НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ
Описание
НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ (греч. nephros почка, синдром) — неспецифический симптомокомплекс, характеризующийся массивной протеинурией (5 и более граммов в сутки) и нарушениями белково-липидного и водно-солевого обмена, проявляющимися гипоальбуминемией, диспротеинемией, гиперлипидемией, липидурией, отеками и водянкой серозных полостей.
История вопроса о данном симптомокомплексе насчитывает более 70 лет, однако термин «нефротический синдром» фигурирует в литературе лишь с 1949 г. Термин получил мировое признание, почти полностью заменив старый термин «нефроз», и в 1968 г. был введен в номенклатуру болезней ВОЗ. Однако и старый термин «нефроз» еще не полностью утратил свое значение. Его употребляют патологоанатомы, особенно применительно к амилоидозу почек, и педиатры, многие из к-рых пользуются термином «липоидный нефроз». Последний согласно современной классификации болезней почек применяется для обозначения первичного Нефротического синдрома у детей и взрослых, развивающегося на основе минимальных клубочковых изменений. Учение о липоидном нефрозе как о дистрофическом изменении канальцевого эпителия нашло продолжение в том, что многие формы поражений почек, развивающихся в связи с токсическими и некротическими их повреждениями (нефроз токсический, нефроз миоглобинурийный, нефроз парапротеинемический, нефроз сифилитический и др.) стали трактоваться так же. В Международной классификации болезней их относят к группе нефропатий с уточнением их этиологии или к группе острой почечной недостаточности с указанием на наличие некротических изменений той или иной локализации.
Чаще Нефротическим синдромом болеют дети в возрасте от 2 до 5 лет и взрослые от 17 до 35 лет.
Содержание
Этиология и патогенез
Нефротический синдром подразделяют на первичный и вторичный. Первичный Нефротический синдром развивается при таких заболеваниях почек, как гломерулонефрит, липоидный нефроз, мембранозная нефропатия, IgA-нефропатия, врожденный, семейный нефротический синдром, нефропатическая форма первичного амилоидоза.
Вторичный Нефротический синдром обусловлен многочисленными заболеваниями. К ним относятся системная красная волчанка, узелковый периартериит, системная склеродермия, ревматизм, ревматоидный артрит, геморрагический васкулит, затяжной септический эндокардит, хронические воспалительные заболевания, туберкулез, сифилис, гепатит и др. Более редкой причиной Н. с. являются лимфогранулематоз, миеломная болезнь, тромбоз вен и артерий почек, аорты или нижней полой вены; опухоли различной локализации; аллергические заболевания. Вторичный Н. с. может развиваться при нефропатии беременных, а также при сахарном диабете (на почве диабетического гломерулосклероза).
Дискутируется вопрос о возможностях и механизмах развития Н. с. при пиелонефрите. Определенную проблему составляет развитие гломерулонефрита в почечном аллотрансплантате, нередко в связи с Н. с.
Морфологической основой при вторичном Н. с. может быть специфическая нефропатия (волчаночная, ревматоидная и др.), амилоидоз почек, гломерулонефрит или сочетанная патология (как при узелковом периартериите). Поэтому гистол, картина при световой, иммунофлюоресцентной и электронной микроскопии отражает признаки не только самого Н. с., но и изменения, свойственные названным заболеваниям.
Большинство заболеваний, обусловливающих Н. с., возникает на иммунной основе, т. е. вследствие осаждения в органах (в т. ч. в ночках) иммунных комплексов или вследствие взаимодействия антител с антигенами базальной мембраны капилляров клубочков с сопутствующими нарушениями клеточного иммунитета. Последние проявляются в реакциях органоспецифической гиперчувствительности замедленного типа и в ослаблении контролирующего пула Т-лимфоцитов. Иммунные механизмы активируют гуморальные и клеточные звенья воспалительной реакции и сосудистой проницаемости с развитием клеточной эмиграции, фагоцитоза, дегрануляции лейкоцитов и освобождением при этом лизосомальных ферментов, способных повреждать структуры тканей (см. Воспаление). Антигены, входящие в состав иммунных комплексов, могут быть экзо- и эндогенными. К экзогенным относят антигены бактериальные, вирусные, паразитарные, медикаментозные, пищевые, пыльцу растений, соединения тяжелых металлов и др. Эндогенными антигенами при ряде заболеваний могут стать тиреоглобулин, ДНК, денатурированные нуклеопротеиды, криоглобулины, белки опухолевого происхождения.
Антитела к этим антигенам в большинстве случаев принадлежат к классу IgM или одновременно к нескольким классам Ig.
Величина иммунных комплексов зависит от характера антигена и связанных с ним антител. Малые комплексы обыкновенно содержат избыток антигенов и растворимы. Большие комплексы, мол. вес к-рых больше 50 000, содержат избыток антител, легко депонируются в стенках микрососудов органов, в т.ч. почек, вызывая развитие вторичных воспалительных реакций (нефропатий). Степень поражений органа зависит от концентрации комплексов, их состава и продолжительности антигенной стимуляции.
Однако не все заболевания, вызывающие Н. с., имеют доказанный им-мунокомплексный генез. Так, не ясен патогенез липоидного нефроза, врожденного Н. с. финского типа, Н. с. при таких генетически обусловленных болезнях, как мукополиса-харидозы или парциальная липодистрофия.
Изучаются иммуногенетические аспекты патогенеза Н. с. различного происхождения. Типирование по системе HLA больных с Н. с. показало существенное преобладание определенных антигенов системы гистосовместимости при ряде нозологических форм нефротического синдрома: при нефротическом синдроме на почве геморрагического васкулита преобладали HLA—BW35, среди больных с атопическим Н. с. у большей половины выявляли HLA—В12, при системной красной волчанке — HLA—38. Однако, по данным Томсона (Р. D. Thomson) с соавт. (1976) и Шерака (О. Scherak) с соавт. (1978), корреляции между клиническими, иммунологическими показателями и теми или иными антигенами системы HLA выявлено не было.
Если иммунол, концепция патогенеза применима для большинства нозологических форм, течение к-рых осложняет Н. с., то механизмы большой нефротической протеинурии нельзя признать окончательно выясненными. Определенными вехами в учении о патогенезе Н. с. являются: концепция обменно-дискразическая; концепция эндокринной недостаточности; иммунологическая (в большей мере применимая к обусловливающей Н. с. нефропатии); метаболическая, или физико-химическая, являющаяся наиболее признанной.
Отправным пунктом метаболической концепции патогенеза является общепризнанный факт, что нефротическая протеинурия обусловлена гл. обр. усиленной проницаемостью клубочкового фильтра. Усиление клубочковой проницаемости при Н. с., как установлено, прежде всего связано с уменьшением постоянного электрического заряда стенки капиллярной петли. Последнее обусловлено исчезновением из нее ciia— лопротепна, в норме тонким слоем покрывающего эндотелий и его отростки, лежащие на базальной мембране, и входящего также в состав самой мембраны.
Исследование хим. состава базальных мембран при различных формах нефротического синдрома позволило установить увеличение содержания коллагена в базальной мембране и активности ферментов, принимающих участие в его синтезе, а также уменьшение содержания в ней 3-гидроксипролина, 4-гидрокси-пролина, глицина.
Предполагается, что на местах максимальной потери анионов скапливаются полиморфно-ядерные лейкоциты, лизосомальные ферменты к-рых разрушают материал базальной мембраны, вследствие чего в мочу поступают фрагменты клубочковой базальной мембраны. Измененные, распластанные по базальной мембране подоциты (размеры их могут быть в 7—15 раз больше по сравнению с нормой) не полностью закрывают места разрушения, через к-рые п происходит утечка высокомолекулярного белка. Синтез вещества базальной мембраны подоцитами и (или) мезангиальными клетками снижен и извращен. При большой фильтрации белков через мембраны капилляров клубочков проксимальные канальцы не в состоянии ре-абсорбировать и деградировать белок, что ведет к развитию тяжелой гиалиново-капельной и вакуольной дистрофии эпителия.
Патологическая анатомия
При нефротическом синдроме первичными являются изменения гломерулярного фильтра, с ними связана нарастающая протеинурия.
Изменения канальцев, стромы, сосудов вторичны и развиваются в связи с реабсорбционной тубулоинтер-стпциальной недостаточностью и со все возрастающей в этих условиях гипоксией почечной ткани. Изменения почек при Н. с., рассматриваемые как протеинурические повреждения, хорошо прослеживаются в динамике на ультраструктурном и клеточном уровнях.
Протеинурия, обусловленная избыточной фильтрацией белков плазмы, превосходящей реабсорбционные возможности канальцевого эпителия, вызывает структурную перестройку гломерулярного фильтра и канальцевого аппарата.
При протеинурии в цитоплазме подоцитов появляется множество пи-ноцитозных пузырьков, выявляется хорошо развитая цитоплазматическая сеть, обилие рибосом и полисом, усиливается фибриллярный рисунок цитоплазмы, причем фибриллы ориентированы по оси возможного сокращения клеток-насосов (рис. 1). Эти ультраструктурные изменения свидетельствуют о повышенной функц, активности подоцитов. Декомпенсация функции подоцитов ведет к повреждению эндотелия, он вакуолизируется, набухает, происходит его десквамация, что сопровождается компенсаторной пролиферацией клеток эндотелия.
Повреждение гломерулярного фильтра сопровождается адаптивной гиперплазией мезангиальных клеток, продуцирующих мембраноподобное вещество мезангиального матрикса и вещество базальной мембраны. Отложение этого вещества в мезангии и очаговое утолщение базальной мембраны вблизи активных мезангиальных клеток дополняют структурную адаптивную перестройку гломерулярного фильтра при Н. с.
Морфол, эквивалентом протеинурии и истощения резорбтивной функции эпителия канальцев является гиалиново-капельная, вакуольная, баллонная и жировая дистрофия эпителия (цветн. рис. 15, 16, 17), при к-рых активность ферментов в эпителии нефронов резко снижена (см. Дистрофия клеток и тканей). Электронно-микроскопически обнаруживаются набухание, вакуолизация и распад митохондрий, разрыв цистерн цитоплазматической сети, разрушение мембран. В результате дистрофических процессов развивается некробиоз и десквамация эпителия, к-рые являются основой формирования цилиндров, обтурирующих просветы канальцев, что приводит к кистозному их расширению и атрофии.
Отражением функц, недостаточности лимф, системы почек — второй системы реабсорбции при Н. с. служит отек интерстиция, к-рый быстро сменяется склерозом, причем среди разрастаний соединительной ткани часто встречаются большие светлые клетки с пенистой цитоплазмой (рис. 2), к-рые считают макрофагами, фагоцитировавшими липиды. В сосудах почек находят плазматическое пропитывание и гиалиноз, склероз стенок.
Первичный нефротический синдром. Морфология первичного Н. с. складывается из изменений, характерных для следующих его форм: липоидный нефроз, фокальный сегментарный гломерулярный гиалиноз, мембранозный гломерулонефрит (мембранозная нефропатия), врожденный Н. с. (сведения о нем см. ниже).
Липоидный нефроз (син.: идиопатический Н. с. детей, нефропатия с минимальными изменениями) описан впервые Мунком (F. Munk, 1913), к-рый обнаружил в моче больных и в эпителии канальцев липиды. Он полагал, что изменения в почках связаны с общими нарушениями обмена .
Долгое время термины «липоидный нефроз», «мембранозный гломерулонефрит», «второй тип нефрита Эллиса», «нефротический синдром» употреблялись как синонимы. Благодаря работам Джонса (D. В. Jones, 1957) было выделено несколько форм Н. с.: минимальные гломерулярные изменения, мембранозный гломерулонефрит и лобулярный гломерулонефрит.
Название «липоидный нефроз» было оставлено только для обозначения своеобразной патологии детей, проявляющейся Н. с. с минимальными изменениями в клубочках почек, выявляемых при светооптическом исследовании. Термины «липоидный нефроз» и «минимальные изменения» стали использоваться как синонимы.
Сущность минимальных изменений установлена с помощью электронной микроскопии материала биопсии почек. При липоидном нефрозе изменяются только подоциты, у к-рых происходит слияние малых отростков, базальная мембрана при этом остается неизмененной (рис. 3, а). После нескольких лет болезни к минимальным изменениям присоединяется очаговое утолщение базальных мембран капилляров (рис. 3, б), увеличение мезангиального матрикса или количества мезангиальных клеток. Если заболевание ведет к почечной недостаточности, в клубочках обнаруживают фокальный сегментарный склероз капилляров.
В эпителии проксимальных канальцев на ранних стадиях болезни выявляют двоякопреломляющие липиды и гранулы резорбированного белка. Со временем липиды исчезают из эпителия, появляются признаки атрофии канальцев, к-рая никогда не бывает значительной. Интерстиций почек отечен, к отеку присоединяется разрастание соединительной ткани, в к-рой находят пенистые клетки. При длительном течении болезни встречается утолщение внутренней оболочки сосудов.
Вид почек при липоидном нефрозе, протекающем без почечной недостаточности, характерен: они увеличены, очень бледные, поверхность их гладкая, на разрезе ткань набухшая, отечная, желто-белая или бледно-серая — большая белая почка (см. Гломерулонефрит). В случаях смерти от почечной недостаточности почки немного уменьшены, плотные, поверхность их гладкая; ткань почек серого цвета, на разрезе выявляется желтая пятнистость.
Фокальный сегментарный гломерулярный гиалиноз (очаговый склерозирующий гломерулонефрит) характеризуется преимущественным поражением юкстамедуллярных клубочков. Характерные для него изменения в виде сегментарного склероза впервые были описаны Ричем (A. R. Rich, 1957) у детей с липоидным нефрозом. Позднее Хабиб (R. Habib) с соавт. (1971) предложили для названия этих изменений термин «сегментарный гиалиноз». В процесс вовлекаются отдельные юкстамедуллярные клубочки (фокальные изменения), в к-рых склерозируются отдельные сегменты сосудистого пучка (сегментарные изменения); остальные клубочки интактны. В начале заболевания на светооптическом уровне изменения оцениваются как минимальные; электронно-микроскопически в материале биопсии почки находят характерные изменения базальной мембраны капилляров: неровные контуры эндотелиальной поверхности базальной мембраны (рис. 4, а). При выраженной морфол, картине в отдельных капиллярах клубочков появляется гиалиновый материал в виде шаровидных отложений, обычно тесно связанных с капсулой клубочка (рис. 4, б). В клубочках обнаруживаются пенистые клетки — мезангиальные клетки,содержащие липиды (рис. 4, в); такие же клетки появляются и в интерстиции.
При иммуногистохимическом исследовании в капиллярах клубочков находят IgM, поэтому не исключают участия первичного иммунного механизма в развитии гломерулярных изменений.
По мере усиления интенсивности болезни в процесс вовлекаются клубочки поверхностных отделов коркового вещества. Сначала развивается склероз отдельных сосудистых петель, затем он охватывает все сосудистые петли клубочка (глобальный склероз). В канальцах находят жировую и белковую дистрофию эпителия, гиалиновые цилиндры в просветах, встречаются мелкие очаги кальцификации. Патогномонично образование очагов коллапса и атрофии канальцев, сопровождающееся склерозом стромы. Распространенность изменений канальцев пропорциональна выраженности изменений в клубочках.
Макроскопический вид почек тот же, что и при липоидном нефрозе.
Мембранозный гломерулонефрит характеризуется различными морфол. изменениями (см. Гломерулонефрит).
Вторичный нефротический синдром. Морфологической основой вторичного Н. с. является гломерулонефрит, к-рый может быть первичный или вторичный (при малярии, лейшманиозе, бактериальном эндокардите, ревматизме, системной красной волчанке, узелковом периартериите, геморрагическом васкулите, нефропатии беременных, гепатите, циррозе печени, тромбозе почечных вен, опухолях и т. д.). По своему генезу в большинстве случаев это иммунокомплексный гломерулонефрит, обычно с подострым и хроническим, иногда острым течением. Гистологически при таком гломерулонефрите выявляются различные типы, однако преобладают экстракапиллярный продуктивный, мембранозный, мезангиокапиллярный и фибропластический; определенную специфику имеет волчаночный нефрит. Гломерулонефрит антительного генеза при Н. с. встречается редко, прежде всего при синдроме Гудпасчера. В таких случаях при гистол, исследовании находят пролиферативный экстра- или интракапил-лярный типы гломерулонефрита. При Н. с., осложняющем гломерулонефрит любого генеза, резко выражены дистрофические изменения канальцев, слущивание эпителия, образование цилиндров. В тех случаях, когда резко выражена гидропическая дистрофия канальцевого эпителия, принято говорить о гидропическом нефрозе. Его описывали при туберкулезе, эндокринопатиях, авитаминозах, голодании, но особенно часто при хрон, поражениях кишечника, сопровождающихся диареей (нефроз кишечного истощения).
При хроническом пиелонефрите развитие Н. с. связано не столько с тубулоинтерстициальными изменениями, сколько с инвазивным гломерул итом, ведущим к тяжелым изменениям базальной мембраны и подоцитов гломерулярного фильтра.
Амилоидоз (см.), как и гломерулонефрит, одинаково часто является основным морфол, проявлением вторичного Н. с., причем именно неф-ропатический тип амилоидоза (амилоидоз почек, или амилоидный нефроз), независимо от того, является ли он первичным, генетическим, или вторичным.
Развитие Н. с. при амилоидозе связано с появлением амилоидного вещества в гломерулярном фильтре, при этом амилоидобластами, продуцирующими белок фибрилл амилоида, становятся мезангиальные клетки. Появлению амилоида в клубочках предшествует амилоидоз и склероз мозгового вещества и пограничного слоя почек, что ведет к выключению и атрофии глубоко расположенных нефронов, редукции путей юкстамедуллярного кровотока и пирамидного лимфотока. Развивается гиалиново-капельная или вакуольная дистрофия эпителия канальцев: почки увеличиваются в размерах, становятся плотными; поверхность их бледно-серая или желто-серая. На разрезе корковое вещество широкое, матовое, мозговое вещество серо-розовое, сального вида (большая сальная почка — рис. 5). При нарастании протеинурии и переходе протеинурической стадии амилоидоза почек в нефротическую стадию количество амилоида в почках увеличивается. Он обнаруживается во многих капиллярных петлях большинства клубочков, в артериолах и артериях, по ходу собственных мембран канальцев, но выраженные склеротические изменения коркового вещества отсутствуют. В пирамидах, наоборот, склероз и амилоидоз имеют диффузный характер. В эпителии канальцев наряду с гиалиново-капельной и вакуольной отмечается жировая дистрофия.
В эпителии канальцев и строме много двоякопреломляющих липидов (холестерина). Канальцы расширены, забиты цилиндрами. Почки становятся большими, плотными, восковидными (большая белая амилоидная почка). Эти морфол, изменения характеризуют так наз. амилоидно-липоидный нефроз, а правильнее — нефротическую стадию амилоидоза почек.
Диабетический гломерулосклероз (см. Гломерулосклероз диабетический) представляет собой одно из наиболее ярких проявлений диабетической микроангиопатип. В основе его лежит пролиферация мезангиальных клеток в ответ на засорение гломерулярного фильтра и мезангия, а также повышенное образование клетками мембраноподобного вещества. Склероз капиллярных петель может носить диффузный или очаговый характер, что послужило основанием для выделения диффузной, узловатой и смешанной форм диабетического гломерулосклероза. Гломерулосклероз нередко дополняется экссудативными проявлениями диабетической нефропатии в виде «фибриновых колпачков» на капиллярных петлях и «капсульной капли», а также гликогенной «инфильтрацией» эпителия узкого сегмента нефрона, где происходит полимеризация глюкозы в гликоген.
Парапротеинемический нефроз (син.: миеломная нефропатия, миеломная почка), развивающийся в связи с наличием парапротеинемии и парапротеинурии, характеризуется прежде всего нарастающей дистрофией (гиалиново-капельная, вакуольная) и гибелью эпителия канальцев преимущественно проксимального сегмента, обилием цилиндров и кристаллов белка в канальцах, что ведет к их обструкции, нарастающему нефрогидрозу, лимфостазу и повышению внутрипочечного давления. Как реакция на эти изменения возникает склероз и гиалиноз стромы, восходящий от пирамид к корковому веществу почек, что завершается перигломерулярным склерозом и нарастающей гибелью нефронов. Иногда к этим изменениям присоединяется параамилоидоз.
Симптоматика и течение
Жалобы больных — слабость, анорексия, жажда, сухость во рту, отеки, ощущение тяжести в поясничной области.
Отеки развиваются быстро, сопровождаясь олигурией, и могут достигать степени анасарки, сочетаться с водянкой полостей (асцит, гидроторакс, гидроперикард), но могут и отсутствовать. При больших отеках на бледной коже появляются полосы растяжения, признаки дистрофии кожи и ее дериватов — волос, ногтей: шелушение, сухость, ломкость. При нарастании гидроторакса и гидроперикарда появляется одышка при физической нагрузке и в покое. При отсутствии асцита удается пальпировать увеличенную печень мягкоэластической консистенции. Тоны сердца могут быть приглушены, при анемии возникает тахикардия и систолический шум. По мере уменьшения отеков выявляется атрофия скелетной мускулатуры. Функция щитовидной железы может быть снижена. К этим клин, признакам добавляются проявления основного заболевания, что крайне отягощает состояние больного.
По характеру течения выделяют три варианта нефротического синдрома: эпизодический, появляющийся лишь в начале основного заболевания с исходом в ремиссию или рецидивирующий, чередующийся с ремиссиями (функция почек при этом в течение 10—20 лет сохраняется нормальной); персистирующий, когда Н. с. сохраняется, несмотря на лечение, в течение 4—8 лет без снижения функций почек (соответствует прежнему понятию «хронический нефроз»); прогрессирующий с переходом за 1—3 года в стадию хронической почечной недостаточности. Вариант течения в определенной мере зависит от нозологической формы Н. с. и морфол, особенностей нефропатии. Так, эпизодическое течение свойственно аллергическому Н. с.; быстроирогрессирующее течение, помимо экстракапиллярного первичного гломерулонефрита, наблюдается при фокально-сегментарном гломерулярном гиалинозе. У лиц пожилого возраста чаще встречаются второй и третий варианты течения.
Осложнения
При Н. с. развиваются разнообразные и многочисленные осложнения: отек мозга, сетчатки глазного дна, нефротический криз (гиповолемический шок), флеботромбозы, вторичная инфекция, инфаркт миокарда, инсульт головного мозга, острая почечная недостаточность и др. В период лекарственной терапии количество осложнений может резко увеличиться, т. к. нек-рые препараты при Н. с. могут оказывать токсическое, аллергическое действие, а также провоцировать отдельные симптомы Н. с. (напр., в период стероидной терапии может усилиться гиперкоа-гуляция и развиться тромбоз).
Диагноз при ярко выраженной клин, симптоматике Н. с. не вызывает затруднений. Важное значение в диагностике имеют лаб. методы исследования. Наиболее частый лаб. признак при Н. с.— большая протеинурия (см.). Количество белка иногда достигает 20—50 г/сут. Белки, определяемые в моче, плазменного происхождения, однако с противоположным соотношением по молекулярному весу: в моче — максимальное количество альбумина, относительно увеличено содержание альфа-1-и бета-глобулинов и понижено (иногда до следов) альфа-2-и гамма-глобулинов. Состав белков мочи и селективность протеинурии зависят от характера основного заболевания. Неселективный характер протеинурии, т. е. выделение высокомолекулярных белков, отражает большую тяжесть поражения нефрона. Однако не-селективность протеинурии может быть обратимой.
Выделение с мочой больших количеств таких ферментов, как трансамидиназа, лейцинаминопептидаза, кислая фосфатаза, бета-глюкуронидаза, N-ацетилглюкозоаминидаза и др. свидетельствует об остром процессе в почках, о тяжести поражения нефрона, особенно эпителия извитых канальцев, о высокой проницаемости клеточных мембран. Кроме того, в моче больных с Н. с. определяют до 5 электрофоретических фракций гликопротеидов и 2—3 фракции липопротеидов. Характерна для Н. с. и гипераминоацидурия, особенности к-рой зависят скорее от основного заболевания (см. Аминоацидурия).
Гипопротеинемия (см. Протеинемия) — постоянный симптом Н. с. Общий белок крови снижается до 4,0 и даже 3,0 г/100 мл, в связи с чем онкотическое давление плазмы падает с 30—40 до 10—15 см вод. ст. В происхождении этого признака, помимо потери белков с мочой, имеет значение еще и усиленный катаболизм их (в частности, альбумина), перемещение нек-рых белков во внеклеточную жидкость, потеря их через отечную слизистую оболочку кишечника, снижение синтеза белков в печени и т. д. Диспротеинемия, неизменно сопутствующая гипопротеинемии, выражается в резком уменьшении концентрации альбумина в сыворотке крови, повышении альфа-2- и бета-глобулиновых фракций. Содержание гамма-глобулинов чаще снижено, хотя при нек-рых заболеваниях может быть и повышено. В (^-глобулиновой фракции повышено содержание гаптоглобинов и альфа-2-макроглобулина. При этом повышается и содержание фибриногена, синтез к-рого находится в прямой зависимости от количества гаптоглобина.
При значительно выраженном Н. с. изменяется соотношение в сыворотке крови содержания основных классов иммуноглобулинов: снижаются иммуноглобулины классов А и G и повышается уровень иммуноглобулинов класса М. Уровень сывороточного комплемента (по гемолитической активности) снижается в разной мере — более резко при волчаночном Н. с., реже — при Н. с. амилоидного происхождения.
Гиперлипидемия — также типичный признак Н. с. Проявляется повышенным содержанием холестерина, триглицеридов и фосфолипидов, дислипопротеидемией (см. Липопротеиды). Увеличивается концентрация пребета- и бета-липопротеидов при нормальном или пониженном количестве альфа-липопротеидов. Гиперлипидемия связана с рядом причин: задержкой липопротеидов как высокомолекулярных веществ в сосудистом русле, усиленным синтезом холестерина в печени, снижением активности липолитических ферментов (липопротеидлипазы), возможно, нарушением метаболической функции почек. В тесной связи с гиперлипидемией находится липидурия, к-рая определяется по наличию жировых цилиндров в моче, иногда жира, лежащего свободно или внутри слущенного эпителия.
Кроме того, при Н. с. наблюдается гиперкоагуляция крови — от небольшой степени активации свертывающей системы крови до предтромботического состояния и криза локальной или диссеминированной внутрисосудистой коагуляции. Этим нарушениям гемостаза (см.) способствует состояние депрессии системы фибринолиза и снижение антикоагулянтной активности крови. Лишь в крайне редких случаях при Н. с. удается наблюдать высокую фибринолитическую активность. Факторами, способствующими гиперкоагуляции, являются снижение уровня таких ингибиторов протеиназ, как антитромбин-III, альфа-анти-трипсин; при повышении уровня главного антиплазмина — альфа-2-макроглобулина, а также усиление адгезивных свойств тромбоцитов.
Отмечаются электролитные сдвиги в сыворотке крови (снижение концентрации кальция, калия), гиповитаминоз (особенно недостаточность витаминов С и D), изменения содержания микроэлементов. Гуморальные нарушения сказываются на метаболизме и функц, состоянии лейкоцитов крови. Так, в лимфоцитах крови снижается активность окислительно - восстановительных ферментов (сукцинат- и альфагли-церофосфат — дегидрогеназ), в ней-трофилах изменяется активность щелочной и кислой фосфатаз.
У многих больных выявляется анемия, гипертромбоцитоз и ускоренная РОЭ.
В мочевом осадке, помимо эритроцитов, могут определяться в значительном количестве лимфоциты (10—60%). Наряду с гиалиновыми цилиндрами при Н. с. обнаруживают и восковидные, что соответствует большой протеинурии.
Дифференцнальный диагноз основан гл. обр. на данных биопсии почки и других органов и тканей (кожи, десны, слизистой оболочки прямой кишки, печени), а также пункции грудины (при подозрении на миеломную болезнь). Имеют значение и нек-рые лаб. методы (анализ на LE-клетки и титр антител к ДНК при подозрении на системную красную волчанку и т. д.).
Лечение
Необходимы ранняя госпитализация, быстрая дифференциальная диагностика с попыткой воздействия на инициальные и ведущие механизмы основного заболевания.
Назначается бессолевая, богатая калием диета с содержанием животного белка 1 г/кг веса больного. Большие белковые нагрузки приводят к росту протеинурии и угнетению фибринолитической системы крови.
Учитывая гипоальбуминемия), при Н. с. суточные дозы лекарственных препаратов должны быть полуторными или двойными, распределенными для приема дробно; при выраженном отеке их лучше вводить внутривенно.
Стероидная терапия показана при Н. с. лекарственной, волчаночной этиологии, мембранозном гломерулонефрите.
Цитостатики (имуран, циклофосфамид или лейкеран) назначают больным с Н. с., имеющим противопоказания для стероидной терапии или при ее неэффективности. Отмечен особенно хороший эффект в результате их применения при лечении Н. с. у больных узелковым периартериитом, синдромом Вегенера. Их нередко назначают в сочетании с кортикостероидами. Антикоагулянты (гепарин 20—50 тыс. ЕД в 1 сут. в течение 4—6 нед., нередко в сочетании с курантилом, иногда с непрямыми антикоагулянтами) показаны и эффективны при всех нозологических и морфол, формах Н. с., при к-рых выражен механизм внутрисосудистой коагуляции.
Противовоспалительные средства (индометацин, бруфен) показаны для лечения больных мембранозным и мезангиопролиферативным гломерулонефритом с Н. с.
Из симптоматических средств при Н. с. употребляют мочегонные (салуретики, антагонисты альдостерона), дозы к-рых подбирают индивидуально. Хороший эффект можно ожидать при сочетании лазикса с р-ром обессоленного альбумина или реополиглюкина внутривенно. При лечении резистентных отеков у больных с олигурией могут быть применены гемофильтрация (см.).
Рекомендуется сан.-кур. лечение (Байрам-Али, Бухара, а в период ремиссии — курорты Южного берега Крыма). Показания к курортному лечению зависят от основного заболевания и степени его активности.
Прогноз при Н. с. зависит от многих факторов: возраста, характера основного заболевания, особенностей нефропатии, морфол, особенностей (ремиссий не бывает при фибропластическом варианте), длительности Н. с., клин, формы, адекватности лекарственной терапии и др.
Причины смертельных исходов: прогрессирующее течение основного заболевания и (или) нефропатии как основного проявления этого заболевания; почечная недостаточность (острая или хроническая); инф. осложнения (пневмония, эмпиема плевры, сепсис, апостематозный нефрит); тромбоэмболии; агранулоцитоз; жел.-киш. кровотечение и др.
Профилактика
Меры специфической профилактики развития Н. с. не разработаны. Определенное значение могут иметь раннее и успешное лечение заболеваний, осложняющихся Н. с., а также диспансеризация больных.
Врожденный (семейный) нефротический синдром
Врожденный (семейный) нефротический синдром объединяет группу заболеваний, при к-рых отеки появляются в первые недели жизни ребенка в связи с развитием у него изменений в почках еще в антенатальном периоде. Н. с. иногда имеет семейный характер и нередко наследуется. Наибольшее распространение Н. с. отмечалось в Финляндии (заболеваемость среди новорожденных до 1980 г. составляла 1 на 10 000 родившихся). В других странах, в т. ч. и в СССР, заболевание встречается значительно реже.
Особенности клинико-морфологических проявлений Н. с. у детей в Финляндии дало основание для выделения так наз. врожденного Н. с. финского типа, представляющего собой генетически детерминированный вариант патологии, наследуемый по аутосомно-рецессивному типу. Предполагается, что мутация впервые произошла ок. 400 лет тому назад в одном из сев.-зап. р-нов Финляндии, к-рый в течение многих лет имел характерные черты изолята, где были нередки родственные браки. Рождению ребенка с Н. с. предшествует тяжело протекающая беременность. При этом выявляются иммунол. феномены несовместимости между матерью и плодом (в крови у матери и ребенка обнаружены преципитирующие антитела, направленные против антигенов почек плода и плаценты). Роды нередко преждевременные, плацента увеличена и составляет более 25% веса тела новорожденного.
Врожденный Н. с. финского типа проявляется с первых дней жизни ребенка (реже — после 2 мес.) и характеризуется выраженными отеками, протеинурией, тяжелой гипопротеинемией с резкой гипогамма-глобулинемией. Такие дети отстают в физическом развитии, у них выражены стигмы дизэмбриогенеза (деформация ушных раковин, синдактилия, гипертелоризм, грыжи и др.); они гипотрофичны, а динамичны, подвержены инфекционным болезням и другим заболеваниям, сопровождающимся септическими осложнениями, к-рые, как правило, являются причиной летального исхода.
При гистол. исследовании почек выявляются четкообразные цепочечные расширения проксимальных отделов нефрона (псевдокистоз), обнаруживаются различной степени выраженности гломерулярные, тубулярные и интерстициальные изменения, степень к-рых нарастает по мере прогрессирования заболевания, а также большое количество фетальных гломерул и гломерул с увеличенным диаметром.
Врожденный Н. с., встречающийся у детей спорадически (в других странах), выявляется, как правило, в более позднем возрасте (нередко в конце первого или на втором году жизни), течение его более легкое. В отличие от врожденного Н. с. финского типа в почках при этом могут наблюдаться следующие варианты морфол, изменений: мезангиальный диффузный склероз, фокальный или сегментарный гиалиноз и гломерулонефрит с экстрамембранной локализацией патол, процесса; микрокистоз наблюдается реже.
Диагноз врожденного Н. с. не представляет трудности и основан на данных анамнеза, типичной клин, картине, данных лабораторных исследований и биопсии почки.
Лечение не разработано. Применение глюкокортикоидных гормонов и иммуноденрессантов неэффективно и нередко утяжеляет течение синдрома. Уменьшение анасарки иногда достигается применением диуретиков. В Финляндии было проведено несколько операций по пересадке почки детям до одного года с Н. с., но они не дали положительных результатов.
Прогноз неблагоприятный. Дети погибают от интеркуррентных заболеваний или почечной недостаточности.
Профилактика не разработана. Имеются данные о возможности антенатальной диагностики путем определения альфа-фетопротеина в амниотической жидкости. В случае положительной реакции рекомендуется прерывание беременности.
Экспериментальный нефротический синдром
Модели Н. с. позволяют уточнить его патогенетические механизмы и воспроизвести ряд изменений почек, характерных для этого синдрома.
Адекватной моделью первичного Н. с. считают аминонуклеозидный нефроз. Эта модель морфологически наиболее близка липоидному нефрозу, т. к., по данным Фаркар (М. G. Farquhar) и Дж. Пелейда, основные изменения при введении аминонуклеозида возникают в эпителии гломерулярного фильтра: по-допиты теряют малые отростки, вакуолизируется в цитоплазме их появляется большое количество белковых гранул; повреждается щелевидная мембрана. Кефалидес, Форселл-Нотт (N. A. Kelalides, L. Forsell-Knott) установили, что базальная мембрана гломерулярного фильтра изменяется вторично, теряет гид-роксилизин, гидроксипролин и глицин; электронно-микроскопически находят изменения ее макромолекулярной структуры. Она становится повышенно проницаемой для крупномолекулярных белковых частиц (каталаза, ферритин).
Моделями вторичного Н. с. можно считать экспериментальные гломерулонефрит и амилоидоз, а также поражения почек, возникающие у подопытных животных под воздействием нек-рых органических и неорганических веществ. Для воспроизведения в эксперименте гломерулонефрита, сопровождающегося Н. с., используют разные воздействия: однократное или повторное парентеральное введение гетеро- или гомологичного белка, сенсибилизацию чужеродным белком и создание условий локализации гиперергической реакции (инфекции) в почках, микроорганизмы и их токсины, а также смеси бактериальных антигенов с гомологичной почечной тканью, антипочечную цитотоксическую сыворотку, гомологичную или аутологичную ткань почки. Эти эксперименты позволили доказать роль иммунол. повреждения (циркулирующие иммунные комплексы, ангиио-чечные антитела) базальной мембраны клубочковых капилляров в развитии Н. с. Циркулирующие иммунные комплексы находят в таких случаях электронно-микроскопически на эпителиальной стороне базальной мембраны; при повреждении ее антителами обнаруживают характерные изменения, подобные тем, к-рые возникают при пневморенальном синдроме Гудпасчера.
При экспериментальном амилоидозе, для воспроизведения к-рого обычно вводят казеин, показана роль глубоких обменных нарушений (белка, липидов) в развитии Н. с. Классические проявления амилоидного Н. с. (или нефроза) в виде мочевого синдрома, гипопротеинемии, гиперлипидемии, отеков обнаруживают на б—8-й нед. опыта (нефротическая стадия), когда амилоид «загружает» не только пирамиды, но и клубочки, а дистрофия канальцев и лимфостаз достигают максимума. В основе развития Н. с. в этих случаях, по мнению В. В. Серова, лежит первичное повреждение амилоидом гломерулярного фильтра и вторичная недостаточность тубулолимфатического аппарата реабсорбции почек. На моделях повреждения почек нек-рыми органическими и особенно неорганическими (ртуть, свинец, уран) соединениями Д. С. Саркисовымт П. И. Ремезовым показано значение токсических воздействий и состояния почечных канальцев для развития Н. с. Эти модели более применимы для изучения механизмов острой почечной недостаточности.
Библиография: Автандилов Г. Г. и Цибель Б. Н. Микроспектрофотомет-рическое исследование содержания сиаломуцинов гломерулярного фильтра при нефротическом синдроме, Бюлл. Эксперим, биол. Pi мед., т. 85, № 5, с. 613, 1978; Болезни почек, под ред. Г. Маждракова и Н. Попова, пер. с болг., с. 211, София, 1973; Игнатова М. С. и Вельтищев Ю. Е. Болезни почек у детей, М., 1973; они же, Наследственные и врожденные нефропатии у детей, Л., 1978; Основы нефрологии, под ред. E. М. Тареева, т. 1,с. 234, М., 1972; Ратнер М.Я., Серов В. В. и Томилина Н. А. Ренальные дисфункции, М., 1977; Саркисов Д. С. и Ремезов П. И. Воспроизведение болезней человека в эксперименте, М., 1960; Серов В. В. Морфологические основы иммунопатологии почек, М., 1968; Вапцаров И. и др. Диспротеинемии, пер. с болг., София, 1978; Brenner В. М., Baylis Ch. a. Deen W. M. Transport of molecules across renal glomerular capillaries, Physiol. Rev., v. 56, p. 502, 1976; Earley L. S. a. o. Nephrotic syndrome, Calif, med., v. 115, p. 23, 1971; Epstein A. Concerning the causation of edema in chronic parenchymatous nephritis. Amer. J. med. Sci., v. 154, p. 638, 1917; Falk W. Nephrose und Neben- niere, Mschr. Kinderheilk., Bd 106, S. 161, 1958; Heptinstall R. H. Pathology of the kidney, Boston, 1974; Hjelle J. T. a. o. Biosynthesis of basement membrane matrix by isolated rat renal glomeruli, Kidney Int., v. 15, p. 20, 1979; Kincaid-Smith P. The kidney, Oxford a. o., 1975; Mandal A. K. Electron microscopy of the kidney, in renal disease and hypertension, N. Y., 1979; M u n k F. Die Nephrosen, Med. Klin., Bd 12, S. 1019, 1916; Muller F. Morbus Brightii, Verh. dtsch. path. Ges., Bd 9. S. 64, 1905; The principles and practice of medicine, ed. by A. McGehee Harvey, N. Y., 1976; Sarre H. Nieren- krankheiten, Stuttgart, 1976; Thomson P. D. а. o. HLA antigens and atopic features in steroid-responsive nephrotic syndrome of childhood, Lancet, v. 1, p. 765, 1976.
Л. P. Полянцева; В. В. Серов (пат. ан., экспер. нефротнческий синдром), М. С. Игнатова (пед.).