнение окружающей среды и др. Относительно систематизированы данные клинической фармакологии и специальных исследований о практическом значении учета при проведении фармакотерапии особенностей питания больного, употребления им алкоголя, курения, проникновения в организм нек-рых пестицидов.

Пестициды, в частности ДДТ, могут существенно изменять скорость метаболизма лекарств. Так, под влиянием ДДТ ускоряется метаболизм гидрокортизона, многих нестероидных противовоспалительных средств (бутадиена, амидопирина, антипирина), гексобарбитала, эстрогенов. Установлено, что ДДТ при поступлении в организм обладает способностью индуцировать активность различных ферментов, катализирующих превращение лекарственных веществ, увеличивать в печени содержание цитохрома Р-450. В связи с этим могут потребоваться более высокие суточные дозы препаратов. В то же время ДДТ угнетает активность кишечной щелочной фосфатазы, снижает скорость всасывания кальция, уменьшает биологический эффект витамина D3.

Существенное влияние на фармакокинетику и фармакологический эффект лекарственных веществ оказывает алкоголь, к-рый является индуктором многих ферментов, метаболизирующих ксенобиотики. Как при однократном, так и при длительном приеме он может ускорять превращения многих фармакологических средств (напр., дифенина, антипирина), снижать их эффект и токсичность, за исключением тех веществ, метаболиты к-рых более активны. Но при острой алкогольной интоксикации и при поражении печени активность метаболизирующих ферментов снижается. В итоге под влиянием алкоголя снижается превращение, напр., хлоралгидрата, мепротана, нек-рых производных бенздиазепина и других лекарств. Изменяется и фармакодинамика различных лекарств, т. к. алкоголь сам по себе является фармакологически активным веществом, оказывающим влияние на центральную нервную систему, сердце, сосуды, обмен веществ. Суммарный эффект при этом трудно прогнозируется, но детальный анализ состояния печени и учет фармакологических свойств всех одновременно принимаемых веществ помогают нередко объяснить противоречивые, казалось бы, данные об изменении фармакологического эффекта медикаментов на фоне действия алкоголя.

Установлены определенные закономерности во взаимодействии алкоголя и нек-рых групп лекарственных веществ. И. С. Чекман (1980) отметил, что при однократном приеме этилового спирта чувствительность организма к транквилизаторам повышается, а при хроническом — понижается. При приеме алкоголя на фоне лечения хлоралгидратом усиливается центральное действие обоих веществ и угнетающее влияние их на дыхательный центр; иногда наблюдается патологическая реакция в виде расширения сосудов, сердцебиения, резкого снижения АД (особенно у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы). При приеме алкоголя на фоне длительного лечения мепротаном отмечается взаимное усиление угнетающего действия на центральную нервную систему. Их взаимодействие при однократном приеме в небольших дозах определяется индукцией алкоголем микросомальных ферментов печени, что ускоряет выведение мепротана из крови. При длительном сочетанном применении этих веществ наступает конкурентное угнетение алкоголем системы ферментов, окисляющих мепротан; в результате выведение последнего из крови замедляется, усиливается угнетающее влияние на центральную нервную систему: нарушается умственная деятельность, двигательная активность и координация, усиливается сонливость. При увеличении дозы мепротана и алкоголя может наступить потеря сознания, угнетение дыхания, шок и даже смерть. В связи с этим лица, систематически принимающие мепротан, должны быть проинформированы врачом о том, что алкоголь может усиливать действие препарата даже при приеме минимальных количеств напитка, содержащего алкоголь. Подобное влияние алкоголь может оказывать также на действие противосудорожных, противогистаминных, седативных и снотворных средств, наркотических анальгетиков, транквилизаторов бензодиазепинового ряда и нек-рых других лекарств. Описаны случаи смерти при приеме алкоголя на фоне лечения барбитуратами, антидепрессантами. Алкоголь усиливает ульцерогенное действие ацетилсалициловой кислоты. В свою очередь, нек-рые лекарственные вещества (фенацетин, изониазид, метронидазол) угнетают активность фермента альдегиддегидрогеназы и, нарушая биотрансформацию алкоголя, создают угрозу интоксикации промежуточным метаболитом этанола — ацетальдегидом.

Существенное влияние на биотрансформацию и эффект лекарственных веществ оказывает курение. Табачный дым по составу представляет собой многокомпонентную смесь, включающую газовую фазу (углекислый газ, окись углерода, метан, ацетилен, пропан, метилхлорид, метилфурон, пропионовый альдегид, ацетон, окислы азота, аммиак, цианистую кислоту и др.), взвешенные частицы, содержащие никотин, полициклические углеводороды (в том числе бензпирен), а также такие вещества, как вода, деготь, фенол, нафталин, хинолин, гидразин, N-нитрозонорникотин, канцерогенные нитрозамины, нек-рые минеральные вещества и др. При вдыхании табачного дыма многие его составные части достаточно быстро всасываются и поступают в кровоток. Под влиянием различных компонентов табачного дыма может наступать как индукция, так и угнетение биотрансформации препаратов, изменение различных физиологических процессов, регулирующих другие параметры фармакокинетики; возможно фармакодинамическое взаимодействие, включая изменение чувствительности органов и тканей к медикаментам. Из числа компонентов табачного дыма в этом отношении больше изучены никотин и бензпирен.

К лекарственным веществам, биотрансформация к-рых усиливается у курящих, относятся фенацетин, антипирин, анаприлин, нек-рые производные ксантина (теофиллин, кофеин), трициклический антидепрессант имизин, фенамин и др., суточная терапевтическая доза к-рых у курящих пациентов нередко выше, чем у некурящих. По той же причине для курящих больных могут быть недостаточными обычные дозы пентазоцина, пропокси-фена, вызывающие аналгезирующий эффект, аминазина, диазепама, оказывающих седативное действие. Другим типом взаимодействия компонентов табачного дыма с лекарственными средствами обусловлено, напр., уменьшение при курении сигарет диуретического действия фуросемида. Оно связано с увеличением секреции анти-диуретического гормона гипофиза под влиянием содержащегося в табачном дыме никотина. Вследствие стимулирующего действия компонентов табачного дыма на функцию коры надпочечников может быть снижено угнетающее действие дексаметазона на концентрацию кортикостероидов в плазме крови.

Таким образом, процесс курения может достоверно изменять биотрансформацию нек-рых лекарственных веществ и реакцию организма на их введение. Это необходимо учитывать при проведении фармакотерапии у курящих больных и в каждом случае специально оценивать не только величину эффекта начальной дозы препарата, но и длительность его действия, к-рая для отдельных медикаментов может быть меньшей, чем у некурящих.

Важным для определения тактики выбора и дозирования лекарств является учет особенностей питания больного и взаимодействия лекарственных веществ с ингредиентами пищи. Влияние изменений диеты на фармакокинетику и терапевтическое действие лекарств может проявиться изменениями свойств лекарственного вещества в кишечнике, сдвигами в динамике процессов всасывания, связывания с белками плазмы крови, распределения в тканях, метаболизма и выделения. Активность многих ферментов, катализирующих биотрансформацию лекарственных веществ, снижается при недостаточном питании и гиповитаминозах. При этом изменяется также экскреция лекарств и их метаболитов. При недостаточном поступлении с пищей белка снижаются содержание цитохрома Р-450, активность диметилаз, гидроксилаз, изменяется структура и функция эндоплазматического ретикулума. Снижается и связывание лекарств белками плазмы, чем объясняется, в частности, высокий клиренс тетрациклина у больных с гипопротеинемией. Недостаток в продуктах питания липотропных веществ (метионина, холина, витамина В12 и др.) сопровождается накоплением триглицеридов в печени, что может изменить метаболизм и повысить токсичность нек-рых лекарственных веществ. Уменьшение активности ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества, наблюдается при дефиците в пище линолевой кислоты, недостатке витамина А (снижение активности N-оксидазы, N-деметилазы, содержания цитохрома Р-450), аскорбиновой кислоты, тиамина и др.

Большое значение для биотрансформации лекарств имеют ингибиторы и индукторы ферментов, поступающие с пищевыми продуктами. Так, например, некоторые производные индола, содержащиеся в разных сортах капусты (кочанная, брюссельская, цветная), являются сильными индукторами монооксигеназ в печени и кишечнике. Употребление капусты стимулирует метаболизм антипирина, фенацетина и аналогично метаболизируемых препаратов. Необходимо учитывать влияние пищи и на всасывание медикаментов из желудочно-кишечного тракта: при одновременном приеме с пищей биодоступность нек-рых лекарств (напр., анаприлина, альдактона, витамина А) улучшается, всасывание других (напр., ампициллина, эритромицина, сульфаниламидов, ацетилсалициловой кислоты) замедляется. Имеет значение и состав принимаемой пищи. Так, всысывание гризеофульвина улучшается при его одновременном приеме с жирами. Продукты, богатые кальцием (молоко, творог и др.), значительно ухудшают био доступность тетрациклина. Чай за счет содержащегося в нем танина может переводить в осадок и уменьшать всасывание аминазина, амитриптилина, имипрамина, многих алкалоидов.

При приеме ингибиторов МАО с пищей, содержащей тирамин (нек-рые сорта вин, пива, сыра, маринованная сельдь), могут появиться серьезные осложнения. Описаны случаи внутричерепных кровоизлияний и гипертензивные кризы со смертельным исходом у больных, леченных ингибиторами МАО и получавших с пищей сыр. От наличия в пище кислотообразующих или щелочеобразующих компонентов, изменяющих pH мочи, зависит скорость выделения почками кислых или щелочных веществ. Так, ощелачивание мочи при молочно-овощном питании способствует снижению экскреции за счет повышенной реабсорбции новокаинамида, хинидина и других алкалоидов.

Данные хронофармакологии — нового раздела клинической фармакологии, изучающего влияние биологических ритмов на фармакологический эффект, дополнили тактику фармакотерапии новыми подходами, предполагающими учет периодичности в чувствительности рецепторов (хронестезия) и в активности процессов абсорбции, метаболизма и экскреции нек-рых лекарств (хронофармакокинетика). Рядом исследователей показано, напр., что концентрация в крови ацетилсалициловой кислоты, индометацина, депо-форм теофиллина и их эффект при приеме в утренние часы выше, чем при приеме вечером; время абсорбции лоразепама, составляющее утром ок. V2 часа, удлиняется при вечернем приеме более чем до 1 часа. Хронобиологическая зависимость действия у ряда лекарств (напр., у парацетамола) не обнаружена, но она отмечена в действии многих широко применяемых медикаментов, в том числе нестероидных противовоспалительных средств, кортикостероидных гормонов, анаприлина, гликозидов наперстянки, нек-рых цитостатиков, антибактериальных средств и психотропных препаратов. Учет этих данных позволяет получить необходимый терапевтический эффект при меньшей суточной дозе лекарства за счет определения оптимального времени его введения.

Существенно влияют на выбор и тактику дозирования медикаментов данные клинической фармакологии об особенностях действия и кинетики лекарственных средств в условиях определенной патологии. Основанные на этих данных принципы изменения доз, предпочтительного выбора или исключения отдельных лекарств при почечной и печеночной недостаточности уже широко апробируются в клинике, а в последние годы все больше раскрывается значение учета патологических состояний и процессов. Так, установлено изменение кинетики нек-рых препаратов при дыхательном ацидозе и гипоксемии у больных с легочной недостаточностью (напр., уменьшение связывания белками плазмы сульфаниламидов);

отмечены различия в кинетике вибрамицина и окситетрациклина в зависимости от наличия гиперлипидемии и ее типа; показана неодинаковая зависимость концентрации в плазме от дозы дигоксина у лиц с отсутствием и наличием застойной сердечной недостаточности и т. д. В. Н. Соловьев и соавт. (1980) привели результаты математического анализа и убедительные доказательства изменений фармакокинетики лекарственных веществ при дисфункции щитовидной железы, нарушениях сердечной деятельности, ожогах, изменениях температуры тела и других патологических состояниях. Обнаруживается связь выявляемых особенностей фармакокинетики не только с патологией органов, осуществляющих абсорбцию, метаболизм и экскрецию лекарств, но и с изменением регуляции их функции. Так, всасывание и ацетилиро-вание сульфаниламидов и изониазида контролируется бета-адренергическими механизмами, активация или угнетение к-рых ведет соответственно к стимуляции или торможению этих процессов независимо от типа ацетилирования. Знание типа ацетилирования имеет самостоятельное значение для определения эффективной и безопасной дозы изониазида, сульфадимезина, дифенилсульфона, апрессина, новокаинамида, клиренс к-рых у медленных и быстрых ацетиляторов может различаться в 2—4 раза.

Изменение биотрансформации лекарственных веществ у больных, страдающих заболеваниями печени, представляет серьезную проблему для клинической медицины. При многих заболеваниях печени клиренс лекарственных веществ снижается. Как отметил Г. Е. Батрак (1980), скорость биотрансформации барбитуратов значительно уменьшается при циррозе и остром гепатите. Так, у здоровых лиц за 24 часа концентрация фенобарбитала в крови снижается в среднем на 60—70%, тогда как у больных с циррозом печени — на 24%, а у больных с острым гепатитом — на 7,5%. Выраженное угнетение биотрансформации лекарственных веществ в микросомах печени отмечено при наложении межкишечного анастомоза. Механизм этих изменений еще недостаточно выяснен. Предполагают, что имеют значение белковая недостаточность, увеличение образования таких токсических веществ, как метахолевая кислота и продукция бактериальных токсинов измененной кишечной флорой. Возможно участие и других факторов, но нарушению питания, в частности белковой недостаточности, отводят ведущую роль. Все это имеет практическое значение для выработки тактики фармакотерапии у больных, перенесших подобные операции.

Опубликованные данные о биотрансформации и клиренсе веществ даже при определенных заболеваниях печени, напр, при вирусном гепатите, циррозе печени, весьма разнородны. В связи с этим возникла необходимость создать простой тест для оценки изменений метаболизма фармакологических средств в организме конкретного больного. Одним из таких тестов может быть определение элиминации антипирина. Проведенные исследования с использованием этого теста позволили выявить высокую корреляцию между величиной периода биологического полураспада антипирина и показателями функционального состояния печени. Удлинение времени элиминации антипирина указывает на снижение степени биотрансформации лекарственных веществ в печени, что требует осторожного отношения врача к применению в таких случаях лекарств, метаболизируемых в гепатоцитах.

При выборе и дозировании лекарственных препаратов обязательно учитывается выделительная функция почек. При ее нарушениях предпочтение отдают препаратам, подвергающимся метаболизму и выводимым из организма через кишечник или другими внепочечными путями.

Данные о влиянии на метаболизм и выделение лекарств различных форм патологии необходимы в самых разнообразных клинических ситуациях. Д. Н. Лазаревой (1976) описано, напр., замедление биотрансформации и повышение токсичности лекарственных веществ при гипотермии; существенно изменить метаболизм ксенобиотиков может ионизирующее излучение, ускоряется элиминация ряда лекарственных веществ при лихорадке. Все это должно быть учтено в тактике выбора и дозирования лекарств у конкретного больного.

Рациональное сочетание лекарственных средств

При необходимости одновременного назначения больному нескольких медикаментов по разным показаниям (полифармакотерапия) или с целью усиления определенного терапевтического и снижения нежелательного действия лекарств путем их комбинации рациональное сочетание лекарственных средств обосновывается данными клинической фармакологии об отсутствии или о наличии и характере взаимодействия назначаемых препаратов в организме больного.

Фармакодинамическое взаимодействие синергистов целенаправленно используют для повышения терапевтического эффекта, назначая их в форме рациональных комбинаций. Примером могут служить ставшие распространенными официнальные комбинации гипотензивных, мочегонных, антибактериальных и других средств. Учитывают и возможную опасность однонаправленного действия лекарств на какую-либо функцию. Напр., из-за угрозы фибрилляции сердца избегают одновременного введения строфантина с такими его синергистами по влиянию на гетеротопный автоматизм миокарда, как эуфиллин, кофеин, парентерально вводимые препараты кальция, бета-адреномиметические средства (изадрин, адреналин и др.)- При необходимости применения этих препаратов у одного больного (напр., при легочно-сердечной недостаточности) их вводят с интервалами, исключающими совпадение пиков действия каждого.

Дополнилась информация о нерациональном сочетании ряда препаратов по причине их фармакодинамиче-ского антагонизма. Показана, напр., нецелесообразность совместного применения гуанетидина и трициклических антидепрессантов (нортриптилин, амитриптилин) из-за антагонизма по гипотензивному действию, наблюдаемому со второго дня лечения. Стало известно, что большинство нестероидных противовоспалительных средств, ингибирующих циклооксигеназу, снижает натрийуретический эффект мочегонных препаратов, действующих на уровне петли Генле (фуросемид, этакриновая кислота), но лишь нек-рые (индометацин) проявляют антагонизм по отношению к гипотензивному эффекту р-адреноблокаторов. Выбор антагонистов для коррекции нежелательного действия лекарств обосновывается данными о степени избирательности антагонизма по разным проявлениям фармакологического эффекта. Так, учитывают, напр., что атропин может устранить синусовую брадикардию, вызванную дигиталисом, не изменяя инотропного эффекта последнего; физостигмин снимает сонливость, вызванную морфином, но не снижает (в отличие от налоксона) его анальгетического эффекта и т. п.

Большое значение для рационального сочетания медикаментов имеет прогноз возможного изменения их фармакокинетики на этапах всасывания, связывания с белками плазмы, распределения, биотрансформации, выделения.

Вследствие физического, химического или функционального взаимодействия препаратов в желудочно-кишечном тракте их биодоступность может как повышаться, так и снижаться. Гидралазин, напр., значительно увеличивает биодоступность анаприлина (за счет снижения пресистемного клиренса). Антацидные и адсорбирующие средства значительно уменьшают биодоступность многих лекарственных веществ (ацетилсалициловой кислоты, дизопирамида, аминазина и др.). Препараты, содержащие алюминий, магний, например альмагель, амфо-гель, дигель, тормозят всасывание и скорость наступления эффекта при комбинировании их с сердечными гли-козидами (дигоксин, дигитоксин и др.), что может неблагоприятно сказаться на лечении больных с сердечной недостаточностью. Биодоступность дигоксина уменьшается при совместном его приеме внутрь с неомицином, сульфасалазином, ПАСК. Сульфат железа, соединения висмута снижают всасывание антибиотиков группы тетрациклина и ряда других препаратов вследствие образования комплексов. Труднорастворимый комплекс образуют также одновременно принятые внутрь фенобарбитал и теофиллин. Ацетилсалициловая кислота ухудшает всасывание индометацина. Нек-рые производные парааминосалициловой кислоты уменьшают всасывание изониазида и рифампицина, а неомицин тормозит абсорбцию вводимых внутрь полусинтетических пенициллинов. Изменяют резорбцию лекарственных веществ препараты, влияющие на энзимотранспортные системы. Например, аллопуринол блокирует ферментную систему, к-рая препятствует избыточному всасыванию железа. В связи с этим его нельзя назначать совместно с препаратами железа из-за опасности перенасыщения организма железом и развития гемосидероза.

Приведенные примеры достаточно иллюстрируют различные изменения биодоступности препаратов при их совместном применении внутрь и обосновывают необходимость учета таких изменений при выборе лекарственных сочетаний, обеспечения неодновременности приема нек-рых медикаментов (напр., с интервалом не менее 2 часов после приема антацида или адсорбента).

Весьма важно учитывать возможность выраженного изменения величины фармакологического эффекта при сочетании лекарств, конкурирующих за связь с белками крови. В частности, нестероидные противовоспалительные средства, напр, салицилаты и бутадион, могут усиливать эффекты антикоагулянтов непрямого действия вплоть до возникновения геморрагий. Как показали в 1977—1980 гг. Е. И. Чазов и К. М. Лакин , К. М. Лакин и Ю. Ф. Крылов (1981), механизм этого взаимодействия сложен, но одним из существенных его элементов является вытеснение нестероидными противовоспалительными препаратами антикоагулянта из связи с белком, в результате чего увеличивается концентрация в крови свободного антикоагулянта и усиливается его действие на систему гемокоагуляции.

Серьезным обоснованием ответственного подхода к выбору лекарственных сочетаний стали данные клинической фармакологии о взаимодействии лекарств на этапах их биотрансформации и выделения. Одновременное применение средних доз препарата с индукторами ферментов его метаболизма может быть причиной либо недостаточного эффекта (при назначении, напр., дигоксина с дифе-нином, непрямых антикоагулянтов с фенобарбиталом), либо токсического действия ускоренно образующихся метаболитов (таких, напр., препаратов, как метилдофа, фторотан, фуросемид, парацетамол). Витамин В6 и содержащие его поливитаминные препараты снижают у больных паркинсонизмом эффект одновременно назначаемого леводопа. Применение противотуберкулезного антибиотика рифампицина одновременно со средствами гормональной контрацепции ведет к уменьшению эффективности последних. Это объясняется тем, что рифампи-цин усиливает гидроксилирование эстрогенов, что приводит, в свою очередь, к необратимому связыванию эстраднола микросомальными белками. Кроме того, ри-фампицин усиливает биотрансформацию глюкокортикоидов и приводит к заметному снижению их фармакологической активности. Глюкокортикоиды, в свою очередь, существенно повышают биотрансформацию сульфаниламидов, производных парааминобензойной кислоты, изониазида и др.

Снижение эффекта ряда лекарств за счет ускорения метаболизма наблюдается при совместном их применении с барбитуратами, транквилизаторами, антигистаминными, синтетическими противодиабетическими средствами, бутадионом.

Эффекты передозировки и интоксикации возможны при назначении лекарственных средств, конкурентно взаимодействующих в метаболизме (напр., метапролола и верапамила) или на фоне применения ингибитора ферментов их метаболизма. Так, изониазид достоверно увеличивает вероятность развития побочных эффектов одновременно применяемого дифенина (нистагм, атаксия, сонливость и др.), замедляя его биотрансформацию. На антикоагулянтный эффект производных кумарина подобное влияние оказывает оксифенилбутазон (тандерил). В свою очередь, антикоагулянты непрямого действия, а также левомицетин, бутадион снижают метаболизм и увеличивают противогликемическую активность и токсичность синтетических противодиабетических средств. Пенициллин, как и кокаин, угнетает биотрансформацию, в частности ацетилирование, сульфаниламидов, что, по-видимому, является одной из причин их потенцированного антибактериального действия в организме. Способность образовывать стабильные комплексы с цитохромом Р-450 и угнетать метаболизм ряда лекарств обнаружена у нек-рых антибиотиков группы макролидов, циметидина (в отличие от других б локаторов Н2-рецепторов — ранитидина и фамотидина). С этой способностью связаны потенцирующее влияние эритромицина на эффекты варфарина, теофиллина, карбамазепина; пятикратный рост концентрации в плазме эрготамина под влиянием тролеандомицина.

Важно учитывать возможность взаимодействия лекарств и на путях выделения, особенно в случаях, когда один препарат угнетает экскрецию другого, что нередко обусловлено конкуренцией за систему выделения. Так, салицилаты снижают выделение пробенецида. Выделение пенициллина через почки может быть блокировано парааминогиппуровой кислотой или пробенецидом, для которых в почках функционирует одна и та же транспортная система. В связи с этим концентрация пенициллина в крови может быть повышена, а действие пролонгировано одновременным назначением пробенецида. Почечный клиренс дигоксина уменьшается при одновременном назначении амиодарона или хинидина. Фуросемид преимущественно на этапе почечной экскреции снижает клиренс антибиотиков группы аминогликозидов. Угнетающее действие на почечный клиренс нек-рых лекарств (новокаинамида, теофиллина и др.) оказывает циметидин, влияние к-рого на кинетику одновременно применяемых препаратов осуществляется и путем репрессии микросомальных ферментов. В результате под влиянием циметидина снижается общий клиренс амиодарона, дифенина, лидокаина, этмозина, новокаинамида, варфарина, кофеина, теофиллина, морфина, лабеталола, пропранолола, фенацетина, хинидина.

Перечисленное многообразие взаимодействия лекарственных средств должно в существенной мере определять особенности выбора и дозирования медикаментов при их совместном применении. Дальнейшее изучение различных аспектов взаимодействия лекарственных средств и использование его результатов для обеспечения рациональных лекарственных сочетаний составляют важный резерв научно обоснованного совершенствования фармакотерапии.

Обоснование тактики длительной фармакотерапии

Одной из насущных потребностей практики поддерживающего и противорецидивного лечения больных с хронической патологией в процессе их диспансерного наблюдения является обоснование тактики длительной фармакотерапии. Однако клиникофармакологические исследования в этом направлении еще весьма недостаточны и будут, по-видимому, развиваться в ближайшие годы.

К задачам, решение к-рых связано с такими исследованиями, относятся, в частности, обеспечение устойчивости терапевтического эффекта длительно применяемых медикаментов, преодоление резистентности к лекарственному лечению, предупреждение патологии, обусловленной длительным применением лекарств. Решение перечисленных задач сопряжено с созданием и использованием простых и адекватных методов и средств контроля эффективности и безопасности длительной фармакотерапии, в том числе лабораторных. При этом возникают новые аспекты проблемы контроля, связанные с установлением характера возможного влияния применяемых лекарств на результаты лабораторных исследований. Показано, напр., что на фоне приема оксалата калия (но не цитрата или фторида натрия, ЭДТА) значительно снижается активность лактатдегидрогеназы; на содержание в плазме уратов влияют барбитураты, теофиллин, ингибирующие активность уриказы. Из обзора Сьеста (G. Siest, 1984) следует, что искажения в определении биохимических субстратов под влиянием лекарств нередки, особенно если применяется аскорбиновая кислота или леводопа, изменяющие результаты количественного определения глюкозы, мочевой кислоты, триглицеридов, холестерина.

Центральное место в задаче стабилизации эффекта длительной терапии занимает вопрос о развитии толерантности к лекарству, к-рая проявляется на начальных этапах потребностью повышения дозы (для сохранения терапевтического действия), а впоследствии ослаблением или исчезновением эффекта даже при приеме повышенных доз препарата. Примером может быть толерантность к препаратам нитроглицерина пролонгированного действия и к органическим нитратам, к-рая развивается в течение 3—10 сут. регулярного применения и зависит от дозы и частоты приема препарата. Так, при приеме изосорбида динитрата один раз в сутки его антиангинальный эффект сохраняется достаточно длительно; при приеме той же дозы 2 раза в сутки эффект снижается на 2-й неделе, а при четырехразовом приеме развитие толерантности к препарату, по данным Паркера (J. О. Parker, 1985), выявляется в течение первой недели. Достаточно быстро развивается толерантность ко многим средствам медиаторного действия — ацетилхолину (эффект десенситизации рецепторов), альфа- и бета-адреномиметикам (эфедрин, нафтизин, клофелин, изадрин, алупент и др.), индукторам собственного метаболизма (мепробамат, диазепам), кофеину. Предупреждение развития толерантности к указанным препаратам пока ограничивается тактикой интермиттирующего их применения с использованием минимальных эффективных доз.

Преодоление резистентности к лекарственной терапии часто бывает необходимым при тяжелых степенях сердечной, легочной, почечной недостаточности, при длительной стабильной артериальной гипертензии, рецидивирующих формах сердечных аритмий, хронической коронарной недостаточности. Индивидуальная тактика фармакотерапии в этих случаях включает обязательный анализ и, по возможности, устранение условий, препятствующих проявлению эффекта лекарства. Так, развитие толерантности к мочегонным средствам часто обусловлено истощением субстрата действия и изменениями кислотнощелочного баланса, восстановление к-рых (или обоснованная новыми условиями замена диуретического препарата) приводит к восстановлению мочегонного эффекта. Если резистентность к сердечным гликозидам связана с нарушениями окислительного фосфорилирования, то в зависимости от их причин она может быть преодолена эффективной оксигенотерапией (при дыхательной недостаточности у больных с декомпенсированным легочным сердцем), переливанием эритроцитной массы (в случае развития анемии у больного с декомпенсированным пороком сердца), назначением инсулина и кокарбоксилазы (при сопутствующем сахарном диабете) и др. При других причинах резистентности (гиперкалиемия, инфекционная интоксикация и др.) тактика ее преодоления может включать применение диуретиков, антибактериальных или иных средств, но во всех случаях она определяется знанием фармакодинамики и особенностей фармакокинетики применяемых препаратов в данных условиях патологии.

Предупреждение неблагоприятных последствий длительной фармакотерапии состоит в обоснованном выборе, правильном дозировании и контроле предполагаемых действий медикамента. Исключено длительное лечение препаратами, вызывающими пристрастие; нежелательно использование средств, вызывающих другие виды лекарственной зависимости, а также токсичных, имеющих низкий терапевтический индекс и обладающих выраженными побочными действиями препаратов.

Постепенно возрастает информация о проявлениях и механизмах развития патологии, обусловленной длительным применением лекарств. Напр., установлено, что развитие отдельных видов витаминной недостаточности при длительном приеме нек-рых лекарств объясняется их способностью индуцировать ферменты метаболизма витаминов. Так, при лечении барбитуратами в течение долгого времени развивается недостаточность витамина D3 (развитие рахита, остеомаляция), фолиевой кислоты (снижение ее содержания и макроцитарная анемия отмечены также при длительном лечении дифенином); метотрексат, триамтерен, триметоприм вызывают дефицит фолатов; длительное применение стероидных контрацептивов может привести к дефициту пиридоксина и аскорбиновой кислоты. Дефицит отдельных витаминов может наступать и при длительном применении некоторых хихмиотерапевтических средств, угнетающих жизнедеятельность кишечной флоры и в результате этого биосинтез витаминов, напр. B1 и B2. Эти данные обосновывают необходимость контроля и профилактической коррекции витаминной недостаточности при длительном применении указанных лекарств.

Показано влияние нек-рых препаратов на собственную элиминацию, что при длительном их применении может стать причиной кумуляции и токсического действия (хинидин, нек-рые цитостатики). При длительном применении нек-рых лекарственных веществ возникает вероятность накопления их либо составляющих эти вещества элементов (металлов, галогенов и др.) или метаболитов в тканях. Описаны, напр., психоневрологические нарушения, обусловленные накоплением в мозге алюминия после многолетнего приема содержащих его антацидных препаратов. Общеизвестны отложения препаратов в оболочках глаз (хингамин, амиодарон) и сетчатке (тиоридазин), задержка в тканях брома при продолжительном приеме бромидов даже в малых дозах и др. Одним из важных критериев выбора или исключения препаратов, предназначенных для длительного применения, должна быть оценка индивидуальных особенностей их метаболизма. Нельзя не учитывать, напр., что люпоидный синдром, связанный с длительным применением гидралазина, значительно чаще наблюдается у «медленных», чем у «быстрых» ацетиляторов.

Практически важными являются данные о способности препарата формировать лекарственно-зависимое течение болезни, проявляющееся тяжелым обострением заболевания в случае отмены медикамента (синдром отмены) после длительного и регулярного его применения. Такой вариант зависимости от нитратов (среди рабочих производства взрывчатых веществ) известен с 1900 г. В 1973 г. впервые описан синдром отмены клофелина (при артериальной гипертензии), в последующем — бета-адреноблокаторов (при стенокардии), кофеина (головная боль) и других лекарств. Широкое использование в клинике глюкокортикоидов показало, что гормонально-зависимое течение формируется очень рано при одних заболеваниях (бронхиальная астма, ревматоидный артрит), но почти не развивается при других (ревматизм). Несомненно, практически значимыми должны быть исследования предпосылок и обоснования прогноза синдрома отмены (или его отсутствия) при определенной патологии или в зависимости от индивидуальных особенностей организма больного. По-видимому, такими особенностями определяются, напр., различия последствий отмены нейролептиков у больных шизофренией после 7—8 лет лечения: синдром отмены развивается только у больных с низким уровнем бета-эндорфина в сыворотке крови. Существенные трудности следует предвидеть в изучении тех последствий длительной лекарственной терапии, к-рые отражают медленно формирующуюся реакцию организма на ксенобиотик и могут иметь как функциональное, так и морфологическое выражение. Из обзора экспериментальных и клинических данных, представленного Хальтером (F. Halter, 1985), следует, напр., что длительная лекарственная блокада желудочной секреции у больного язвенной болезнью может привести к пролиферации различного типа клеток слизистой оболочки желудка. В эксперименте такая пролиферация с выраженной гиперплазией слизистой оболочки отмечалась при длительном введении нестероидных противовоспалительных средств, к-рые при кратковременном применении вызывают слущивание клеток.

Совокупность данных об особенностях результатов длительного применения лекарств еще весьма недостаточна для обобщающих выводов в форме завершенной терапевтической концепции. Этим объясняется существующее различие, а подчас и противоречивость подходов к тактике поддерживающей терапии многих заболеваний (гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, хронического бронхита и др.) и профилактического, в частности противорецидивного, применения лекарств, напр, при ревматизме, язвенной болезни.

Предупреждение побочных действий лекарственных средств

Одной из ведущих проблем современной практической медицины, целостное решение к-рой невозможно в рамках только клинической фармакологии, стало предупреждение побочных действий лекарственных средств. Оно требует комплексного подхода, опирается на достижения разных областей медицинских знаний (клинические и фармакологические аспекты биохимии, аллергологии, иммунологии, генетики, патофизиологии и др.) и предполагает целенаправленное совершенствование организационных форм фармакотерапии, включая специальные диагностические программы (фармакологический анамнез, аллергологические, генетические и другие исследования), ограничение числа назначаемых медикаментов с учетом нелекарственных методов лечения, а также контроля действия лекарств с определением при необходимости их концентрации в биологических средах (мониторинг).

Многие побочные действия лекарственных средств (ПДЛС) обусловлены аллергией к медикаментам, влиянием препаратов на иммунный статус, т. е. факторами, изучение к-рых не ограничено средствами и методами клинической фармакологии. В то же время образование антител к лекарствам может изучаться не только как возможная причина ПДЛС, но и как один из механизмов элиминации (инактивации) лекарственного средства. Специальных методов требует изучение связи иммунопатогенетических свойств медикаментов с их химической структурой, особенностями метаболизма и др., что предполагает предварительную систематизацию случаев такой связи, к-рая сама по себе может быть практически полезной. Так, определенное значение для предупреждения лекарственного люпоидного синдрома имеет выделение прогностически опасных в этом отношении медикаментов, к к-рым относят гидралазин, изониазид, ново-каинамид, пенициллин, аминазин, нек-рые сульфаниламиды и бета-адреноблокаторы (причем для части этих медикаментов доказана связь развития люпоидного синдрома с медленным типом ацетилирования препарата). Существенно, что аутоиммунная анемия относится к побочным действиям немногих лекарств (метилдофа, номифензин), что большинство аллергических реакций связано с применением антибиотиков, особенно пенициллина, и т. д.

Данные собственно клиническои фармакологии имеют наибольшее значение для тактики предупреждения тех ПДЛС, к-рые связаны с проявлением специфической активности фармакологических агентов, их токсическим (в том числе эмбриотоксическим) действием, влиянием на обмен веществ, что в определенной мере может быть прогнозировано, если известны особенности фармакодинамики и фармакокинетики, присущие лекарству и обусловленные формой патологии (особенно при поражениях печени и почек), генетическими особенностями, возрастом, полом пациентов, различными факторами экосферы, взаимодействием лекарств.

Один из важных путей предупреждения ПДЛС — применение лишь рациональных лекарственных сочетаний, т. е. исключение полипрагмазии. При назначении нескольких препаратов должны учитываться данные об их фармакодинамическом и фармакокинетическом взаимодействии с учетом отмеченных выше опасностей сочетания нек-рых препаратов, в частности конкурирующих за связь с белками плазмы, влияющих на биотрансформацию или почечный клиренс друг друга.

Установленная распространенность полиморфизма ферментов, метаболизирующих ксенобиотики, усилила внимание к выявлению генетических предпосылок ПДЛС и обусловила осторожность применения потенциально опасных в этом отношении препаратов, особенно при подозрении на какой-либо известный вид энзимопатии. Учитывают, напр., что при нек-рых типах дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы угроза развития острого гемолитического криза существует при применении дапсона, нитрофурантоина, сульфапиридина, примахина, фенил гидразина и ряда других фармакологических препаратов, а при определенных условиях (интоксикация, гемодинамические нарушения и др.) клинически значимый гемолиз вызывают не только лекарства, принадлежащие к группам перечисленных (многие сульфаниламиды, нитрофураны и т.д.), но также и левомицетин, ацетилсалициловая кислота, фенацетин, хлорохин, изониазид и др. Полиморфизм по ацетилтрансферазе учитывают при назначении изониазида и сульфадимезина (угроза токсического действия у «медленных ацетиляторов»); по псевдохолинэстеразе — при введении дитилина; возможность развития метгемоглобинемии — при назначении дапсона, примахина, хлорохина (в случае недостаточности редуктазы метгемоглобина), фенацетина. Стали известны генетически обусловленные дефекты гидроксили-рования ряда препаратов (дифенина, амитриптилина). Установлены формы энзимопатий, определяющие противопоказания к отдельным медикаментам при нек-рых наследственных болезнях. Напр., при разных типах печеночной порфирии противопоказаны барбитураты, сульфаниламиды, гризеофульвин, эстрогены, препараты спорыньи, при синдромах Жильбера и Дубина — Джонсона — эстрогены, т. к. они в данных случаях вызывают гипербилирубинемию. В проблеме фармакогенетики остается много нерешенных вопросов. Мало исследована, в частности, редкая, но весьма опасная форма ПДЛС — злокачественная гипертермия, связанная с наркозом (прогноз при ней несколько улучшился с внедрением в практику терапии дантролена). Генетическая обусловленность многих ПДЛС не конкретизирована и описывается с позиций полигенной наследственности (напр., в форме связи частоты нек-рых ПДЛС с определенной группой крови).

Снижению частоты ПДЛС должен способствовать учет возрастных особенностей фармакодинамики и фармакокинетики. Выделяют медикаменты, применение к-рых у новорожденных не более опасно, чем в других возрастных группах (кофеин, фенобарбитал, антибиотики группы пенициллина, нистатин), требующие осторожного применения (эуфиллин, сердечные гликозиды, амидопирин, аминазин, атропин, гентамицин, линкомицин) и противопоказанные для применения у новорожденных — морфин, салицилаты, сульфаниламиды, левомицетин, тетрациклин, канамицин, мономицин.

У лиц старше 70 лет ПДЛС наблюдаются в 3—7 раз чаще, чем у пациентов более молодого возраста, что свидетельствует о еще недостаточном учете возрастного ухудшения переносимости ряда медикаментов (напр., влияющих на функции центральной нервной системы), снижения в пожилом возрасте метаболизма и почечной экскреции лекарств. У пожилых больных по возможности должны исключаться из применения нейролептики, барбитураты, трициклические антидепрессанты, хлордиазепок-сид, нефро- и нейротоксические средства, антикоагулянты непрямого действия, циметидин; требуются усиленный контроль за действием и значительное снижение (примерно в 2 раза по сравнению с лицами среднего возраста) начальной дозы гликозидов наперстянки, диуретиков и всех средств, экскретируемых почками.

Существенным резервом снижения частоты ПДЛС является пересмотр показаний к длительному применению лекарств, особенно в тех случаях, когда преимущество их назначения по сравнению с нелекарственными методами сомнительно. Это касается прежде всего применения анорексигенных средств, нередко сопровождающегося побочными эффектами, в том числе развитием гипертензии малого круга кровообращения, а также оральных контрацептивов, способствующих развитию тромбозов и тромбоэмболий.

Большое значение имеет информирование врачей о характерных для определенного лекарства побочных действиях, что облегчает раннее распознавание ПДЛС за счет целенаправленного контроля их проявлений.

ПЕРСПЕКТИВЫ ВЗАИМОСВЯЗИ РАЗВИТИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ И КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

В ближайшие годы эти перспективы во многом зависят от возможности практического использования нарастающей информации о факторах и условиях, к-рые должны быть учтены при разработке рациональной тактики лекарственного лечения. Уже в настоящее время обилие такой информации создает существенные трудности для ее освоения практическими врачами. Преодоление этих трудностей может иметь различные пути. Один из них — участие в лечебном процессе специалистов — клинических фармакологов и использование справочных возможностей компьютерной техники; другой возможный путь — систематизация нарастающей информации и обобщение знаний в форме теорем или законов фармакотерапии, усвоение к-рых врачом облегчит ему решение частных вопросов. Оба эти пути предполагают дальнейшее развитие клинической фармакологии как самостоятельной дисциплины с задачами подготовки специалистов по теории предмета, планированию и проведению научных исследований, а также внедрению результатов в практику фармакотерапии. Обсуждается необходимость введения штатных должностей клинического фармаколога в крупных больницах и клинических институтах. Одновременно стоит задача повышения уровня знаний по клинической фармакологии врачей всех клинических специальностей, включая и врачей старшего поколения, обучавшихся фармакотерапии в период, когда арсенал лекарств значительно отличался от современного, а развитие клинической фармакологии только начиналось.

В 1983 г. рабочая группа специалистов в Копенгагене разработала план развития клинической фармакологии в Европе, предусматривающий, в частности, мероприятия по подготовке специалистов, создание и публикацию Европейских методических рекомендаций по составлению исследовательских и учебных программ, а также кооперативные научные исследования по клинической фармакологии.

В СССР преподавание клинической фармакологии официально предусмотрено новыми учебными планами на лечебных, педиатрических и стоматологических факультетах медицинских институтов и медицинских факультетах университетов. Разработана и утверждена программа обучения по клинической фармакологии для студентов, подготовлены к изданию учебники. Преподавание предмета в вузах проводится как на специально организованных кафедрах, так и на курсах клинической фармакологии, входящих в состав кафедр. Государственным комитетом СССР по науке и технике утверждена новая специальность — клиническая фармакология. Предоставлена возможность выполнения и защиты на специализированных советах диссертационных работ по этой специальности. Организованы кафедры и преподавание клинической фармакологии в институтах усовершенствования врачей и провизоров. На очереди — введение преподавания данной науки клиницистам на факультетах повышения квалификации преподавателей медицинских институтов.

В стране проводится большой объем научных исследований в области клинической фармакологии. Этому способствовала координация работ, осуществляемая проблемной комиссией по клинической фармакологии АМН СССР, публикация материалов на страницах научных журналов, проведение всесоюзных и международных конференций и симпозиумов. Анализ проводимых научных исследований показал, что большинство из них концентрируется в области разработки следующих вопросов: изучение в условиях клиники фармакокинетики лекарственных веществ; их фармакодинамики (по возможно наиболее объективным тестам и критериям); клиническое исследование взаимодействия лекарственных веществ в организме (как фармакокинетического, так и фармакодинамического); изучение всех видов побочных действий лекарств; разработка новых методических подходов к клиническому исследованию лекарственных средств, в том числе клиническим испытаниям новых фармакологических препаратов.

Большое внимание привлекает научная разработка вопросов деонтологии в клинической фармакологии, составляющих исключительно важную проблему современной медицины. Основные направления такой разработки изложены В. В. Закусовым (1982) и требуют специального изучения.

Особое внимание в нашей стране уделяется исследованиям вопросов современного контроля побочных эффектов применяемых медикаментов. Для координации этой деятельности создан Всесоюзный центр по изучению побочного действия лекарственных средств, к-рый проводит регистрацию, а также анализ и систематизацию сведений о побочном действии лекарств и представляет обобщенный материал в Фармакологический комитет М3 СССР с рекомендациями по изменению инструкции к применению лекарств (уточнение показаний, противопоказаний, правил дозирования), а в ряде случаев для принятия мер по ограничению или даже запрещению применения препарата. Центр организует работу по широкому ознакомлению медицинской общественности с данными о побочных действиях лекарственных средств, их профилактике и лечении. С каждым годом возрастает методический уровень клинико-фармакологических исследований и повышается влияние их результатов на мышление и деятельность современного врача; решаются организационные, кадровые, информационные и другие вопросы новой дисциплины. Все это создает объективные предпосылки к продуктивному развитию клинической фармакологии как научной основы эффективной и безопасной фармакотерапии.

Библиогр.: Азизова С. С., Чекман И. С. и Викторов А. П. Фармакология кардиоактивных средств в раннем онтогенезе, Ташкент, 1982, библиогр.;

Аничков С. В. Нейрофармакология, Л., 1982, библиогр.;

Аничков С. В. и Сапронов Н. С. Фармакология сердца и сосудов, М., 1984, библиогр.; Арчаков А. И. Микросомальное окисление, М., 1975; Бабаян Э. А., Лепахин В. К. и Ульянова Г. А. Политика в области лекарственных средств в СССР, Обществ, здравоохр. в Европе, № 12, с. 67, 1982; Безверхая И. С. и Западнюк В. И. Возрастные аспекты фармакокинетики, Фарм. и токсикол., т. 43, № 1, с. 115, 1980; Берхин Е.Б. Клиническая фармакология и подготовка врача, Сов. мед., № 6, с. 77, 1981; он же, Практические вопросы фармакодинамики, Клин, мед., т. 64, № 2, с. 146, 1986; Большев В. Н. Индукторы и ингибиторы ферментов метаболизма лекарств, Фарм. и токсикол., т. 43, № 3, с. 373, 1980; Бородкин Ю. С. и Шабанов П. Д. Нейрохимические механизмы извлечения следов памяти, Д., 1986; Бударин Л. П., Сахарчук И. И. и Чекман И. С. Физическая химия и клиническая фармакология сердечных гликозидов, Киев, 1985; Буров Ю. В. и Ведерников H. Н. Нейрохимия и фармакология алкоголизма, М., 1985, библиогр.; Бушма М. И. и Лукиенко П. И. Клиническое значение индукции и репрессии ферментов лекарственного метаболизма, Клин, мед., т. 60, № 5, с. 16, 1982; Вальдман А. В., Алмазов В. А. и Цырлин В. А. Клиническая нейрофармакология гипотензивных средств, М., 1978; Взаимодействие гормонов с рецепторами, под ред. Д. Леви, пер. с англ., М., 1979; Вотчал Б.Е. Некоторые вопросы фармакотерапии в клинике внутренних болезней, Клин, мед., т. 35, № 5, с. 8, 1957; он же, Очерки клинической фармакологии, М., 1965, библиогр.; он же, Клиническая фармакология и ее задачи, Вестн. АМН СССР, № 7, с. 63, 1968; он же, Клиническая фармакология в практике врача, Тер. арх., т. 42, № 7, с. 3, 1970; Георгиева С. А. и Клячкин Л, И. Побочное действие лекарств на свертываемость крови и фибринолиз, Саратов, 1979; Герчиков Л. Н. Взаимодействие антибактериальных средств, Антибиотики, т. 25, № 5, с. 387, 1980; Глебов Р. Н. и Крышановский Г.Н. Функциональная биохимия синапсов, М., 1978; Голове н-к о Н. Я. Механизмы реакций метаболизма ксенобиотиков в биологических мембранах, Киев, 1981; Данусевич И. К. Фармакология для хирургов, Минск, 1985, библиогр.; Двойрин В. В. и Клименков А. А. Методика контролируемых клинических испытаний, М., 1985; Дорохов В. В. и Холодов Л. Е. Анализ связи между фармакокинетическими процессами и фармакологическим эффектом у человека, Фарм. и токсикол., т. 48, № 5, с. 119, 1985; Закусов В. В. Проблемы деонтологии в фармакологии, там же, т. 45, № 3, с. 12, 1982; Замотаев И. П. Современные проблемы клинической фармакологии, М., 1982; Западнюк В. И. Гериатрическая фармакология, Киев, 1977, библиогр.; Каркищенко Н.Н. Экстраполяция экспериментальных данных на методику испытания лекарственных средств в клинике, Фарм. и токсикол., т. 45, № 3, с. 22, 1982; он же, Общие закономерности действия психотропных средств, там же, т. 49, № 5, с. 45, 1986; Кивман Г. Я., Рудзит Э. А. и Яковлев В. П. Фармакокинетика химиотерапевтических препаратов, М., 1982; Клиническая фармакология, под ред. В. В. Закусова, М., 1978; Клиническая фармакология: задачи, организация обслуживания и подготовка кадров, Сер. техн. докл., №446, Женева, ВОЗ, 1971; Кукес В. Г. и др. Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики дигоксина, Фарм. и токсикол., т. 45, № 3, с. 97, 1982; Лаврецкая Э. Ф. Фармакологическая регуляция психических процессов, М., 1985; Лазарева Д.Н. Действие лекарственных средств при патологических состояниях, М., 1976; Лазарева Д. Н.и Алехин Е. К. Стимуляторы иммунитета, М., 1985; Лакин К.М. Актуальные вопросы клинической фармакологии, фарм. и токсикол. , т. 49, № 5, с. 5, 1986; Лакин К. М. и Крылов Ю. Ф. Биотрансформация лекарственных веществ, М., 1981; они же, Современные взгляды на комбинированное применение лекарственных препаратов в терапевтической практике, Тер. арх., т. 56, № 9, с. 3, 1984; Лакин К. М., Макаров В. А. и Новикова Н. В. Развитие исследований в области клинической фармакологии в СССР, Фарм. и токсикол., т. 45, № 3, с. 5, 1982; Лебедев А. А. Диуретики и кровообращение, М., 1984; Лекарственные препараты, применяемые в психиатрии, под ред. Г. Я. Авруцкого, М., 1980; Л ильин Е. Т., Трубников В. И. и Ванюков М. М. Введение в современную фармакогенетику, М., 1984; Максимович Я. Б. Прописывание, несовместимость и побочное действие лекарственных средств, Киев, 1979; Маркова И. В. Современные проблемы возрастной фармакологии, Фарм. и токсикол., т. 44, № 4, с. 494, 1981, библиогр.; Маркова И. В. и Калиничева В. И. Педиатрическая фармакология, Л., 1980, библиогр.; Маркова И. В. и Шабалов Н. П. Клиническая фармакология новорожденных, Л., 1984, библиогр.; Машковский М. Д. Научно-технический прогресс и клиническая фармакология, Клин, мед., т. 64, № 5, с. 5, 1986, библиогр.; Машковский М. Д., Андреева Н.И. и Полежаева А. И. Фармакология антидепрессантов, М., 1983, библиогр.; Навашин С.М. и Фомина И. П. Рациональная антибиотикотерапия, М., 1982; Насонова В. А. и Сиг и дин Я. А, Патогенетическая терапия ревматических заболеваний, М., 1985; Нестерин М. Ф. и Конышев В. А. Роль питания в метаболизме лекарственных веществ, Фарм. и токсикол., т. 43, № 2, с. 238, 1980; Петков В. Лекарство, организм, фармакологический эффект, пер. с болг., София, 1974; Петровский Г. А. иПанащенко А. Д. Клиническая фармакология, Киев, 1965; Покровский А. А. Метаболические аспекты фармакологии и токсикологии пищи, М., 1979; Принципы оценки лекарственных средств, применяемых в медицине, Сер. техн. докл., № 563, Женева, ВОЗ, 1977; Сергеев П. В. Стероидные гормоны, М., 1984; Скакун Н. П. Клиническая фармакогенетика, Киев, 1981; Соловьев В. Н., Фирсов А. А. и Филов В. А. Фармакокинетика, М., 1980; Соради И. Основы и педиатрические аспекты фармакогенетики, пер. с венгер., Будапешт, 1984; Фирсов А.А.и Геодакян С. В. Фармакокинетика: достижения и тенденции развития, Хим.-фарм. журн., т. 18, № 5, с. 521, 1984; Холодов Л. Б. и Яковлев В. П. Клиническая фармакокинетика, М., 1985; Чазов Е.И. и Лакин К. М. Антикоагулянты и фибринолитические средства, М., 1977; Чекман И. С. Осложнения фармакотерапии, Киев, 1980; Ahmad А. В., Bennett P. N. a. Rowland М. Influence of route of hepatic administration on drug availability, J. Pharmacol, exp. Ther., v. 230, p. 718, 1984; Ariens E. J. Stereochemistry, a basis for sophisticated nonsense in pharmacokinetics and clinical pharmacology, Europ. J. clin. Pharmacol., v. 26, p. 663, 1984; Arnold J. M. O. a. Me Devitt D. G. Enhancement of physiological finger tremor by intravenous isoprenaline infusions in man: evaluation of its role in the assessment of 0-adrenoceptor antagonists, Brit. J. clin. Pharmacol., v. 18, p. 145, 1984; Вeeleу L. Drug-induced sexual dysfunction and infertility, Adverse Drug React, and Acute Poison. Rev., v. 3, p. 23, 1984; Berner B. Pharmacokinetics of trans-dermal drug delivery, J. pharm. Sci, v. 74, p. 718, 1985; Bourgeois P.,Kaplan G. e t Kahn M. F. Lupus induits, Don-n£es cliniques et etiologiques, Therapie, t. 40, p. 129, 1985; Boxen-baum H.a.Pivinski F. Frequently cited references in contemporary pharmacokinetics, Drug Metab. Rev., v. 15, p. 1385, 1984—1985; Cadwallader D.E. Biopharmaceutics and drug interactions, N. Y., 1983, bibliogr.; Сalmus Y. Critfcres actuels orientant vers 1’o‘rigine medicamenteuse d’une hepatite, Therapie, t. 39, p. 477, 1984; Cashore W. J. a. Funato M. Interactions of bilirubin and drugs, в кн.: Neonatal Jaundice, ed. by F. F. Rubaltelli, p. 69, N. Y., 1984; Clinical pharmacology, Basic principles in therapeutics, ed. by K. L. Melmon a. H. F. Morrelli, N. Y., 1978; Сreaseу W. A. Drug disposition in humans, The basis of clinical pharmacology, N. Y.— Oxford, 1979; Daffos F., Forestier F. a. Capeila-Pavlovsky M. New procedure for fetal blood sampling during pregnancy: its application to prenatal pharmacology, Develop. Pharmacol, and Ther., v. 7, suppl. 1, p. 47, 1984; Deom A. Evolution des methodes de dosage des medicaments et de leurs metabolites, Ann. Biol, clin., p. 543, 1985; Descotes J., Andr P. a. Evreux J. C. Pharmacokinetic drug interactions with macrolide antibiotics, J. Antimicrobiol. Chemother., v. 15, p. 659, 1985; Dreux C. Methodes «non invasives»: interet de la salive. Interet de la salive pour 1’appreciation des formes libres de composes biologiques et de medicaments, Ann. Biol, clin., p. 381, 1985; Fundamentals of drug metabolism and drug bisposition, ed. by B. N. La Du a. o., Baltimore, 1971; Galteau M. M. a. Siest G. Perturbation of laboratory test results dy analytical interferences and drug effects, Talanta, v. 31, p. 937, 1984; Garattini S. Active drug metabolites. An overview of their relevance in clinical pharmacokinetics, Clin. Pharmacokinet., v. 10, p. 216, 1985; Geddes D. M., Nesbitt K. a. Traili T. First pass uptake of /propranolol Ci4 by the lung in man, Brit. J. clin. Pharm., v. 5, p. 354, 1978; Gringauz A. Drugs: how they act and why, St Louis, 1978; Halter F. Medikamentose Beeinflussung des Wachstums der Magenschleimhaut, Schweiz, med. Wschr., Suppl. 19, S. 15, 1985; Hathcock J. N. Metabolic mechanisms of drug-nutrient interactions, Fed. Proc., v. 44, p. 124, 1985; Ho P. C. a. o. The effects of age and sex on the disposition of acetylsalicylic acid and its metabolites, Brit. J. clin. Pharmacol., v. 19, p. 675, 1985; Hooymans P. M. Interacties, Pharm. Wbl., v. 120, p. 726, 1985; Htiller H. Clinical pharmacology in Europe — development and problems, Zbl. Pharm., Bd 124, S. 142, 1985; Кlotz U. Vorhersagbarkeit von pharmakokinetischen, Arzneimittelinteraktionen, Therapiewoche, S. 4550, 4552, 4554, 4556, 1985; Lambie D. G. a. Johnson R. H. Drugs and folate metabolism, Drugs, v. 30, p. 145, 1985; Laurence D. R. Clinical pharmacology, Edinburgh, 1973; Lee E. J. D. a. o. Stereoselective disposition of ibuprofen enantiomers in man, Brit. J. clin. Pharmacol., v. 19, p. 669, 1985; Mangoub A., Idle J. R.a. Smith R. L. Genetically determined variability in drug metabolism: dual slow acetylation and drug oxidation traits, Lancet, v. 2, p. 154, 1979; Marks V. a. o. Chronopharmacology, Clin. Biochem., v. 18, p. 154, 1985; MartenT. R. Metabolites are important too, Chem. Brit., v. 21, p. 745, 1985; Nutrition, food and drug interactions in man, ed. by G. Debry, Basel a. o., 1984; Orrenius S. a. Mоldeus P. The multiple roles of glutathione in drug metabolism, Trends Pharmacol. Sci., v. 5, p. 432, 1984; Parikh N. H., BabarA. a. Plakogiannis F. M. Transdermal therapeutic systems, Pharm. Acta Helv., v. 59, p. 290, 1984, v. 60, p. 34, 1985 Parker J. O. Tolerance to the hemodynamic and antianginal effects of the organic nitrates, Z. Kardiol., v. 74, suppl. 1, p. 45, 1985; Pfeifer S. u. Borchert H. H. Pharmakokinetik und Biotransformation, B., 1980, Bibliogr.; Pharmacokinetic basis for drug treatment, ed. by L. Z. Benet а. о., N. Y., 1984; Pollmann L. Chronobiologische Untersuchungen zur analgetischen und antip-hlogistischen Wirkung verschiedener Praparate, Schmerz, S. 97, 1984; Rebuck A. S. a. Braude A. C. Assessment of drug disposition in the lung, Drugs, v. 28, p. 544, 1984; Reinberg A. Chronobiologie et chronopharmacologie clinique, Sem. Hop. Paris, p. 2987, 1985; Roe D. A. Drug-food and drug-nutrient interactions, J. Environm. Path. Toxicol, and Oncol., v. 5, p. 115, 1985; Sedman A. J. Cimetidinedrug interactions, Amer. J. Med., v. 76, p. 109, 1984; Siest G. Les examens de laboratoire et les medicaments, Sem. Hop. Paris, p. 2655, 1984; Testa B. a. Jenner P. Drug metabolism, N. Y.— Basel, 1976; Verbeeck R. K., Cardinal J. A. a. Wallace S. M. Effect of age and sex on the plasma binding of acidic and basic drugs, Europ. J. clin. Pharmacol., v. 27, p. 91, 1984; Williams K. a. Lee E. Importance of drug enantiomers in clinical pharmacology, Drugs, v. 30, p. 333, 1985.

Чл.-корр. АМН СССР К. М. Лакин, д. м. н. В. П. Жмуркин